第三十五章 β- 内酰胺类抗生素

第一节 β- 内酰胺类作用机制及耐药性

1.β- 内酰胺类作用机制1 ）抑制转肽酶活性： β- 内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。 β- 内酰胺类抗生素和PBPs 活性位点通过共价键结合，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。 PBPs 是 β- 内酰胺类抗生素的作用靶位，是存在于细菌 细 胞 膜 上 的 蛋 白 ， 按 分 子 量 的 不 同 可 分 为 若 干 亚型。 PBPs 数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。 β- 内酰胺类抗生素通过与不同的 PBPs 结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。

2 ）增加细菌细胞壁自溶酶活性： β- 内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。有证据表明β- 内酰胺类抗生素可阻滞自溶酶抑制物的作用。

2. 主要的耐药机制有以下几个方面： 1 ）生成 β- 内酰胺酶：由于 β- 内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效 2 ）药物对 PBPs 的亲和力降低 3 ）药物不能在作用部位达到有效浓度：孔道蛋白数量和质量的改变及 / 或主动外排系统加强

第二节 青霉素类

口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性菌青霉素类

天然青霉素：青霉素半合成青霉素：

N

S

COOR2

O

NHCR1

O

青霉素基本结构

Β- 内酰胺酶作用点

母核： 6- 氨基青霉素烷酸 (6-APA)

B ： β －内酰胺环

B A

A ：噻唑环

一、天然青霉素

青霉素 G(penicillin G ，苄青霉素）

【体内过程】

常规肌内注射或静脉滴注脑脊液、眼房水和前列腺液中的量较少

【抗菌作用】

革兰阳性球菌

革兰阴性球菌

革兰阳性杆菌

螺旋体

【作用机制】

1. 抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成

2. 增加细菌胞壁自溶酶的活性

青霉素

病原菌 PBPs 种类金黄色葡菌球菌 5

大肠埃希菌 7

肺炎链球菌、化脓性链球菌 5

D 组链球菌 6

流感杆菌 8

淋病奈瑟菌 3

细菌中 PBPs 种类

β- 内酰胺类 PBPs 亲和力强青霉素 肺炎链球菌碳青霉烯类 大肠埃希菌

流感嗜血杆菌

抗菌药物与细菌 PBPs 亲和力

【抗菌作用特点】

对 G+ 菌抗菌作用强于 G- 菌肽聚糖含量外层结构胞浆内渗透压

繁殖期杀菌作用强于静止期

【临床应用】

革兰阳性球菌感染

脑膜炎双球菌等引起的脑膜炎

革兰阳性杆菌引起的感染

螺旋体引起的感染

【不良反应】

1. 变态反应 过敏性休克

2. 赫氏反应

过敏性休克过敏性休克

原因：青霉素降解产物

肥大细胞嗜碱粒细胞释放

血管通透性增加 循环血量减少支气管收缩腺体分泌增加

5-HT组胺缓激肽

IgE 抗体

仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 注射液需临用现配 病人每次用药后需观察 30min ，无反应者方可离去

仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用 做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用 注射液需临用现配 病人每次用药后需观察 30min ，无反应者方可离去

防治

抢救

肾上腺素 糖皮质激素 抗组胺药及补充血容量

【不良反应】

1. 变态反应 过敏性休克

2. 赫氏反应

全身不适、寒战、高热、咽痛、心跳加快

【耐药性】

1. 生成 β- 内酰胺酶

青霉素耐药：青霉素酶

头孢类耐药： ESBLs

酶抑制剂耐药： AmpC 型酶

碳青霉烯耐药：金属酶

2. PBPs 对药物的亲和力降低

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)

