抗菌药临床应用思路 抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案与制定科学的抗菌方案

传染病科 华山医院 张永信 抗生素研究所

树立正确的抗感染思路树立正确的抗感染思路＊尽早确定致病原 规范留取标本 培养病原 测定药敏 结合临床评价 依据临床特点判断病原 参考经验疗法＊针对致病原制定较理想的抗菌方案＊科学的给药方案 剂量 途径 次数 疗程 联合用药

““ 理想”理想”抗菌方案抗菌方案

• 抗菌作用独特

• 在感染部位药物浓度足够高

• 对患者安全

11.. 抗菌药最突出的特点抗菌药最突出的特点独特的抗菌特点 耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考拉宁 利奈唑酮、 奎奴普汀 / 达福普汀 产 ESBL 革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素 耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 替卡西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒

巴坦、氟喹诺酮类 泛耐药菌（ PDR ） 多粘菌素

20082008 年中国年中国 CHINETCHINET 细菌耐药监测细菌耐药监测

主要地区 12 所教学医院收集 36216 株KB 法药敏， CLSI 2008 版判断结果G ＋ 30.5%, G- 69.5%

我院 09 年细菌耐药监测结果G ＋ 413 株 G- 1452 株 （ 22.14% ） （ 77.86% ）

感染变化感染变化G- (69.5% ) 肠杆菌科耐药产 ESBLsESBLs 增加 葡萄糖非发酵菌耐药增加

( 绿脓、不动、产碱… )

G ＋ (30.5 ％ ) 耐药葡 (MRSA MRSE) ， PISP, 肠球

菌

混合感染多

真菌增加

非发酵菌 非发酵菌 • 不发酵葡萄糖的革兰阴性杆菌• 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克霍尔

德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌 • 头孢哌酮 / 舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用• 哌拉西林 / 三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的

非发酵菌作用较强• 环丙沙星对铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽

窄食单胞菌作用良好• SMZ-TMP 对产碱杆菌、伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄

食单胞菌具较强作用

• 耐青霉素肺炎链球菌（ PRSP ）• 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ MRSA ）• 耐甲氧西林表葡菌（ MRSE ）• 耐万古霉素肠球菌（ VRE ）• 超广谱 β- 内酰胺酶（ ESBLs ）• 高产头孢菌素酶（ AMPC 酶）• 碳青霉烯类酶（金属酶及 β- 内酰胺酶）

主要抗主要抗 G+G+ 菌药物比菌药物比较较

万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸

抗菌 G+ 菌作用 强 相似 相似，对 对 MRSA 更强 凝固酶（ - ） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入 CSF 可透过 可透过 少 少T1/2 （ h ） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需给药途径 Ⅴ Ⅴ Ⅴ .IM. Ⅴ.PO.外用

利奈唑胺利奈唑胺LinezolidLinezolid

• 噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂• 主要对 MSS 、 MRS 、肠球菌属，包括耐万

古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用• 作用于核糖体 50S亚基，浓度依赖性• 口服全吸收• 主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染

产产 ESBLsESBLs 菌大问题菌大问题• 中国产 ESBLs 菌耐药问题形式严峻• 2008 56.2% , 43.6%

• 导致问题的原因是大量使用对 β-内酰胺酶不稳定的头孢类

肠杆菌科产肠杆菌科产 ESBLsESBLs 比例比例20082008

大肠杆菌 56.2%

肺杆 43.6%

奇异变形 16.9%

E.coli/ELBLsE.coli/ELBLs

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

华北地区 东北地区 华东地区 中南地区 西北地区 西南地区

大肠克肺

ESBLs(ESBLs( ＋，－＋，－ )) 菌株耐药率菌株耐药率

大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+ E- E+ E- E+ E-

噻肟 87.1 7.6 80.4 8.3 64.0 5.4

他定 27.3 2.8 51.3 8.1 27.9 4.8

吡肟 32.9 2.6 37.1 4.1 27.9 4.3

哌拉 98.3 49.9 98.2 28.2 85.9 16.7

环丙 71.8 41.8 45.3 16.6 66.3 27.9

SMZ-TMP 73.1 53.9 66.6 24.5 88.2 52.1

ESBLs(ESBLs( ＋，－＋，－ )) 菌株耐药率菌株耐药率 大肠杆菌 肺杆 奇异变形 E+ E- E+ E- E+ E-亚胺培南 0.3 0.2 1.5 0.9 1.2 1.7美罗培南 0.3 0.2 1.5 1.1 0 1.4厄他培南 0.7 0.5 2.0 2.3 0 4.6哌拉三唑 5.6 2.4 24.2 8.2 2.4 4.1哌酮 / 舒 6.2 1.1 14.3 4.5 1.2 2.4西丁 12.6 8.5 22.4 13.4 11.4 4.5阿米卡星 10.8 4.8 26.1 7.0 43.0 7.2

