心肌肥厚的鉴别诊断 - 遗传与影像技术

惠汝太 北京阜外医院

huirutai@sglab.org2009-9-20 西安

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没有利益冲突

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95% HCM- 心肌排列紊乱

正常心肌HCM

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95% HCM- 心肌排列紊乱伴间质纤维化 广泛的纤维化：红箭头

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HCM 病理表现 - 与临床表型有关

1, 心脏肥厚，2 ，心肌排列紊乱，3 ，纤维化，4 ，小血管病变

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核磁对肥厚型心肌病的诊断价值突出

1 ，能评价心脏功能，大小，最大壁厚度，肥厚的分布，全 心重量指数（ overall mass index ） .

2 ，评价左室流出道梗阻3 ，核磁可以检查 HCM 患者是否存在心肌纤维化； 方法：钆 -DTPA 反转恢复心肌延迟增强技术

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IVSLV

Free wall.

RV

室间隔肥厚，左室游离壁正常

Reproduced with permission of AHA; from Maron MS et al. (28).

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Reproduced with permission of American Heart Association; from Maron MS et al. (28).

仅仅局限于室间隔前基地部的肥厚 (arrows)11/51

左室心尖部肥厚 (asterisk);

*

LV

Reproduced with permission of American Heart Association; from Maron MS et al. (28).

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CMR 可以发现 2D 发现不了的肥厚型心肌病 . A.有家族 HCM 史的患者 2D 超声正常 . B. 同一个患者 , 核磁发现左室前侧壁节段性肥厚 (aster

ick) Reproduced with permission of American Heart Association; from Maron MS et al. (28).

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心尖部心肌肥厚： 2D 易漏诊 A.超声不能确诊 HCM,B. 同一个患者， CMR 可以清楚证明心尖部肥厚，可

确诊为心尖部 HCM. Reproduced with permission of American Heart Association; from Maron MS et al. (28).

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心超与核磁的比较：A. 2D 超声：舒张末期 4 腔心 - 心尖无室壁瘤征象。B. 同一患者， CMR 发现心尖部有一个小的室壁瘤（薄边， (arrowheads), 延迟钆增强显像：透壁疤痕 . Reproduced with permission of American Heart Association; from Maron MS et al. (28).

LV

LA

VS

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HCM 患者：肥厚区域与非肥厚区域

相间排列

RV

LV

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HCM 患者，左室重量正常，仅表现为乳头肌增大数目增多。

乳头肌

LVIVS

RV

乳头肌数目增多： 4 个 (arrows)

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‘How I do’ : CMR in HCM

Assessment of FibrosisAssessment of Fibrosis

late enhancement in the septum reflecting fibrosis

Sharlene M. Day

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• Sharlene M. Day

‘How I do’ : CMR in HCM

Gd infarct imaging

Fibrosis imaging in HCMFibrosis imaging in HCM

HCM fibrosis imaging?

Sharlene M. Day

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• HCM 存在：小动脉周围轻度增厚与纤维化 ，导致心肌内小动脉壁 / 腔比率增加，心内膜下缺血，冠脉血流储备障碍。造成死亡的原因之一。

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1 ，最常见的心脏肥厚原因： HCM ，高血压 , 淀粉样变，主

动脉狭窄，运动员心脏 . 2 ，心肌细胞排列紊乱：不是 HCM 特征性的表现， 可见于 : 主动脉狭窄， 先天性心脏病 高血压性心脏病 肥厚型心肌病 Noonan 综合征， 克山病，

– 交感刺激， Myocyte disarray develops in papillary muscles released from normal tension after mitral valve replacement （ Circulation. 1982 Oct;66(4):841-6. ）。

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Clinical Data MYH7(n=52) MYBPC3(n=18)

Basic Last F-up

Basic Last F-up

Sex, male， n (%) 27(51.9) 13(72.2)

SD FH, n(%) 27(51.9)* 1(5.6)

