解读指南：评价阿司匹林在冠心病防治中的地位

解读指南：解读指南：评价阿司匹林在冠心病防治中的地位在冠心病防治中的地位

阜外医院阜外医院陈纪林教授陈纪林教授

大约公元前 400 年， Hippocrates 建议，在妇女分娩时可用柳树叶汁（富含水杨苷）来止痛

阿司匹林的诞生（ 1 ）

Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37

1897 年，德国拜耳实验室的 Felix Hoffman 为了解除父亲的严重关节炎和对水杨酸的不耐受，合成了一种稳定的水杨酸剂型，命名为 A-spirin 即阿司匹林，并于 1899 年申请了专利，该产品投放市场后获得巨大成功。拜耳开创了现代制药企业的先河。

阿司匹林的诞生（ 2 ）


阿司匹林作用机理的发现

1982 年诺贝尔医学奖获得者

英国药理学家 John R. Vane

阿司匹林的新纪元

1974 年，一项随机对照研究报告阿司匹林可以预防血管事件 , 发表于英国医学杂志（ BMJ) 。这是第一份有关阿司匹林在心血管疾病应用的科学文献； 1983 年开始出现文献报道 ,阿司匹林可降低心血管事件的发生。

Elwood PC, et al. A randomised ,controlled trial of acetyl salicylic acid in the secondary prevention of mortality from myocardial infarction. BMJ 1974;I436-40

阿司匹林的新纪元

1985 年，美国卫生与民众服务部部长玛格丽特 . 赫克勒 , 手持一瓶拜阿司匹灵宣布 : 每天服用一片阿司匹灵 ,有助于预防第二次心梗发作。

阿司匹林在心血管疾病的作用机制

动脉粥样硬化血栓形成 : 具共同病理基础的进展性过程

正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块

斑块破溃 /裂隙和血栓形成

心肌梗死

缺血性中风 /TIA

严重的下肢缺血临床无症状

心血管死亡

年龄增长

稳定性心绞痛间歇性跛行

不稳定性心绞痛}AC

S

*ACS, 急性冠脉综合征 ; TIA, 一过性脑缺血发作

心脑血管的主要临床事件是与动脉硬化及血栓有关

Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.

Transient ischemic attack

Angina:• Stable• Unstable

Ischemicstroke

Myocardial infarction

Peripheral arterialdisease:• Intermittent claudication• Rest Pain• Gangrene• Necrosis

血小板在动脉血栓性疾病的作用

Adapted from: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329–34.

Platelet Aggregation

板球性血小板坚固，但可逆

展开的血小板不可逆转

园饼状在稳定状态下血小板

在电镜扫描下

活跃及集聚状态下的血小板

Flowingdisc-shaped

platelet

Rollingball-shaped

platelet

Hemisphere-shapedplatelet

Spreadingplatelet

流动、平滑盘状血小板

旋转、球状血小板

黏附

血小板的黏附、激活及聚集

1. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.

血管损伤

• vWF• Thrombin• Collagen• Fibronectin

剪切作用

vWFADP-receptor

血栓

激活聚集• Membrane changes• Granule secretion• GPIIb/IIIa expression• Multiple agonists• Feedback loops

• GPIIb/IIIa-mediated• Fibrinogen• vWF

阿司匹林的作用机制

生理性刺激炎症性刺激

COX-1 酶活化 COX-2 酶活化

血小板TXA2

蛋白酶释放血管内皮PGI2

各种 PG合成炎性介质肾脏PGE2

血小板活化聚集炎症反应

阿司匹林

Vane, J. R; Nature 367, 215-216 (1994)

3g / 天以 COX-2 酶活化为主

血小板在心血管疾病发生中起重要作用

Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9.