ESBLESBLSS 感染的用药感染的用药

* 碳青霉烯类

* 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）

* 头霉素类

* 三、四代头孢不确切

碳青霉烯类临床重大价值碳青霉烯类临床重大价值亚胺培南 美罗培南

肠杆菌科（ 12637株）非发酵菌（ 9644 株）

99.4

56.0

99.3

59.0

汪复等 , 2007 中国 CHINET 细菌耐药性监测 中国感染化疗杂志 8 （ 5 ）： 325 ， 2008

碳青霉素类主要适应证碳青霉素类主要适应证 产 ESBLs 多重耐药菌严重感染 需氧菌与厌氧菌的混合感染，腹腔、盆腔

感染等 不明致病菌所致的免疫缺陷者严重感染、

院内感染

碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 Meropenem 克倍宁 Imipenem 比阿培南 Panipene Biapenem G+ ++ +~++ ++~+++

肠杆菌科 +++ ++++ ++~++++

绿脓杆菌 ++~+++ +++ ++

厌氧菌 +++ +++ +++

对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳

稳定性

中枢毒性 ++ + +

厄他培南与亚胺培南的比较厄他培南与亚胺培南的比较

亚胺培南Imipenem

厄他培南 Ertapenem

抗 G ＋、肠杆菌科抗非发酵 G－杆菌抗脆弱类杆菌T ½ ， h

对去氢肽酶中枢毒性

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ 1

不稳定1.5%

＋＋＋～＋＋＋＋ ±

＋＋＋ 4.3～ 4.6

稳定 0.5%

国内已有供应的新品种国内已有供应的新品种 上市年份 已批适应证 首创公司 特点 剂量多尼培南 日 2005 复杂腹腔内感染 日本盐也义 对绿脓和 PRSP 0.25～ 1g q

d

Doripenem 美 2005 复杂泌尿感染 优于美罗 , 对肾 ～ tid

VAP 去氢肽酶稳定 , 中 枢神经毒性低法罗培南 日 1997 皮肤软组织感染 日本山之内 口服给药方便 150～ 200mg

Faropenem 呼吸系感染 tid

妇产科、口腔感染

酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独酶抑制剂复合剂对产酶耐药菌独特的抗菌作用特的抗菌作用

酶抑制剂灭活 - 内酰胺酶

酶抑制剂头孢或青

头孢或青到达青霉素结合蛋白

头孢或青可能被 - 内酰胺酶降解

酶抑制剂复合剂要求酶抑制剂复合剂要求

1. 青或头孢对酶不稳定2. 酶抑制剂与配对青或头孢的药代参数相近3.配对比例最适

舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸

抑酶作用 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋～＋＋＋抑酶作用 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋～＋＋＋

入入 CSF √ √ ×CSF √ √ ×

国产 √ 国产 √ ××

－内酰胺酶抑制剂－内酰胺酶抑制剂

优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星

肠杆菌科 肠杆菌科 ++ ++ ++++ ++ ++ ～～ +++ +++ +++++ +++ ++ ～～ ++++++

绿脓、沙雷 绿脓、沙雷 ++++～ ～ ++++++ +++ +++ ++++～～ ++++++

不动杆菌 不动杆菌

肠球菌 肠球菌 ++ ++ ++++ ++ ++ ～ ～ +++ +++ +++ +++

嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食

单胞菌 单胞菌 +++ +++ ++++++

中枢感染 中枢感染 + + ++

氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林

舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦

酶抑制剂复合剂适应证酶抑制剂复合剂适应证1. 革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产 ESBLS

菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。

2. 混合感染： G+ 与 G－，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染

3. 不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染

头霉素头霉素二代头孢 + 抗厌氧菌

头孢西丁 Cefoxitin 头孢美唑 Cefmetazole 头孢替坦 Cefotetan 头孢拉宗 Cefbuperazone 头孢咪诺 Cefminox

头孢西丁 头孢美唑

对需氧菌 ++ +++

对厌氧菌 ++ +++

对脆弱类杆菌 +++ ++ - ++

对酶 稳定 稳定

肌注 1g 22.5mg/l 90.1mg/l

静推 1g 124.8mg/l 354.5mg/l

CSF ++ +

非发酵菌是医院感染重要病菌非发酵菌是医院感染重要病菌

5702 6502 5152 5089 4805 5515 7101 9395 9725 1160625184

40.1%33.60%33.70%

32.20%

28.60%

30%

28%

23%

23.60%

25.60%25.10%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2008

1461 1632 1215 11711369

1661 2028 3028 3273 3905 10319

革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌 (( 株数株数 ))

非发酵菌非发酵菌 (( 株数株数 ))

汪复，等 . 中国抗感染化疗杂志 .