Onset age (yrs) 34.6±14.0**

39.9±13.7

50.0±15.0 54.7±13.6

NYHA, n (%)NYHA I~ IINYHA III ~ IV

38(73.1)14(26.9)

31(59.6)21(40.4)

15(83.3)3(16.7)

12(66.7)6(33.3)

Af, n (%) 12(23.1) 16(30.8) 1(5.6) 4(22.2)

New Af 4/40 3/17

Echo

LVEDD (mm) 44.2±5.9 45.6±6.7 46.6±3.6 46.9±4.3

MLVWT (mm) 20.5±5.7 19.2±5.3 19.9±6.5 19.4±6.8

PWT (mm) 10.3±2.1 9.8±1.7 10.6±2.6 10.2±2.4

LAD (mm) 41.7±6.7 42.6±6.9 44.6±6.8 44.8±7.1

LVOG>30mmHg， n(%) 21(40.4%) 18(34.6) 2(11.1%) 2(11.1%)

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随访 6 年

*The major intervention included surgical septal myectomy, Alcohol septal ablation and DDD pacemaker

CharacteristicsDuration of follow-up (yrs)

HCM-causing gene P value(MYH7 vs MYBPC3)

ns

MYH7(n=52)5.9±1.8

MYBPC3(n=18)5.7±1.7

Major intervention *, n 8 0 <0.001

Death related to HCM, n, (%/1000 person-year, 95% CI)

10(32.1, 12.5-51.5)

4(35.2, 13.9-68.9)

ns

Sudden death 7 0 <0.001

stroke 0 1 --

Heart failure 3 3 --

Age at death (yrs) 45.1±14.0 73.5±7.5 0.03

NYHA class III ~ IV 6 1 ns

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无症状的无症状的 MYH7 MYH7 & & MYBPC3 MYBPC3 突变携带者突变携带者 66 年发展为年发展为 HCMHCM 的的比率比率

Gene No. of carriers(n=44)

No. of affected carriers

(n=9)

Mean affected age

(yrs)

Age at final follow-up

(yrs)

MYH7 27 9(33.3%) 37.3±5.6 --

MYBPC3 17 0(0%) -- 46.8±9.7

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MYH7- 头部与杆部突变比较

HCM Head Mutation(n=41)

Rod Mutation(n=11)

Basic 6-year follow-up

Basic 6-year follow-up

Sex(M/F) 21/20 7/4

Onset age (yrs) 33.6±15 36.2±11

NYHA n (%)NYHA I ~ IINYHA III ~IV

29(68.3)13(31.7)

21(58.5)20(48.8)*

10(90.9)1(9.1)

10(90.9)1(9.1)

Af 10 13 2 3

MLVWT (mm) 21.5±5.4* 20.1±5.2 15±6.1 14.5±5.4

LVOT>30mmHg, n (%) 16(39) 14(34.1) 5（ 45） 4(36.4)

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MYH7 头、杆部突变 及 MYBPC3 突变患者的 Kapl

ane-Meier 生存曲线

0 10 20 30 40 50 60 70 80 900

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 global region of MYH7

MYBPC3

rod region of MYH7

age (years)

Per

cent su

rviv

al32/51

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挑战

• 左室肥厚是 HCM 的特征性表现，但是，携带基因突变的患者，在出生时很少有左室肥厚， HCM 患者的心肌肥厚通常从青春期后慢慢发展起来的， 也有 60-70岁才开始出现；

• 左心室肥厚的分布：多是局部性、不对称性， 即使同一家族，变异特别大；左室重量不一定超过正常（ 21% 的HCM 患者心脏重量正常）；

• 为何室间隔肥厚、心尖部肥厚较多见，为何出现上述多样性？ -modifier？

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• HCM 主要遗传突变基因是编码肌小节蛋白的基因，仅在心肌细胞表达；但是， HCM 临床表型不仅如此 : 心肌排列紊乱 , 间质纤维化 , 二尖瓣异常，微血管重塑；提示其他细胞系同样参与。

• 肌小节基因突变与 HCM 广泛的表型之间的联系仍然不清楚。

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• HCM各种表现可能与共同始祖细胞 - 心外膜源多能干细胞（ pluripotent epicardium-derived cells ， EPDCs)有关。

• 在心脏 发育时期 , EPDCs 分化成为间质成纤维细胞 , 冠脉平滑肌细胞 , 房室心内膜垫，如间充质干细胞 .