动脉粥样硬化血栓形成是心血管疾病（心梗，心肌缺血和血管性）死亡共同的病理基础过程

在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的证实

阿司匹林应用适应证（ 1 ）

肯定有效• 急性心肌梗塞

• 心肌梗塞后的二级预防

• 心绞痛

• 冠状动脉血运重建手术 (PTCA, 冠状动脉旁路手术，冠状动脉内支架术 )

• TIA及中风后的二级预防

• 中风后的即刻治疗

• 透析患者的动静脉瘘

阿司匹林应用适应证（ 2 ）

阿司匹林应用适应证（ 3）

可能有益• 冠心病的一级预防：高血压，糖尿病，高脂血症

• 房颤

• 外周动脉阻塞性疾病

• 深静脉血栓形成

• 机械瓣膜置换术后预防血栓栓塞

阿司匹林预防血管事件的试验结果

(145 项随机对照试验， >10万例患者，其中约有 1.1万例心脏病和卒中 )

不同临床分组血管事件减少

既往有心梗病史的患者 11 项试验 25％急性心梗患者 9 项试验 29％既往有卒中或 TIA 18 项试验 22％有其他高危因素患者 104 项试验 32％


阿司匹林预防血管事件的试验结果

(145 项随机对照试验， >10万例患者，其中约有 1.1万例心脏病和卒中 )

不同结果中血管事件减少

非致死性心梗的减少 122项试验

34％非致死性卒中的减少 124

项试验

25％所有血管性死亡的减少 144

项试验

17％所有原因死亡的减少 144

项试验

16％


大量临床研究确立了阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地位

大量临床研究确立了阿司匹林在国内外冠心病相关指南中的基石地位

• ACC/AHA 2002 稳定性心绞痛干预指南• AHA 关于心血管疾病，中风的一级预防指南• 2003 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice• 中国不稳定性心绞痛诊断和治疗建议• ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction （ 1999 Update ）• 中国急性心肌梗死诊断和治疗指南• 2001 ACC/AHA Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention (Revision of the 1993 PTCA Guidelines)• 中国经皮冠状动脉介入治疗指南