非发酵菌的耐药率非发酵菌的耐药率绿脓 不动 产碱 伯克

霍尔德

嗜麦芽

黄杆菌

哌拉 /三唑替卡 / 克拉庆大阿米卡星环丙SMZ

TMP

23.8

38.1

32.0

17.3

23.8

88.4

36.5

－54.0

41.1

50.0

55.8

3.1

5.3

95.9

95.2

92.3

6.8

11.3

71.8

78.4

69.6

15.3

19.7

53.2

31.7

76.0

68.1

22.5

20.0

16.0

52.6

72.0

58.5

39.6

34.8

非发酵菌的耐药率非发酵菌的耐药率绿脓 不动 产碱 伯克霍

尔德嗜麦芽

黄杆菌

亚胺培南吡肟他定哌酮氨苄 / 舒哌酮 / 舒

20.9

15.4

19.4

28.1

—

12.8

9.6

42.5 50.0

－30.3

13.8

2.5

91.1

2.7

3.6

－ 1.3

14.5

15.0

9.4

38.6

－13.6

97.2

48.0

36.8

42.2

－21.8

68.9

19.7

54.9

24.5

－ 15.4

大环内酯类大环内酯类 具大环内酯环14元环 红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环 阿奇霉素16元环 麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、 乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素

大环内酯类特点大环内酯类特点• 抗菌谱窄。 对 G+ 作用强，对 G-球菌、厌氧菌具一定作用 , 对非典型胞内病原体（支原体、衣原体、军团菌等）具良好作用

• 快效抑菌剂• 口服吸收 ,组织分布广，胞内浓度高、难入 CSF

• 不良反应少，酯化物肝毒性较明显

  红 阿奇 克拉 罗红抗革兰阳性菌 +++ +++ +++ ～ ++++ ++

抗革兰阴性球菌

++ ++ ～ +++ ++ ++

抗流感杆菌 ± ++ + ±

抗厌氧菌 + + + ～ ++ +

抗军团菌 ++ + +++ ++

抗衣原体 +++ ～ ++++

+++ ～ ++++ ++++ +++

抗肺炎支原体 +++ ～ ++++

++++ +++ ～ ++++ +++

抗溶脲脲原体 ++ ++ ++ ～ +++ ++

口服吸收 少 一般 较好 完全

CAPCAP• CAP是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病

• 美国每年有 560 万人患 CAP ， 170 万人因此而住院。 CAP是第六位死亡的原因 (约占 14%)

• 许多因 CAP死亡的病人，不知其真正致病菌 ,绝大部分的治疗为经验治疗 , 早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键

National Center for Health Statistics (NCHS) Vital Statistics System

社区获得性下呼吸道感染致病菌社区获得性下呼吸道感染致病菌

65%

12%

2%

1%

3%7%

1%4% 3%2%

肺炎链球菌流感嗜血杆菌金葡菌GNB其他致病菌支原体衣原体嗜肺军团菌病毒不明

CALRTIs 包括：急慢性气管 /支气管炎、慢支急性发作、支气管扩张继发感染、慢阻肺急性发作、肺炎等

其他致病菌包括 : 卡他莫拉菌 , A 组链球菌 , 奈瑟氏脑膜炎球菌 , 不动杆菌

中国中国 CAPCAP 病原学病原学• 我国 2000年对呼吸道感染的病原菌监测 , 主要致

病菌为：肺炎链球菌 , 流感嗜血杆菌 , 卡他莫拉菌

• 中华医学会呼吸病学分会在 2004 年 ~05年流调 :–北京牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌 (10.7%，

其中 PRSP为 2.9%), 流感嗜血杆菌 , 支原体及衣原体单独或混合感染比例超过 11.7%

–上海牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌 (31%，其中 PRSP为 9.1%), 流感嗜血杆菌 , 支原体及衣原体单独或混合感染比例超过 15.6%

ATSATS 对病原学诊断的评价对病原学诊断的评价• 医学中心诊断阳性率低（ 50 ％左右），费用甚高（占全部费用的

20 ％） • CAP 病原体相对单纯， 1966~95 年间 122篇英文文献Meta分析表明成人 CAP 中肺链占 65% ，流感杆菌 12 ％，非典型病原体 12％，病毒 3 ％。除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归咎于宿主因素和治疗不及时