耐青霉素肺炎链球菌

耐第三代头孢菌素的菌株

3. 药物浓度降低

孔道蛋白缺陷，药物进入受阻

主动流出增强

【药物的相互作用】

1.协同作用 氨基糖苷类抗生素

2.拮抗作用 抑菌药

3.丙磺舒

耐 酸 青 霉素

耐酶青霉素 广 谱 青 霉素

抗绿脓广谱 窄谱 G －

抗 菌 谱 似青霉素

抗 菌 谱 似 青霉素

抗菌谱广 广、抗绿脓 大肠埃希菌

耐酸 耐酸 耐酸 多不耐酸 不耐酸不耐酶 耐酶 不耐酶 不耐酶 不耐酶作用弱 作用弱 作用强 作用强 G －杆菌强青霉素 V 、苯 氧 乙 基青霉素

苯 唑 西 林 、甲 氧 西 林 、双 氯 西 林 、氯 唑 西 林 、氟氯西林

氨 苄 西 林 、羟 氨 苄 西林

羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林、美洛西林与哌拉西林

美西林、替莫西林、匹美西林

主 要 用 于G+ 球菌引起 的 轻 度感染

用 于 耐 青 霉素 的 葡 萄 球菌 所 致 的 感染等

用 于 呼 吸道 、 尿 道感染等

主要用于变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治疗 G －

引起的严重感染

用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染与软组织感染

口服耐酸青霉素

耐酶青霉素

广谱青霉素

抗革兰阴性菌青霉素类

二、半合成青霉素二、半合成青霉素

青霉素 V(penicillin V ）

非奈西林 (pheneticillin)

丙匹西林 (propicillin)

阿度西林 (azidocillin)

环己西林 (cyclacillin)

（一）口服耐酸青霉素

（二）耐酶青霉素

甲氧西林（methicillin)

苯唑西林（ oxacillin)

奈夫西林（ nafillin)

氯唑西林 (cloxacillin ）

双氯西林（ dicloxacillin)

氟氯西林 (flucloxacillin)

1. 可口服或注射

2. 杀伤产青霉素酶的葡萄球菌

3. 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA) 及革兰

阴性菌无效

4. 主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染

产生新的 PBPS ，与 β 内酰胺酶无

关

特点：

（三）广谱青霉素类

氨基青霉素

羧基青霉素

酰脲类青霉素

1. 氨基青霉素

氨苄西林 (ampicillin ，氨苄青霉素 )

阿莫西林 (amoxicillin ，羟苄青霉素 )

巴氨西林 (bacampicillin )

匹氨西林 (pivampicillin)

依匹西林 (epicillin)

杀伤G+ 及 G －菌

抗 G －杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效

主要用于呼吸道感染、尿道感染

特点：

2.羧基青霉素

羧苄西林 (carbenicillin ，羧苄青霉素 )

替卡西林 (ticarcillin)

对铜绿假单胞菌及变形杆菌有效

变形杆菌和铜绿假单胞菌引起的感染

特点：

3. 酰脲类青霉素

美洛西林 (mezlocillin)

哌拉西林 (piperacillin)

呋苄西林 (furbenicillin)

阿洛西林 (azlocillin)

特点：

抗菌谱最广，抗菌作用最强

对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用

用于 G- 菌引起的严重感染

第三节 头孢菌素类抗生素

N

S

COOH

O

NHC

O

R1

CH2 R2

7- 氨基头孢烷酸（ 7-ACA ）

N

S

COOR 2

O

NHCR1

O

B A

6 －氨基青霉烷酸 (6-APA)

β －内酰胺环

头孢菌素与青霉素类抗生素相比较

头孢菌素与青霉素类抗生素相比较

相同点 抗菌机制相同：主要与 PBP-1 和 PBP-3 结合化学结构相同：都有一个 β- 内酰胺环

不同点及特点 对 β- 内酰胺酶的稳定性比青霉素高抗菌谱比青霉素广抗菌作用强过敏反应少、毒性小

一、第一代头孢菌素类

1. 注射 头孢唑啉

2. 口服 头孢氨苄

【抗菌作用特点】

1. 对革兰阳性菌抗菌作用强2. 对革兰阴性菌的作用弱 3. 对金葡菌产生的 β- 内酰胺酶稳定4. 对革兰阴性杆菌产生的 β- 内酰胺酶不稳定

5. 对铜绿假单胞菌和厌氧菌无效6.肾毒性

二、第二代头孢菌素

1. 注射 头孢呋辛

2. 口服 头孢克洛

【抗菌作用特点】

1.对 G+ 菌抗菌作用次于第一代 , 强于第三代

2.对 G- 菌的作用强于第一代 , 次于第三代3.对 G- 杆菌产生的 β- 内酰胺酶高度稳定 4. 对铜绿假单胞菌无效5. 对厌氧菌有一定作用6.肾毒性低

1. 注射 头孢他定

头孢哌酮

2. 口服 头孢克肟

三、第三代头孢菌素

【抗菌作用特点 】

1. 对革兰阳性球菌抗菌作用弱

2. 对革兰阴性杆菌抗菌作用强

3. 对革兰阴性杆菌产生的广谱 β- 内酰胺酶高度稳定

4. 对铜绿假单胞菌和厌氧菌有一定的抗菌作用

5. 无肾毒性

第四节 其他 β- 内酰胺类抗生素

碳青霉烯类

头霉素类

氧头孢烯类

单环 β- 内酰胺类

β- 内酰胺酶抑制剂

碳青霉烯类

亚胺培南 (imipenem ，亚胺硫霉素 )