阿司匹林在冠心病指南中的地位及对相关问题的阐述

•ACC/AHA 2002 Guideline Update fo

r the Management of Patients With Chronic Stable Angina

Circulation. 2003 Jan 7;107(1):149-58

2002 年 ACC/AHA 慢性稳定性心绞痛治疗指南

阿司匹林 (75- 325 mg /d) 应该常规应用于所有没有禁忌症的急性和

慢性缺血性心脏病的患者，无论其有无明显症状

Circulation. 2003 Jan 7;107(1):149-58

• 在选择心绞痛的治疗药物时应首先考虑改善预后

• 一级预防和二级预防试验均表明，阿司匹林和降脂治疗可降低死亡和非致死性心梗的危险性

• 在一些小型随机性试验中，有直接的证据证实并强烈推荐阿司匹林可减少慢性稳定性心绞痛患者的心脏事件

对于慢性稳定性心绞痛的药物治疗选择

Circulation. 2003 Jan 7;107(1):149-58

初始治疗应包括以下要素 :A = 阿司匹林 and Antianginal therapy

（服用阿司匹林和抗心绞痛药）B = Beta-blocker and Blood pressure

（ - 受体阻滞剂和控制血压）C = 戒烟、降低胆固醇

（ Cigarette smoking and Cholesterol ）D = Diet and Diabetes

（控制饮食和治疗糖尿病）E = Education and Exercise

（接受教育、进行体育运动）

初始治疗

Circulation. 2003 Jan 7;107(1):149-58

小结

• 阿司匹林可使稳定性心绞痛患者发生心血管事件的危险性降低 33％

• 阿司匹林可降低不稳定性心绞痛患者长期和短期致死和非致死性心梗的危险性；还被推荐用于既往有心梗病史而目前无症状的患者

• 特别强调应向患者推荐并处方阿司匹林，因为它作用明显，费用低，副作用最少

• 阿司匹林 (75 to 325 mg /d)应该常规应用于所有无禁忌症的急性和慢性缺血性心脏病的患者，无论其有无明显症状

• 稳定性冠心病的初始治疗首先要用阿司匹林

•AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update

Circulation. 2002;106:388

2002 年 AHA 心血管疾病和卒中一级预防指南

• 阿司匹林指南推荐，应用美国特别预防服务工作组的评估表，即在 10 年内发生冠心病和卒中的危险 >10 ％（而不是 >6%) 的高危患者中应用阿司匹林

• 这将有益于阿司匹林降低冠心病风险，而同时不引起更多消化道出血和出血性卒中，使这二者的平衡向积极的方向发展


阿司匹林指南推荐

• 在高冠心病危险的患者中（尤其是 10 年冠心病风险 >10％的患者）应用小剂量阿司匹林

• 应用 75-160 mg/d 阿司匹林的疗效可与大剂量相似，因此，对于冠心病高危患者（尤其是10 年冠心病风险 >10％的患者）应使用小剂量阿司匹林


小结（ 1 ）

• 危险干预目标：在冠心病高危患者中（尤其是 10年冠心病风险>10％的患者）应用小剂量阿司匹林

• 应用 75-160 mg/d 阿司匹林的疗效可与大剂量相似

• 大多数冠心病高危患者服用阿司匹林后降低冠心病危险性的益处均超过出血的危险性

小结（ 2）

• 在所有具有明确的临床心血管疾病的患者中，应使用阿司匹林或其他抗血小板药物

• 在无症状性心血管疾病高危患者中，小剂量阿司匹林可降低糖尿病、控制良好的高血压患者和具有多种心血管病危险因素的男性的心血管事件

中国不稳定性心绞痛诊断和治疗建议

中华心血管病杂志２０００年１２月第２８卷第６期

• 不稳定性心绞痛急性期阿司匹林使用剂量应在 150～ 300mg/d之间，可达到快速抑制血小板聚集的作用， 3天后可改为小剂量即 50～ 150mg/d 维持治疗

• 对于阿司匹林禁忌的患者可采用氯塞匹定或氯吡格雷替代治疗

一般内科治疗


• • 阿司匹林仍为抗血小板治疗的首选药物

不稳定性心绞痛出院后的治疗方案

不稳定性心绞痛患者出院后仍需继续服用阿司匹林，不主张突然减药或停药。


冠心病二级预防

在冠心病二级预防中阿司匹林和降胆固醇治疗是最重要的，作为预防用药阿司匹林宜采用小剂量，每日 50～ 150mg即可。


1999年 ACC/AHA 急性心肌梗死治疗指南

1999 Update:

•ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction

September 1, 1999 Journal of the American College of Cardiology.

所有缺血型胸部不适患者均应给予阿司匹林

急性心肌梗死第一天应给予 160～ 325mg 的阿司匹林，

然后每天终生应用


阿司匹林在预防动脉硬化血栓并发症中的作用

在 ACCP大会上抗血栓治疗总结如下：近期报告的抗血栓治疗协作组包括 145 项试验，对 70000例

高危患者和 30000例低危患者给予抗血小板治疗（主要是阿司匹林），发现在以下患者中阿司匹林具有心血管事件保护作用：

(1) 急性心梗患者， 10% vs. 14% (1个月时 ); (2) 既往有心梗病史者 , 13% vs. 17% (2 年的随访 ); (3) 有卒中史和短暂性脑缺血者 18% vs. 22% (3 年的随访 );

(4) 不稳定性心绞痛者 , 9% vs. 14% (6个月的随访 ); (5) 其他各种血管疾病 , 6% vs. 8% (1-year follow-up).


对于所有高危患者，可使非致死性心梗降低30% ，可使非致死性卒中降低 30% ，可使血管性死亡降低 17% 。对既往有缺血或卒中病史者，阿司匹林治疗可使每 1000 人防止发生 35－ 40例血管事件。