• 门诊病人一般不需要病原学诊断检查，重在临床病情评估，只有住院的重症 CAP仍需要病原学检查

早期经验治疗是 CAP治疗的主要手段

门诊门诊 CDC IDSA CIDS/CTS ATS

大环类 大环类 原健康者：大环类 原健康者：大环类多西环素 多西环素 有合并症： 有合并症：- 内酰胺类 FQ a. COPD 抗生素 / 激素 (-) - 内酰胺类＋大环 / 多西

大环类 FQ( 单用 )

b. COPD 抗生素 / 激素 (+)

( 呼吸 ) 喹喏酮类- 内酰胺类 / 酶抑制剂或 II-CS

＋大环类c. 吸入阿莫西林 / 克拉维酸 ± 大环类

CAPCAP 经验治疗推荐方案经验治疗推荐方案

住院住院 CDC IDSA CIDS/CTS ATS

普通病房-内酰胺类＋ -内酰胺类＋ II－ IV代头孢＋大环类、 有合并症：

大环类、 FQ 大环类、 FQ 或 FQ -内酰胺类 + 大环类、 FQ

无合并症： 阿奇 IV或 FQ

ICU： -内酰胺类＋ -内酰胺类＋ -内酰胺类＋大环类 无绿脓危险大环类 /FQ 大环类 /FQ -内酰胺类 + 大环类FQ 单用 有绿脓危险

-内酰胺类＋ FQ/AG+AZ/FQ

经验治疗方案的比较经验治疗方案的比较

中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》 》 －中华结核和呼吸杂志－中华结核和呼吸杂志 20062006..1010

不同人群 常见病原体 初始经验性治疗的抗菌药物选择青壮年、无基础疾病患者

肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等

(1) 青霉素类（青霉素、阿莫西林等）；(2) 多烯环素（强力霉素）；(3) 大环内酯类；(4)第一代或第二代头孢菌素；(5)呼吸喹诺酮类（如左氧氟沙星、莫

西沙星等）老年人或有基础疾病患者

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌

(1)第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢丙

烯、头孢克洛等）单用或联合大环内酯类；(2)β-内酰胺类 /β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 /

舒巴坦）单用或联合大环内酯类；(3)呼吸喹诺酮类

中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》》－中华结核和呼吸杂志－中华结核和呼吸杂志 20062006 年年 1010 月月

不同人群 常见病原体 初始经验性治疗的抗菌药物选择

需入院治疗、但不必收住 ICU 的患者

肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、

需氧革兰阴性杆菌、

金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等

(1)静脉注射第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；

(2)静脉注射呼吸喹诺酮类；(3)静脉注射 β-内酰胺类 /β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴坦）单用或联合静脉注射大环内酯类

(4) 头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类

中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南中国最新《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》》－中华结核和呼吸杂志－中华结核和呼吸杂志 20062006 年年 1010 月月

不同人群 常见病原体 初始经验性治疗的抗菌药物选择需入住 ICU 的重症患者

A组：无铜绿假单孢菌感染危险因素

肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等

(1) 头孢曲松或头孢噻肟联合静脉注射大环内酯类；

(2)静脉注射呼吸喹诺酮类联合氨基糖苷类；(3) 静脉注射 β-内酰胺类 /β-内酰胺酶抑制剂（如阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴

坦）单用或联合静脉注射大环内酯类；(4)厄他培南联合静脉注射大环内酯类

B组：有铜绿假单孢菌感染危险因素

A组常见病原体＋铜绿假单孢菌

(1)具有抗假单孢菌活性的 β-内酰胺类抗生（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林 / 他唑吧坦、头孢哌酮 / 舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等）联合静脉注射大环内酯类，必要时还可同时联用氨基糖苷类；

(2)具有抗假单孢菌活性的 β-内酰胺类抗生素联合静脉注射喹诺酮类；

(3)静脉注射环丙沙星或左旋氧氟沙星联合氨基糖苷类

CAPCAP 的抗菌治疗的抗菌治疗• 对 CAP门诊病人的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素为首选，但美国等则以红霉素类为首选

• 中国耐青霉素的肺炎球菌较低（ 5%~15% ），主张用青霉素类，但对疑为非典型病原体感染则主张用大环内酯类

• 如果存在耐药高危因素，推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（如左氧沙星）或 -内酰胺类加大环内酯类

国内大环内酯类生产国内大环内酯类生产

生产量大 ,三废处理

质量尚存在问题 ,影响疗效 ,影响出口( 价 )

