第三十三章 第三十三章 抗菌药物概论抗菌药物概论

#

第一节 抗菌药物基本概第一节 抗菌药物基本概念念

#

抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物

抗病原微生物药物抗病原微生物药物抗病原微生物药物抗病原微生物药物 抗寄生虫药抗寄生虫药 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药

抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药 抗病毒药抗病毒药抗真菌药抗真菌药

抗菌药物的分类抗菌药物的分类

#

病原微生物病原微生物病原微生物病原微生物抗微生物药抗微生物药抗微生物药抗微生物药抗菌作用抗菌作用

耐药性耐药性

抗病能力

抗病能力

致病作用

致病作用 不良反

应

不良反应

体内过程

体内过程

机 体机 体机 体机 体抗菌药物的药理：抗菌药物的药理：

#

1. 1. 高度选择性高度选择性2. 2. 不易产生耐药性不易产生耐药性3. 3. 药动学特点优良药动学特点优良4. 4. 性状稳定性状稳定5. 5. 价格低廉价格低廉

理想的抗病原微生物药物：理想的抗病原微生物药物：

#

• 高度选择性：理想的化疗药物一般必须高度选择性：理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内具有对宿主体内病原微生物病原微生物有高度选择有高度选择性的毒性，而对性的毒性，而对宿主宿主无毒性或毒性很低，无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。抗菌药物联合应用消灭病原体。

#

化学治疗：化学治疗：• 用化学药物抑制或杀灭体内的用化学药物抑制或杀灭体内的病原微生物、寄病原微生物、寄生虫生虫及及恶性肿瘤恶性肿瘤细胞，消除或缓解由他们所引细胞，消除或缓解由他们所引起的疾病。起的疾病。

抗菌药物：抗菌药物：• 由生物由生物 (( 包括微生物、植物和动物在内包括微生物、植物和动物在内 )) ，在，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质－－抗生素（－－抗生素（ antibiotics)antibiotics) 及由人工半合成、及由人工半合成、全合成的一类化学药物的总称。全合成的一类化学药物的总称。

一、常用术语一、常用术语

#

• 化疗指数化疗指数一般以动物半数致死量一般以动物半数致死量 ((LDLD5050)) 和治疗感染动和治疗感染动

物的半数有效量物的半数有效量 ((EDED5050)) 之比，或以之比，或以安全指数安全指数 5%5% 致死致死

量量 (LD(LD55)) 与与 95%95% 有效量有效量 (ED(ED9595)) 的比来衡量。的比来衡量。

化疗指数化疗指数 (chemotherapeutic(chemotherapeutic index, CI) index, CI)

LDLD5050/ED/ED

50 50 或 或 LDLD55/ED/ED

9595

临床价值↑临床价值↑CI↑CI↑药物治疗效果↑药物治疗效果↑

对机体的毒性↓对机体的毒性↓

#

• 抗菌谱：抗菌谱：药物抑制或杀灭病原微生物的范围。• 窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：仅对一种细菌或少数几种细菌有抗菌作用的抗菌药，如异烟肼（ isoniazid ）仅对结核杆菌有作用。

• 广谱抗菌药广谱抗菌药 :: 对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素、氯霉素对 G+ 、 G-, 衣原体、支原体都有效。

#

• 抗菌活性抗菌活性 :: 药物抑制或杀灭病原微生物的能力。• 抑菌剂抑菌剂 :: 有抑制微生物生长、繁殖能力的药物。 如四环素、红霉素等。• 最低抑菌浓度最低抑菌浓度 (MIC):(MIC): 能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。

• 杀菌剂杀菌剂 :: 不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类等。

• 最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (MBC):(MBC): 能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。

#

• 抗生素后效应抗生素后效应 :: （ postantibiotic effect,PAE) 是指细菌短暂接触抗生素后，虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然持续一定时间。这对 PAE 在临床给药方案设计和合理用药方面具有重要意义。

• 青霉素半衰期为 0.5h, 药效可持续 8-10h

#

微生物的种类微生物的种类一、一、原核生物原核生物

细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、细菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体螺旋体

二、二、真核生物真核生物 真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类真菌（霉菌、酵母菌）、原生动物、藻类三、三、非细胞生物非细胞生物 病毒、类病毒病毒、类病毒 , , 朊病毒等朊病毒等