• We propose that the cross-talk between healthy EPDCs and abnormally contracting cardiomyocytes might account for the diverse manifestations of HCM, by a putative mechanism of mechanotransduction leading to abnormal gene expression and differentiation.

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Modifier Gene for HCM, not for hypertension hypertrophy

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Subjects with high Blood pressure

2004,11-2005,8 ， 7 communities ， 60 villages,

15835 Han nationality ， Final: 13444 （ Male 5270 ， Female 8174 ） Hypertension prevalence 40.3% ， 5421with Hypertension enrolled,

Echocardiography was performed in 4869 （ 89.8% ） ;

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Characteristic

Characteristic Whole group

(n= 4270)

Men

(n=1416)

Women

(n=2854)age （ y ） 58.6±8.0 59.8±8.2* 58.0±7.9

SBP （ mmHg ） 165.4±22.7 163.6±22.3 166.3±22.8 *

DBP （ mmHg ） 97.9±11.8 99.1±11.7* 97.4±11.7

BMI,kg/m2 26.24±3.69 25.7±3.4 26.5±3.8 *

glucose 5.6±1.7 5.6±1.6 5.6±1.8

triglyceride 1.7±1.3 1.6±1.4 1.7±1.2*

cholesterol 5.6±1.1 5.4±1.1 5.6±1.1 *

HDL 1.6±0.3 1.5±0.3 1.6±0.3 *

LDL 3.2±0.9 3.1±0.8 3.2±0.9 *

*p<0.05

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Prevalence of Left Ventricular Hypertrophy

Age group

(y)

Whole group Men Women

Number

(n)

LVH (%)

Number(n)

LVH

(%)

Number

(n)

LVH

(%)

Total 4270 42.8 1416 37.4 2854 45.4

40～ 1562 36.7 435 33.3 1127 38

55～ 1662 46.8 525 40.6 1110 49.9

65～ 1046 45.4 429 37.5 617 50.9

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Modifiers for Left Ventricular Hypertrophy

VariablesBefore Adjust OR

(95% CI)

After Adjust OR†

(95% CI)

Age (Each 10 years increase)

1.2(1.2-1.3) ** 1.2(1.1-1.3)**

Sex (F/M) 1.4(1.2-1.6) ** 1.3(1.2-1.5) **

SBP(Each 10 mmHg increase)

1.2(1.1-1.2) ** 1.2(1.1-1.3) **

BMI (Each 2 kg/m2) 1.3(1.2-1.4) ** 1.4(1.3-1.5) **

TG (Each mmol/L) 1.1(1.0-1.1) * 1.1(1.0-1.2) *

HDL-C (Each mmol/L) 0.7(0.6-0.8) * 0.9(0.7-1.1)

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Additive Effects of hypertrophic Risk Factors

Number of Risk Factors*

Odds ratio‡(95% CI)

0 (n=327) -

1 (n=1,286) 1.4 (1.1-1.8)

2 (n=1,580) 2.1(1.6-2.6)

3 (n=780) 2.5 (1.9-3.3)

4 (n=297) 3.7 (2.4-5.5)

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• We tested whether PGC-1alpha is a modifier for cardiac hypertrophy including HCM in patients with hypertensive cardiac hypertrophy and in those with HCM.

PGC1- Variants: Gly482Ser & Thr394Thr

LD: D′= 0.26 and r2=0.08 ，

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结论

PGC1-a 多态与高血压（不论有无心脏肥厚）无关，是 HCM 的修饰基因（增加肥厚）；高血压肥厚与 HCM 的修饰基因不同。

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谢谢