出口应注意对方的质量要求

20102010 年药典对抗生素组分的控年药典对抗生素组分的控制制

不同的抗生素组分通常具不同的生物学活性及毒性作用 ,保证多组分抗生素组成比例的恒定是保证其临床疗效的基础

对抗生素组分的控制对抗生素组分的控制麦白霉素 麦迪 A1和吉他霉素 A6为主组分 麦迪 A1 不低于 48%

吉他霉素 A6 不低于 12%

麦迪和吉他 A(A1,2,4,6,8) 不低于 70%

红霉素 A 不低于 88%, B 与 C均不超 5%

四环素类四环素类药名 抗菌 剂量 峰浓度 吸收率 T1/2 蛋白结合率

四环素 谱广、耐 0.5 4-5 60-80 6-12 65 药率高多西环素 强 0.2 3-4 95 16-18 80-95

米诺环素 最强 0.15 2.19 100 16-18 75

甲烯土霉素 0.5 2 16 80

2.2. 感染部位达有效浓度感染部位达有效浓度

严重感染药物难以达到部位的感染

感染部位药物浓度足够高

骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙

前列腺 氟喹诺酮、红、 SMZ 、 TMP 、四

胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉

浆膜腔 大多药物可入，除包裹积液或脓稠

抗菌药在抗菌药在 CSFCSF 中的浓度中的浓度

脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF 中浓度难测 CSF 浓度 >MIC CSF 浓度≧MIC CSF 浓度≦MIC

氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （ >0.8/d ） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性 B

乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 伏立康唑 培氟 阿米卡星 万古 磷霉素

2． 5 选择易到达感染部位的抗菌药女， 29岁，因“发热伴头痛 12天，神志不清 4天”于 2月 4日入院。患者于 12天前出现凌晨起发热，最高体温可达 40.0℃，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解 .无胸闷气急，无恶心、呕吐，于当地医院就诊，拟上呼吸道感染，予头孢、青霉素抗感染治疗近 10天，症状无明显缓解 . 5天前至市六医院住院治疗，查血常规：WBC 8.4×10^9/L ， N 80 ％。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压， 2月 1日患者头痛加剧，查 CSF常规：WBC 180×10^6/L, 多核 55 ％，蛋白 1.71g/l ，糖 1.61mmol/l ，氯 115mmol/l ，涂片抗酸杆菌未检出， OT试验（－）。考虑结核性脑膜炎可能，给予抗结核治疗， 2.2 患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详）， 2.3胸部 X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。2.4请呼吸科会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院

患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕 30 4/7周， G2P0。患者未到过疫区及牧区。无血吸虫疫水接触史。无结核病接触史。无其他异嗜物和麻醉毒品摄入史，无重大精神创伤史。否认家属结核病史，否认其他家族性遗传疾病史

既往史

入院查体•T 37 P 108℃ 次 /分 R 15 次 /分 BP 110 / 70 mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，自主体位，查体合作。全身皮肤粘膜无黄染、无瘀点瘀斑、无皮疹。全身浅表淋巴结不肿大。头颅五官正常，巩膜无黄染，结膜无充血，角膜透明，双瞳孔等大等圆，对光反射迟钝。外耳道无脓性分泌物，听力正常。口唇无发绀，伸舌居中，咽无充血，双侧扁桃体大。颈抵抗，无颈静脉怒张，气管居中，甲状腺不大。胸廓无畸形，呼吸运动节律规则，语颤无增强及减弱，无胸膜摩擦感。双肺叩诊清，肝浊音界位于右锁骨中线第 5肋间，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无膨隆，心尖搏动位于第五肋间锁骨中线内 0.5cm ，无抬举

性搏动，未触及震颤，心界不大，心率 108 次 /分，心音有力，律齐，各瓣膜区均未闻及病理性杂音， P2=A2。腹隆，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，未触及包块。肝脾区及双肾区无叩痛，移动性浊音阴性。肠鸣音 4 次 /分。肛门、外生殖器检查患者不配合。脊柱无畸形、无压痛及叩击痛。四肢无畸形，无杵状指、趾。双下肢无凹陷性水肿。四肢肌张力及肌力正常，关节无红肿及运动障碍。腹壁反射、膝腱反射等浅反射均正常。巴氏征等病理反射均未引出。