#

光学显微镜下观察到的放线菌光学显微镜下观察到的放线菌

• 放线菌：肺内，颅内感染放线菌：肺内，颅内感染

#

细菌细菌

#

电镜下的衣原体电镜下的衣原体

#

肺炎支原体肺炎支原体

#

附着在内皮细胞表面的立克次氏体和细胞内包含立克次氏体的内吞体

• 立克次氏体立克次氏体 也是专性细胞内寄生的，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。

#

• 螺旋体：钩端螺旋体病，梅毒。

• 钩端螺旋体病（ leptospirosis ）简称钩体病。是由致病性钩端螺旋体引起的自然疫源性急性传染病。其临床特点为高热、全身酸痛、乏力、球结合膜充血、淋巴结肿大和明显的腓肠肌疼痛。重者可并发肺出血、黄疸、脑膜脑炎和肾功能衰竭等。

#

细菌细菌

GG++ 菌菌球菌：球菌：

杆菌：杆菌：

GG-- 菌菌

球菌：球菌：

杆菌：杆菌：

破伤风杆菌、白喉杆菌、产破伤风杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、炭疽杆菌气荚膜杆菌、炭疽杆菌

葡萄球菌葡萄球菌、、链球菌、肺炎球菌链球菌、肺炎球菌

大肠杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌流感杆菌、铜绿假单胞菌

脑膜炎球菌、淋球菌脑膜炎球菌、淋球菌

#

白喉棒状杆菌

#

• 产气荚膜杆菌• 气性坏疽 (Gas gangrene) 是一种严重的创伤感染 , 以水肿、产气及全身中毒为特征 , 常由几种病原菌混合感染 , 主要为产气荚膜杆菌 , 还有水肿杆菌 , 败毒杆菌及溶组织杆菌等。

#

炭疽杆菌

#

大肠杆菌

#

• 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌即通称的即通称的绿脓杆菌绿脓杆菌，除在，除在自然界广泛存在外，也存在于正常人肠自然界广泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤，是一种常见的条件道、呼吸道及皮肤，是一种常见的条件致病菌。 致病菌。

#

淋病球菌

#

第二节 抗菌药物的作用机第二节 抗菌药物的作用机制制

#

细菌的形态和结构

细菌的形态和结构

基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质

#

1. 1. 抑制细胞壁的合成 抑制细胞壁的合成

2. 2. 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性

33 ．影响胞浆内生命物质的合成．影响胞浆内生命物质的合成 —— —— 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 —— —— 抑制核酸合成 抑制核酸合成 —— —— 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成

抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制

#

1. 1. 抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成

#细胞壁主要成分是粘肽 (肽聚糖 )

N-N- 乙酰葡萄糖胺（乙酰葡萄糖胺（ GNAcGNAc ））N-N- 乙酰胞壁酸（乙酰胞壁酸（ MNAcMNAc ））

重复交替联接→双糖十肽聚合物

1

2

3在转肽酶作用下，网状肽聚糖层

磷酶素、环丝氨酸

万古霉素、杆菌肽

青霉素、头孢类

细胞浆

细胞膜

细胞壁

PBPs

#

2. 2. 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性

#

Drugs that disrupt cell membrane function

• 多粘菌素与细胞膜内磷酯结合→细胞膜通透性↑→细胞内重要物质外漏→细菌死亡。(G-)

• 制霉素、两性霉素：与真菌细胞膜麦角固醇结合→膜通透性↑，细胞内重要物质外漏→真菌死亡。

#

蛋白质合成蛋白质合成蛋白质合成蛋白质合成

原核细胞原核细胞70S70S 核糖体核糖体原核细胞原核细胞70S70S 核糖体核糖体

真核细胞真核细胞80S80S 核糖体核糖体

30S30S亚基亚基30S30S亚基亚基 50S50S亚基亚基50S50S亚基亚基 40S40S亚基亚基 60S60S亚基亚基

33．影响胞浆内生命物质的合成．影响胞浆内生命物质的合成抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成