• 在有动脉硬化疾病临床表现的患者中，阿司匹林可降低卒中危险。

• 在脑血栓危险增加的患者中阿司匹林起到有益作用，但在脑血栓危险很低的健康人群中阿司匹林致脑出血的危险则会变得比较明显。

阿司匹林降低卒中的风险


阿司匹林的成本 -效益更引人注目，它已成为目前二级预防抗血栓治疗的标准方案


阿司匹林的成本 -效益

小结

• 阿司匹林可作为急性心血管疾病的治疗药物，应用于急性冠脉综合征、急性心肌梗死（无论有无ST段抬高或束支传导阻滞）、急性心包炎等

• 急性心肌梗死梗第一天应给予 160～ 325mg的阿司匹林，然后每天终生服用

• 在心肌梗死后患者中长期应用阿司匹林还可使死亡率显著降低

• 阿司匹林的成本 -效益更引人注目，它已成为目前二级预防抗血栓治疗的标准方案


中国急性心肌梗死诊断和治疗指南

中华心血管病杂志２００１年１２月第２９卷第１２期

抗血小板治疗：冠状动脉内斑块破裂诱发局部血栓形成是导致 AMI

的主要原因。在急性血栓形成中血小板活化起着十分重要的作用，抗血小板治疗已成为 AMI的常规治疗，溶栓前即应使用。阿司匹林和噻氯匹定药物或氯吡格雷是目前临床上常用的抗血小板药物。

急性心肌梗死药物治疗


AMI的急性期阿司匹林使用剂量应在 150 ～ 300mg/d之间，首次服用时应选择水溶性阿司匹林或肠溶性阿司匹林嚼服以达到迅速吸收的目的。 3天后改为小剂量 50 ～ 150mg/d维持。

急性心肌梗死药物治疗

• 大量研究证明，心肌梗死后患者长期服用阿司匹林可以显著减少其后的死亡率

• 二级预防每日 50～ 325mg，即相当有效，且副作用较少

• 目前尚无其他抗血小板药物治疗优于阿司匹林

• 所有 AMI 患者只要无禁忌症都应长期服用，常用量每日 50～ 150mg。

二级预防


2001 年 ACC/AHA 经皮冠脉介入指南（ 1993年 PTCA 指南修正版）

2001 ACC/AHA Guidelines forPercutaneous Coronary Intervention(Revision of the 1993 PTCA Guidelines)

JACC Vol. 37, No. 8, 2001

接受 PCI的患者缺血性并发症的控制

• 阿司匹林降低冠状动脉成形术后缺血性并发症的发生率，尽管还未确定在冠状动脉成形术中阿司匹林的最小有效剂量，但据经验剂量，通常推荐至少在 PCI术前 2 小时应用 80～ 325mg/d

• 在冠状动脉成形术中虽然其他抗血小板药物具有与阿司匹林相同的抗血小板作用，但常规应用阿司匹林进行抗血小板治疗，并且必须提前 72 小时给予，以获得最大的血小板抑制作用

中国经皮冠状动脉介入治疗指南

中华心血管病杂志２００２年１２月第３０卷第１２期

术前用药• 阿司匹林能减少介入治疗后心脏缺血性并发症的发生，

一般建议剂量是 100~300mg/d ，从术前 2～ 3天开始使用。

• 既往未服用阿司匹林的 AMI 患者，在决定进行紧急介入治疗后应立即给予 300mg水溶性阿司匹林制剂口服；若无水溶性阿司匹林制剂，可应用肠溶片嚼服，以促进药物尽快经胃肠道吸收。

• 拟行支架置入术的患者，术前均应在阿司匹林基础上加服氯吡格雷或噻氯匹定

介入治疗时药物的应用及术前处理


•术后用药：

介入治疗后的患者应长期使用阿司匹林 100～ 300mg/d。

介入治疗时药物的应用及术后处理


阿司匹林在冠心病的指南中的地位总结

•阿司匹林可降低冠心病高危患者的发生心血管事件的危险性•阿司匹林可减少有冠心病患者发生心脑血管事件的风险

•阿司匹林是冠心级预防最重要的药物或标准治疗，尚无其他抗血小板药物优于阿司匹林•不稳定性心绞痛和心梗，首先用阿司匹林 150-300 （ 325)mg ，然后改为 50-150mg继续服用•小剂量阿司匹林（ 75-160mg) 可用于冠心病的一级预防

然而阿司匹林应用严重不足

主要由于临床误区的存在

临床未接受阿司匹林治疗的 %

Patient group Patients not receiving low-dose ASA (%)