2009－ 2－ 4：剩余碱 -4.40mmol/L；二氧化碳 20.50mmol/L↓；碳酸氢根 19.60mmol/L；氧饱和度 98.4%↑；二氧化碳分压 3.84KPa↓；酸碱度 7.450；氧分压 15.40KPa↑；白蛋白 35.1g/L；碱性磷酸酶 69U/L；谷丙转氨酶 28U/L；尿素 1.8mmol/L↓；氯 103.0mmol/L；肌酐 47umol/L↓；直接胆红素 6.8umol/L↑；球蛋白 29.0g/L；葡萄糖8.7mmol/L↑；钾 3.6mmol/L；钠 132.0mmol/L↓；总胆红素 15.8umol/L；总蛋白 63.6g/L； PTA99.00%；凝血酶原时间 12.80秒；血红蛋白 93.30；中性粒细胞％ 84.3；血小板总数 281.00；红细胞计数 3.37；白细胞计数 6.00；甲胎蛋白 265.40； CA12571.36； CA15-314.65； CA19-914.31；癌胚抗原 1.55。

入院辅助检查

分析重点分析重点

诊断、鉴别诊断针对病原药物的选择孕妇的药物应用

各种脑膜炎的各种脑膜炎的 CSFCSF病种 压力 外观 WBC N ％ L 糖 蛋白 CL － 染色 培养

化脑（未治） ↑ 混、脓样 >100 >60 ↓ ↑ ↓ 80%+ >90%

化脓（治疗中） ↑ 混 >1000 ↑(60%) ↓ ↑ ↓ 60%+ 65%

结核性 ↑ 毛玻璃 <1000 ↑ ↓ ↑↑ ↓↓ 抗酸菌 85 ％真菌性 ↑ 常清、混 <500 ↑(13%) ↑ 正常↓ ↑ ↓ 隐球菌 低病毒性 － / ↑ 清 <1000 ↑ （ 10%) ↑ 正常 －↑ 正常 － －脑肿瘤 常↑ 清，稍混 0－ 500 0～ 95 ↓ 正常 ↑ 正常↓ － / ＋ － / ＋脓肿

结脑的诊断标准结脑的诊断标准• A. 临床：发热和头痛 >14天（必备条件）；呕吐、感觉改变或部分丧失（非必备条件）

• B.脑脊液：淋巴细胞数 >20个，淋巴细胞占优势 >0.6 ，蛋白 >1000mg/L ，糖 <血糖 60% ，隐球菌和恶性细胞检查阴性

• C.放射学：头部 CT符合以下两条或更多：①脑基底部或大脑外侧裂渗出；②脑积水；③脑梗死；④脑回增强

• D.神经系统以外的结核：有放射学或细菌学检查的依据，或组织病理学检查有干酪坏死存在的活动性肺结核、胃肠道结核、泌尿生殖系结核、淋巴结核、骨关节结核或皮肤结核

判断标准判断标准• 确诊结脑 ①具备临床标准 A 者；② CSF 中分离到结核杆

菌或组织学确诊。• 高度可能结脑 ①具备临床表现 A 者；②具备 B 、 C 、 D

的 3条标准。• 可能结脑 ①具备临床表现 A 者；②具备 B 、 C 、 D 中

的任何 2条。• 或许结脑 ①具备临床表现 A 者；②具备 B 、 C 、 D 中

的任何 1条。• 脑脊液中 ADA 、 γ-干扰素升高，结核硬脂酸阳性，及 T

B-DNA PCR 结合探针检测阳性均可作为结脑诊断的重要参考，抗结核治疗有效也是重要依据

目前诊断目前诊断

• 1 、血行播散性肺结核伴感染 初治• 2 、结核性脑膜炎• 3 、孕 30 4/7周

3.3. 药物的安全性药物的安全性

同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种

主要抗主要抗 G+G+ 菌药物比菌药物比较较

万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸

抗菌 G+ 菌作用 强 相似 相似，对 对 MRSA 更强 凝固酶（ - ） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入 CSF 达有效浓度 达有效浓度 极少 极少T1/2 （ h ） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部疼痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需给药途径 Ⅴ Ⅴ Ⅴ .IM. Ⅴ.PO.外用

抗微生物药在妊娠期应用时的危险性抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类分类

• A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类＋ β内酰胺酶抑制剂 氨曲南美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素 B 特比萘芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南 /西司他丁 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药 / 甲氧苄啶氟喹诺酮类 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺 .

真菌真菌 累及部位累及部位 首选 可选首选 可选

念珠菌属 皮肤粘膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、心内膜、脑膜、腹膜、关节、眼等

两性 B或加氟胞嘧啶 常用制霉菌素，两性 B脂质体、吡咯类伏立康唑、卡泊芬净

隐球菌属 脑膜、肺、皮肤 两性 B 或加氟胞嘧啶

常用吡咯类

曲霉 肺、脑膜、心内膜 两性 B 两性 B脂质体伊曲康唑（肺）伏立康唑

毛霉 鼻、肺、肠、血 两性 B  

组织胞浆菌 肺、血 两性 B 伊曲康唑等吡咯类

球孢子菌 肺、脑膜、骨髓、皮肤、口腔

两性 B 氟康唑、伊曲康唑

马尔尼菲青霉菌 血 两性 B 伊曲康唑

放线菌 额面部、肺与胸膜、消化道

青霉素 红霉素、四环素、林可类

奴卡菌 肺、脑与脑膜 SMZ+TMP 米诺环素

芽生菌 肺、皮肤、骨髓、脑膜、前列腺、副睾

伊曲康唑两性 B

氟康唑

深部真菌感染累及部位及选用药物深部真菌感染累及部位及选用药物

多烯类 两性多烯类 两性 BB**抗菌谱广 念珠菌、隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎 抗菌谱广 念珠菌、隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎 芽生菌、孢子丝菌、部分曲霉、毛霉 芽生菌、孢子丝菌、部分曲霉、毛霉 **用于严重感染用于严重感染 ,,可加可加 5FC5FC**分布广、血药浓度不高，难入分布广、血药浓度不高，难入 CSFCSF**不良反应较突出 。滴药时反应，低钾、静脉炎、肝肾毒性，不良反应较突出 。滴药时反应，低钾、静脉炎、肝肾毒性， 心毒性，神经系毒性 心毒性，神经系毒性 **剂量严格剂量严格**测验量测验量 1-5mg1-5mg，每日或隔日加，每日或隔日加 5mg 5mg ，， 0.6-1mg/kg.d0.6-1mg/kg.d11~~22

44月 月

两性两性 BB 脂质体脂质体

**适用于两性适用于两性 BB难以承受者，肾功能不全不宜选难以承受者，肾功能不全不宜选用两性霉素用两性霉素 BB者，两性者，两性 BB疗效不佳者 疗效不佳者 **不良反应明显为少，剂量可增至不良反应明显为少，剂量可增至 3-5mg/kg.d3-5mg/kg.d

疗效提高 疗效提高

制剂制剂 两性霉素两性霉素 BB（（ AmBAmB））

胶质分散体胶质分散体（（ ABCDABCD ））

胶质复合体胶质复合体（（ ABLCABLC ））

脂质体脂质体（（ L-AmBL-AmB））

用药时的反应 显著 较高 相仿 较低

肾毒性 显著 较低 较低 较低

血峰浓度 3.6 2.5 1.7 29

清除半衰期（ H ）

34 235 173 23

分布容积（ L ） 111 553 2286 25.9

清除 40.2 28.4 211 22.2

剂量 0.7-1.5 3-6 5 3-5

起始用试验剂量 需要 需要 不需 不需

两性霉素两性霉素 BB不同制剂的比较不同制剂的比较

制霉菌素制霉菌素

** 抗真菌谱广，对念珠菌属作用较强抗真菌谱广，对念珠菌属作用较强 ,, 口服吸口服吸收极差 ，全身用药毒性大，不宜注射用药收极差 ，全身用药毒性大，不宜注射用药** 适应证：念珠菌肠炎，外用治疗口腔念珠菌，适应证：念珠菌肠炎，外用治疗口腔念珠菌，栓剂治阴道念珠菌感染、间断短程口服预防栓剂治阴道念珠菌感染、间断短程口服预防念珠菌全身感染 念珠菌全身感染 ** 脂质体 脂质体

氟胞嘧啶氟胞嘧啶

** 主要作用隐球菌和念珠菌 主要作用隐球菌和念珠菌 ** 口服吸收好，分布好 ，入脑口服吸收好，分布好 ，入脑** 不良反应较两性不良反应较两性 BB 少 少 ** 单用易致细菌耐药单用易致细菌耐药

吡咯类吡咯类

** 抗真菌谱较抗真菌谱较 5FC5FC广，伊曲康唑，伏立康唑广，伊曲康唑，伏立康唑对曲霉有效对曲霉有效** 口服吸收克霉唑、咪康唑 差，伊曲康唑不口服吸收克霉唑、咪康唑 差，伊曲康唑不完全，酮康唑、氟康唑、伏立康唑完全完全，酮康唑、氟康唑、伏立康唑完全** 氟康唑入脑氟康唑入脑** 不良反应 明显较两性不良反应 明显较两性 BB 低，酮康唑肝毒性，低，酮康唑肝毒性，