#

①①能与细菌核蛋白体能与细菌核蛋白体 50S50S亚基亚基结合，使蛋白质合成结合，使蛋白质合成呈可逆性抑制的有呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素氯霉素、林可霉素和和大环内酯大环内酯类抗生素（类抗生素（红霉素红霉素等）。等）。②②能与核蛋白体能与核蛋白体 30S30S亚基亚基结合而抑菌的抗生素如结合而抑菌的抗生素如四四环素环素能阻止氨基酰能阻止氨基酰 tRNAtRNA 向向 30S30S亚基的亚基的 AA位结合，位结合，从而抑制蛋白质合成。从而抑制蛋白质合成。③③能与能与 30S30S亚基亚基结合的杀菌药有结合的杀菌药有氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素（（链霉素链霉素等）。氨基甙类的作用是多环节的。影等）。氨基甙类的作用是多环节的。影响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。响蛋白质合成的全过程，因而具有杀菌作用。

#

1. 抑制 DNADNA 依赖的依赖的 RNARNA 聚合酶聚合酶阻碍mRNA的合成 : 利福平利福平

2. 抑制 DNADNA 回旋酶回旋酶及拓朴异构酶Ⅳ拓朴异构酶Ⅳ，阻碍敏感细菌 DNA复制：喹诺酮喹诺酮类

抑制核酸合成抑制核酸合成

#

1. 抑制二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶：磺胺类磺胺类2. 抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶：甲氧苄啶甲氧苄啶3.干扰叶酸代谢叶酸代谢，阻碍核酸前体物质嘌呤、嘧啶的合成而发挥抗菌作用。

哺乳动物的哺乳动物的 cellcell 能够直接利用环境中的能够直接利用环境中的folic acidfolic acid 进行代谢，而对磺胺类药物敏感进行代谢，而对磺胺类药物敏感的细菌必须自身合成叶酸。的细菌必须自身合成叶酸。

影响叶酸代谢影响叶酸代谢

#细菌结构与抗菌药作用部位示意图

胞浆膜细胞浆

细胞壁 抑制细胞壁合成： 青霉素、头孢类、 杆菌肽、万古霉素

蛋白质DNA

mRNA

转录酶

多聚核糖体

影响蛋白质合成氨基苷类（ 30s ）四环素（ 30s）氯霉素（ 50s）红霉素（ 50s）

影响 RNA合成： 利福平

影响叶酸合成： 磺胺类

抑制 DNA合成：喹诺酮类

影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素 B

#

第三节 细菌耐药性及其产生机第三节 细菌耐药性及其产生机制制

#

耐药性（抗药性）：耐药性（抗药性）：• 细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。下降甚至消失。

分分固有耐药固有耐药和和获得耐药获得耐药

交叉耐药性交叉耐药性 (cross resistence):(cross resistence):

• 指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后后 ,, 对其他作用机制相似的抗菌药物也产对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。生耐药性。

#

1.1. 从一个从一个人人到另一个人的转移到另一个人的转移2. 2. 从一种从一种细菌细菌到另一种细菌转移到另一种细菌转移3. 3. 细菌内遗传元素之间的转移细菌内遗传元素之间的转移

耐药性传播：耐药基因平行转移

#

产生耐药原因 :

1. 药物不能到达其靶部位2. 细菌产生的酶使药物失活3. 菌体内靶位结构的改变4. 代谢拮抗物形成增多

#

1. 1. 药物不能到达其靶部位药物不能到达其靶部位• 细胞壁渗透性改变细胞壁渗透性改变（革兰阴性杆菌的细胞外（革兰阴性杆菌的细胞外膜对青霉素膜对青霉素 GG 等有天然屏障作用）等有天然屏障作用）

• 改变特意性蛋白所构成的通道改变特意性蛋白所构成的通道• 缺少转运系统缺少转运系统• 细菌内的主动外排系统增强细菌内的主动外排系统增强（四环素、氯霉（四环素、氯霉

素、氟喹诺酮、大环内酯类、素、氟喹诺酮、大环内酯类、 β-β- 内酰胺类）内酰胺类）

#

2. 2. 细菌产生的酶使药物失活细菌产生的酶使药物失活• 细菌产生酶物质使药物失活细菌产生酶物质使药物失活 ,, 有钝化酶、水解酶有钝化酶、水解酶两种。两种。

• 钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物钝化酶又称合成酶，使药物与酶合成，改造药物构型从而失效构型从而失效 ,, 如如 ::乙酰转移酶乙酰转移酶 (( 氨基糖苷类氨基糖苷类 )) 、、磷酸转移酶、核苷转移酶。磷酸转移酶、核苷转移酶。