稳定心绞痛 50

周围动脉疾病 75

糖尿病History of vascular disease 80

房颤 (no anticoagulants) <50

不良反应

• 报道不一 •出血副作用 :胃肠道出血或溃疡，常见于服用大剂量者

•过敏反应 :

• 支气管痉挛性过敏反应，表现为呼吸急促、呼吸困难或哮喘、胸闷；• 皮肤过敏反应：皮疹、荨麻疹、皮肤瘙痒等

顾虑 1 ：阿司匹林的安全性问题

表 15 国外统计的阿司匹林的不良事件（ n=9586 例， 325mg/d×1～ 3年）

0.3635血小板减少0.7168消化道出血

0.2120中性粒细胞减少

0.4341颅内出血1.55149异常出血

0.099肝功能异常0.1111腹泻

1.23118消化不良 /恶心 /呕

吐0.1010潮红

%例数%例数

顾虑 1 ：阿司匹林的安全性问题

入选患者总数： 2739 年龄：平均 65.4±11.3岁

时间： 1995 年 11 月至 1998 年 5 月目的：评估拜阿司匹灵 100mg肠溶片在预防心脑血管发病疗效和长期应用时的耐受性

大多数患者因其他阿司匹林不耐受转而接受拜阿司匹灵治疗

拜阿司匹灵 100mg 上市后临床监测研究

• 最常见的不良事件：胃炎 0.99%(27例 );胃痛 0.58%(16例 )

• 2 年内终止治疗的发生率： 16％ (460例 )

• 终止治疗的原因为：顺应性差 (45例 ) ；死亡 (41例 ) ；心血管疾病 (29例 ) ；胃肠不适 (27例 )等。

患者改服拜阿司匹灵 100mg 两年的顺应性达到 84.384.3 ％％

拜阿司匹灵 100mg 上市后临床监测研究

目前市场上各种阿司匹林肠溶片生产厂家众多，由于制作工艺不同，

产品品质不一，临床不良反应差异较大。本研究对 6种市售阿司匹林

肠溶衣片进行体外溶出实验比较 , 以评价其内在品质。

6 种市售肠溶阿司匹林体外溶出度试验

拜阿司匹灵与国产阿司匹林的品质区别

样本编号释放百分率

拜阿司匹灵 0.00±0.00

2 6.42±1.77

3 1.53±1.34

4 0.00±0.00

5 1.78±1.00

6 0.00±0.006种市售阿司匹林肠溶衣片在人工胃液（ 0.12mol/L HCL)释放 2h后在 PH6.8磷酸盐缓冲液中的释放百分率

酸性环境下，拜阿司匹灵肠溶片不溶解，

而国产阿司匹林出现部份溶解


中国临床药学杂志， 2001 年第 10卷第 5期。 6 种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较

在碱性环境下，拜阿司匹灵缓慢溶解，而其他阿司匹林快速崩解，极易导致胃肠道副反应及全身性反应

0 5 10 15 20 25

拜阿司匹灵

4对照品

3对照品

2对照品

1对照品

中国临床药学杂志， 2001 年第 10卷第 5期。 6 种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较

分钟

PH值 6.8 时溶解情况


• 拜阿司匹灵与其他制剂间的体外溶出速度存在显著性差异。• 从体外溶出度试验看，拜阿司匹灵可以做到精确肠溶，从而避免胃肠道付反应，是长期用药的理想选择

6 种市售肠溶阿司匹林体外溶出度试验结论


实验证明：相比拜阿司匹灵

阿司匹林缓释胶囊并未做到精确肠溶酸性环境下，拜阿司匹灵肠溶片基本不溶解，

而国产阿司匹林缓释胶囊出现部份溶解Gener i c capsul e

0. 00

1. 00

2. 00

3. 00

4. 00

Gener i c capsul e 3. 41 3. 70 3. 23 3. 39 2. 50 2. 68

Vessel 1 Vessel 2 Vessel 3 Vessel 4 Vessel 5 Vessel 6

实验证明：相比拜阿司匹灵

阿司匹林缓释胶囊并未做到精确肠溶

0. 00

20. 00

40. 00

60. 00

80. 00

100. 00

120. 00

Gener i c capasul e 74. 46 92. 87 99. 36 101. 79 102. 84 103. 21 103. 23 103. 31 103. 38