美罗培南 (meropenem)

帕尼培南 (panipenem)

特点：

1. 抗菌谱广、抗菌作用强

2.被脱氢肽酶水解 3.对 β- 内酰胺酶高度稳定 4. 用于 G+ 及 G －需氧菌和厌氧菌的严重感染 5. 引起意识障碍、肝损伤、肾毒性

亚胺培南

第五节 β- 内酰胺酶抑制剂

克拉维酸 (clavulanic acid)

舒巴坦 (sulbactam)

三唑巴坦 (tazobactam)

特点：

1. 本身没有或只有很弱的抗菌活性

2. 抑制 β- 内酰胺酶

3. 对不产酶的细菌无增强效果

4. 增强 β- 内酰胺类抗生素的抗菌作用

β- 内酰胺类抗生素的复方制剂复方制剂 抗菌药 辅助药

优立新 氨苄西林 舒巴坦

奥格门汀 阿莫西林 克拉维酸

他唑星 哌拉西林 他唑巴坦

舒普深 头孢哌酮 舒巴坦

掌握 β- 内酰胺类抗菌机制、细菌耐药性机制不良反应及临床应用。掌握青霉素 G 的抗菌谱、作用机制、不良反应；各类半合成青霉素类，第一代、第二代及第三代头孢菌素的特点； β- 内酰胺酶抑制剂的作用特点。

大纲要求

A 型题

1. 青霉素 G 可治疗的细菌感染为A. 肺炎杆菌B.铜绿假单胞菌C.破伤风杆菌D. 变形杆菌E.军团菌

2. 青霉素 G 最严重的不良反应是A. 过敏性休克B.腹泻、恶心、呕吐C.听力减退D. 二重感染E.肝、肾损害

答案答案

3. 治疗梅毒和钩端螺旋体病首选A.四环素B.红霉素C. 青霉素 G

D.庆大霉素E.头孢孟多

4. 治疗肺炎球菌性肺炎首选A. 青霉素B.庆大霉素C.红霉素D.四环素E.氯霉素

答案答案

5. 与青霉素相比，阿莫西林A. 对 G+ 细菌的抗菌作用强B. 对 G+ 杆菌作用强C. 对 β- 内酰胺酶稳定D. 对耐药金葡菌有效E. 对绿脓杆菌有效

6. 主要用于敏感细菌所致的尿路感染和伤寒的药物是A.美西林B.阿莫西林C.氯唑西林D替卡西林E. 氨苄西林

答案答案

7. 为了保护亚胺培南，防止其在肾中破坏，应与其配伍的药物是A. 克拉维酸B.舒巴坦C.他唑巴坦D .西司他丁E.苯甲酰氨基丙酸

8. 男性， 70 岁，有脚癣史，近日突发高烧、恶寒、头痛、口渴、烦躁等，右下肢皮肤出现片状鲜红斑，手指按压后红色很快恢复，边缘清楚并稍有隆起。诊断为下肢急性丹毒，治疗应首选A. 青霉素 GB.苯唑西林C. 氨苄西林D.阿莫西林E.羧苄西林 答案答案

9.男性， 87岁，在重症监护室诊断为呼吸机相关肺炎、痰培养为铜绿假单胞菌，应选择较为敏感的抗生素为A.头孢唑林B.头孢他啶C.阿莫西林D.头孢孟多E. 氨苄西林

10. 女性， 50 岁，患耐青霉素 G 的金葡菌性心内膜炎，青霉素试敏阴性，，既往有慢性肾盂肾炎，治疗该患者应选用A. 青霉素 GB.头孢氨苄C.苯唑西林D.庆大霉素E.头孢唑林 答案答案