• 水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，水解酶则是直接使抗菌药物结构改变而使其失效，如如 β-β- 内酰胺酶：青霉素、头孢菌素。内酰胺酶：青霉素、头孢菌素。

#

3. 3. 菌体内靶位结构的改变菌体内靶位结构的改变• 使药物无法与靶位结合而产生抗药性。使药物无法与靶位结合而产生抗药性。 4. 4. 代谢拮抗物形成增多代谢拮抗物形成增多• 如叶酸代谢的拮抗物增多。如叶酸代谢的拮抗物增多。

#

#

罕见的耐药菌株

xx

耐药菌株优势菌

接触抗生素

xxxx

xx

xx

xx

抗生素选择性压力 - 耐药菌株过度繁殖

#

第四节 抗菌药物的合理应用

#

一、严格按照适应症选药一、严格按照适应症选药 (( 本教材本教材 PP321321))

• 1. 1. 按经验选：上半身主要呼吸道多为按经验选：上半身主要呼吸道多为 GG++ 感染。下感染。下半身如消化道、泌尿道多为半身如消化道、泌尿道多为 GG-- 感染感染

• 2. 2. 按药敏实验选：青霉素对按药敏实验选：青霉素对 GG ＋＋敏感（链球菌、葡敏感（链球菌、葡球菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢菌素代替。球菌）若无效或过敏可用红霉素和头孢菌素代替。

二、病毒性感染和发热原因不明者二、病毒性感染和发热原因不明者• 感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病 ,,发病原因不明发病原因不明者者 (( 除病情严重并怀疑为细菌感染外除病情严重并怀疑为细菌感染外 )) 不宜用抗菌不宜用抗菌药药 ,,否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出 ,,以致延误正确诊断与治疗以致延误正确诊断与治疗

#

三、抗菌药剂量三、抗菌药剂量• 剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，无治疗作剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，无治疗作

用，易使细菌产生耐药性；剂量过大，浪费，严用，易使细菌产生耐药性；剂量过大，浪费，严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。性。

四、皮肤粘膜等局部感染四、皮肤粘膜等局部感染• 应尽量避免局部应用抗菌药，易发生过敏反应和应尽量避免局部应用抗菌药，易发生过敏反应和

耐药。耐药。五、预防应用及联合应用五、预防应用及联合应用　• 严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用仅限于少严格掌握适应证，抗菌药物的预防应用仅限于少

数情况，如经临床实践证明确有效果者；联合用数情况，如经临床实践证明确有效果者；联合用药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。药，也必须谨慎掌握指征、权衡利弊。

#

（一）联合应用的目的（一）联合应用的目的 1. 1. 协同抗菌、提高疗效协同抗菌、提高疗效 2. 2. 延缓、减少耐药性的产生延缓、减少耐药性的产生 3. 3. 扩大抗菌范围扩大抗菌范围（二）联合用药的适应症（二）联合用药的适应症 1. 1. 病因未明的严重感染病因未明的严重感染 2. 2. 混合感染混合感染 3. 3. 长期用药可产生耐药性者长期用药可产生耐药性者

#

（三）联合用药中的相互作用（三）联合用药中的相互作用• 两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获两种抗菌药联合应用在体外或动物实验中可获得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效得无关、相加、协同（增强）和拮抗等四种效果。果。

#

一类为一类为繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药 ,, 如如青霉素类、头孢菌素青霉素类、头孢菌素类类二类为二类为静止期杀菌药静止期杀菌药 ,, 如如氨基苷类、多粘菌素氨基苷类、多粘菌素等等三类为三类为速效抑菌药速效抑菌药，如，如四环素类、氯霉素、大环内酯四环素类、氯霉素、大环内酯等等四类为四类为慢效抑菌药慢效抑菌药，如，如磺胺类磺胺类

2211 ++ 增强增强 11 ++ 33 拮抗拮抗

22 ++ 33 相加相加 11 ++ 44 协同协同

抗菌药物依其作用性质可分为四大类 抗菌药物依其作用性质可分为四大类