Bayaspi r i n 2. 02 13. 68 55. 36 87. 4 95. 88 98. 83 99. 74 99. 81 99. 82

10 20 30 40 50 60 70 80 90

在碱性环境下，阿司匹林缓释胶囊的快速崩解，会导致 PG 的失衡状态，出现胃肠道副反应及全身性副反应。

顾虑 3： 100mg - 临床合适剂量

100

mg 拜阿司匹灵 / 天

100mg

200mg 300mg 400mg500mg

血小板释放反应（%

）

100mg

80

60

40

20

血小板释放反应阿司匹灵（ mg ）

抑制血小板功能的最佳剂量

抗血栓治疗试验协作组推荐：75-150mg 阿司匹林为最佳剂量

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.

ASA dose %比值下降

500–1500 mg / 天160–325 mg / 天75–150 mg / 天< 75 mg / 天

任何阿司匹林剂量 23% ±2

(p < 0.0001)

1.00.50.0 1.5 2.0

对照更好阿司匹林更好

顾虑 3： ASA 的常用剂量

稳定性心绞痛 75 ～ 150mg/d

不稳定性心绞痛 325或 650mg/d

急性心肌梗死 300 ～ 325mg/d

非心瓣膜病房颤 300 ～ 325mg/d

急性脑梗死 300mg/d，以 100mg/d 维持

暂时性脑缺血发作 150 ～ 325mg

国际推荐剂量

顾虑 4： : 阿司匹林抵抗问题

• 临床中一小部分患者应用标准剂量的阿司匹林无明显效果 , 故提出此问题

• 目前尚无准确的定义• 报道的发生率为 5-25%• 出现阿司匹林抵抗问题的确切机理不十分清楚

阿司匹林抵抗的发生率

发生率Gum等，通过测定血小板聚集率发现 ASA抵抗发生率为 5% ，半应答者发生率为 24% ； Topol 报道为 5.2%

Gum等，通过 PFA-100(platelet function analyzer)

发现 ASA抵抗发生率为 9.5% ，其它文献报道 ASA抵抗发生率为 10%-20%或 8%-45%

• 阿司匹林通过抑制 COX-1 而减少 TXA-2 及前列腺素的生成 , 有效抑制血小板聚集 ,但体内其它因子也可以激活血小板 , 如果其它因子有足够量 , 就可以超过阿司匹林的抑制作用 ,导致血小板的激活 ;

• 血小板激活程度存在个体差异• 患者个体 COX-1对阿司匹林是否敏感• 阿司匹林用量是否适合及服用方法问题

阿司匹林抵抗问题的解释

阿司匹林抵抗的检测及干预原则

• 有研究显示肾外组织合成的血栓素 A2 在尿中的主要代谢产物为 11-脱氢血栓素 B2 ，在服用常规剂量 (75~325mg/天 ) 阿司匹林的患者中其尿液里代谢产物的含量各不相同，含量较高的患者较低水平者发生心肌梗死的危险性高 2倍，与心血管有关的死亡事件也明显增加。

• 其它相关实验室检查可操作性差 : 血小板聚集试验（ PAGT):诱导剂选用花生四烯酸（ AA),ADD,胶原

血小板集合试验（ J Am Coll Cardiol 2003,41:961)

血小板TXB2/6-酮 -PGFą测定 Tą B2/6-酮 -PGFą比值

• 干预原则 : 一方面要考虑到阿司匹林的用量是否合适，另一方面是患者个体的 COX-1对阿司匹林是否敏感的问题。

总结

• 阿司匹林在心血管疾病防治中具有基石性地位• 阿司匹林 (75- 325 mg /d) 应常规应用急性和

慢性缺血性心脏病的患者•精确肠溶的拜阿司匹灵，极大的减少了胃肠道副反应，提高长期用药的依从性

谢谢

解读指南： 评价阿司匹林 在冠心病防治中的地位

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