B 型题

A. 青霉素 V

B.苯唑西林C.替卡西林D.哌拉西林E.舒巴坦

11. 主要用于耐药金葡菌感染的半合成青霉素12. 耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，与青霉素有交叉过敏13. 口服不吸收，临床主要用于绿脓杆菌感染治疗14. 与他唑巴坦配伍，两者有良好的药动学同步性15. 与氨曲杆（ 1 ： 2 ）配伍，可抑制酶药

答案答案

X 型题

16. 属于 β- 内酰胺类抗生素的药物有A. 青霉素B.红霉素C. 亚胺培南 D.头抱拉定E.庆大霉素

17. 细菌对 β- 内酰胺类抗生素产生耐药性的机制可能是A．产生 β- 内酰胺酶B ．改变菌膜的通透性C．缺乏自溶酶D．增强对药物外排E ．诱导肝药酶，加速对药物代谢 答案答案

18.β- 内酰胺类药物抗菌作用机制是何项所述A. 抑制细菌细胞壁合成B．抑制 DNA回旋酶C. 触发细菌自溶酶活性D．抑制细菌核酸代谢E．抑制细菌蛋白质合成

19. 对绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）感染有效的是A．羧苄西林 B．头孢哌酮 C．氨苄西林 D．庆大霉素 E．哌拉西林

答案答案

20. 青霉素 G属杀菌剂的原因是何项所述A．影响细菌蛋白质合成 B．抑制细菌细胞壁肽聚糖合成C．抑制核酸合成D．影响细菌叶酸合成E．影响细菌胞浆膜的通透性

21. 青霉素 G 水溶液不稳定，久置可引起何种变化A. 不明显影响药效B．易引起中枢不良反应C．增加对造血系统的损伤D．易诱发过敏反应E．药效下降

答案答案

22.何药为耐青霉素酶的半合成青霉素A．苯唑西林 B．氨苄西林 C．阿莫西林D．羧苄西林 E．双氯西林

23. 哪些是氨苄西林的特点A．耐酸、口服可吸收 B．脑膜炎时脑脊液中浓度较高C．对 G- 菌有较强抗菌作用D．对耐药金黄色葡萄球菌有效E．对铜绿假单胞菌无效

答案答案

24.指出所列对青霉毒G 较易耐药的细菌A．淋病奈瑟菌 B．肺炎球菌 C．金黄色葡萄球菌D．白喉杆菌 E．脑膜炎球菌

25.具有一定肾毒性的β- 内酰胺类抗生素是A．青霉素 G

B．头孢氨苄 C．阿莫西林D．头孢唑啉 E．头孢曲松

答案答案

简答题

1.β-内酰胺类抗生素的抗菌作用主要机制

2.青霉素G的抗菌作用

选择题答案：

1C

6E 7D 8A 9B 10C

2A 3C 4A 5B

11B

16ACD 17ABCD 18AC 19ABDE 20B

12A 13C 14D 15E

21DE 22AE 23ABCE 24ABCE 25BD

β- 内酰胺类抗生素的抗菌作用主要机制为：1 ）抑制转肽酶活性 β- 内酰胺类抗生素是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成而显杀菌作用。 β- 内酰胺类抗生素和PBPs 活性位点通过共价键结合， PBPs 是 β- 内酰胺类抗生素的作用靶位，抑制转肽酶活性，从而阻止了肽聚糖的合成，导致细胞壁缺损，引起细菌细胞死亡。 β- 内酰胺类抗生素通过与不同的 PBPs 结合阻碍其活性而表现出抗菌活性的差异。2 ）增加细菌细胞壁自溶酶活性 β- 内酰胺类抗生素使细菌裂解死亡最终是由于细胞壁自溶酶的活性增加，产生自溶或胞壁质水解。

青霉素 G 对敏感菌有强大杀菌作用，对机体无毒，属于繁殖期杀菌剂。对青霉素 G敏感的致病菌主要包括以下几种：①革兰阳性球菌：对溶血性链球菌，不产酶金黄色葡萄球菌，非耐药肺炎链球菌和厌氧的阳性球菌作用强；②革兰阴性球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌敏感。但近来发现较多的淋病奈瑟菌对本药耐药，故不作首选药；③革兰阳性杆菌：白喉棒状杆菌，炭疽芽胞杆菌，厌氧的破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、肉毒杆菌、放线菌属、真杆菌属、丙酸杆菌均对青霉素 G敏感；④螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体对青霉素 G 高度敏感。

• 编者：朱玲（四川大学华西医学中心 ）