致畸 致畸

  酮康唑 咪康唑 氟康唑 伊曲康唑

血峰浓度（ mg/l ） 3.9 2～ 5 4.5 0.18

蛋白结合率（％） 80 90 11 99

口服吸收 较好 少 完全 少

血脑屏障通透性 差 差 好 差

不良反应 较多 较少 少 少

吡咯类吡咯类

吡咯类抗真菌药吡咯类抗真菌药氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑

抗真菌谱非白念珠菌曲霉口服生物利用度入 CSF

主要适应证

不良反应

广耐药增多耐药>90

＋＋～＋＋＋除曲菌外的多种真菌感染，中枢感染

胃肠道为主，一过性肝损

不广差异大有一定作用 55

±

芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病等

胃肠道为主肝损等

广 较强 强 96

＋＋～＋＋＋ 曲菌病、足放线菌、镰孢菌严重感染

视力障碍，肝损、全身反应等

卡伯芬净卡伯芬净CaspofunginCaspofungin

棘白菌素广谱、曲霉、念珠菌、双相真菌、组织胞浆菌、肺孢菌隐球菌耐药作用于胞壁、毒性低可与两性 B 联合T ½ β 9-11h

肾损、 轻肝损者正常剂量 70mg→50mg/d

肝功能减退者抗菌药应用肝功能减退者抗菌药应用药物 特点 肝减者给药

青、唑啉、他啶氨基苷、万古、去甲万古、多粘氟喹诺酮（氧氟、左氧、环丙、诺氟）

主要经肾泄 原剂量应用

广谱青、头孢噻吩、噻肟、曲松、哌酮红、克林、甲硝唑氟罗沙星、 5FC 、伊曲康唑

肝、肾双途径排泄

严重肝病者慎用

林可、培氟沙星、异烟肼 主要经肝泄 减量慎用

红霉素酯化物、四、氯、利福平磺胺酮康唑、咪康唑、特比萘芬

主要或相当量经肝泄或代谢

避免应用

肾功能减退者抗菌药物应用肾功能减退者抗菌药物应用药物 特点 肾功能不全给药

大环内酯类、利福平、克林、多西环素、氨基青霉素、哌拉、美洛西林、苯唑、哌酮、曲松、噻肟、酶抑制剂复合剂、甲硝唑氯、异烟肼、两性 B 、伊曲康唑口服液

主要经肝胆排泄、肝内代谢、肾与肝胆双途径排泄

原剂量、或稍减

青、羧苄青、阿洛西林、头孢（除哌酮、曲松），氨曲南、碳青霉烯、氧氟沙星、环丙、左氧、加替、 SMZ 、 TMP 、氟康唑、吡嗪酰胺

主要经肾泄、无肾毒或轻肾毒

剂量适当调整

氨基糖苷类、万古、去甲万古、替考拉宁、5FC 、伊曲康唑

肾毒性药物 避免应用，确有指征必须用时，严格减量，或 TDM

四、土、呋喃妥因、萘啶酸、特比萘芬 不宜应用

3.3. 科学给药方案科学给药方案• 剂量

• 途径

• 次数

• 疗程

• 联合用药

时间依赖性抗菌药（时间依赖性抗菌药（ PAEPAE 短）短）

β-内酰胺类大环内酯类（除阿奇）克林SMZ－ TMP

利奈唑胺 Linezolid

时间依赖性抗菌药（时间依赖性抗菌药（ PAEPAE 短）短）

PAE 不明显C≥5MIC 杀菌速率不变T>MIC 杀菌活性∥ T>MIC

应分次给药

时间依赖性抗菌药（时间依赖性抗菌药（ PAEPAE 短）短）

T>MIC 疗效给药间期 ×0.4～ 0.5 有效率 > 85%

给药间期 ×0.6～ 0.7 细菌根治率高

浓度依赖性抗菌药浓度依赖性抗菌药

氨基苷类 氟喹诺酮类两性 B 甲硝唑

浓度依赖性抗菌药浓度依赖性抗菌药

C ∥ 杀菌活性PAE 明显

浓度依赖性抗菌药浓度依赖性抗菌药

药物 细菌 AUC24/MIC Cmax/MIC

氟喹诺酮

氨基苷类

G －杆肺炎球菌G －杆

100～ 125

25～ 63

≥8～ 10

8～ 10

联合用药联合用药• 病原菌不明之严重感染，免疫缺陷者严重

感染• 单药不能控制的混合感染，病原菌≥ 2种• 单药不能控制的感染性心内膜炎、败血症等重症感染

• 病原菌易产生耐药的长程治疗，结核病、深部真菌感染

• 具有协同作用的联合用药方案

谢 谢