Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов...

Испытание дважды слепого Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи фенилкетонурией при помощи

NeoPheNeoPhe

РубенРубен МаталонМаталон11, , КимберлиКимберли МихальсМихальс--МаталонМаталон11, , Альберто Альберто БурлинаБурлина22, , АлесандроАлесандро БурлинаБурлина22, , Марчелло ДжованниниМарчелло Джованнини33, , Лаура ФиориЛаура Фиори33, , Елена ГречанинаЕлена Гречанина44, , Петр НовиковПетр Новиков55, , ДжеймсДжеймс

ГрейдиГрейди11, , СтивенСтивен ТайрингТайринг66, , ФлеммингФлемминг ГаттлерГаттлер77, , КлаудиаКлаудиа БрагаБрага8

11Медицинское отделение Техасского университетаМедицинское отделение Техасского университета, , 22Университет ПадуиУниверситет Падуи, , 33Миланский университетМиланский университет, , 44Харьковский университетХарьковский университет, , 55Московский университетМосковский университет, ,

66Техасский университетТехасский университет, , 77Институт КеннедиИнститут Кеннеди,, « «Диагностикос Лабораториаис Эспециализадос», Бразилия8

Большие Нейтральные Большие Нейтральные АминокислотыАминокислоты (LNAA) (LNAA)

• ФенилаланинФенилаланин (Phe) (Phe) • ЛейцинЛейцин• ТирозинТирозин• ТриптофанТриптофан• МетионинМетионин• ГистидинГистидин• ИзолейцинИзолейцин• ВалинВалин• ТреонинТреонин

ТранспортТранспорт LNAA LNAA в мозгв мозг

• ФенилаланинФенилаланин (Phe) (Phe) 0.12 0.12 0.450.45

• ЛейцинЛейцин 0.150.15 0.530.53• ТирозинТирозин 0.160.16 0.580.58• ТриптофанТриптофан 0.190.19 0.710.71• МетионинМетионин 0.190.19 0.770.77• ГистидинГистидин 0.280.28 1.101.10• ИзолейцинИзолейцин 0.330.33 1.301.30• ВалинВалин 0.630.63 2.502.50• ТреонинТреонин 0.730.73 3.003.00

Km ммоль/L Km app

Пардридж, Врожденное нарушение обмена у людей. MTP Press, 1980.

Andersen AE, Avins LAndersen AE, Avins L

• LNAA LNAA вводились крысятамвводились крысятам

• Гидроксилаза фенилаланинаГидроксилаза фенилаланина ингибировалась ингибировалась парахлорфенилаланиномпарахлорфенилаланином

• Фенилаланин мозга понижалсяФенилаланин мозга понижался

1976 Arch Neurology 33:6841976 Arch Neurology 33:684

Тирозин при леченииТирозин при лечении фенилкетонуриифенилкетонурии

Лу и др.Лу и др. назначалиназначали Tyr 160 Tyr 160 мгмг//кгкг проходящим лечение пациентам с проходящим лечение пациентам с фенилкетонуриейфенилкетонурией

• Возрос объем вниманияВозрос объем внимания• Увеличился синтез допаминаУвеличился синтез допамина

1987 Acta Paediatr Scand 76:5601987 Acta Paediatr Scand 76:560

ТирозинТирозин при лечениипри лечении фенилкетонуриифенилкетонурии

• Пьетц и дрПьетц и др. . назначали высокую дозуназначали высокую дозу тирозинатирозина взрослым с фенилкетонурией и высоким взрослым с фенилкетонурией и высоким содержаниемсодержанием Phe Phe в крови в крови

• Никакой разницы по сравнению с плацебо в Никакой разницы по сравнению с плацебо в проходящей лечение группе обнаружено не былопроходящей лечение группе обнаружено не было

1995 J Pediatr 127:9361995 J Pediatr 127:936

ТриптофанТриптофан при лечении при лечении фенилкетонуриифенилкетонурии

• Нильсен и др. применяли триптофан поНильсен и др. применяли триптофан по 44,,5 5 гг//деньдень на пациентах с на пациентах с фенилкетонурией в течениефенилкетонурией в течение 3 3 недельнедель

• Обнаружено 3-кратное увеличение Обнаружено 3-кратное увеличение 5-HIAA 5-HIAA вв КСФ, несмотря на высокое содержание в КСФ, несмотря на высокое содержание в кровикрови Phe Phe

1988 Dietary Phenylalanine and Brain Function. 1988 Dietary Phenylalanine and Brain Function. BirkhauserBirkhauser

VIL VIL припри лечениилечении фенилкетонуриифенилкетонурии• В В 19901990 году Берри и др. году Берри и др. использовалииспользовали VIL VIL

((валинвалин 150 150 мгмг//кгкг, , изолейцинизолейцин 150 150 мгмг//кгкг ии лейцинлейцин 200 200 мгмг//кгкг) ) для снижения для снижения поступления поступления phe phe в мозгв мозг

• Обнаружено существенное снижениеОбнаружено существенное снижение КСФКСФ PhePhe

• Тирозин также был существенно снижен в Тирозин также был существенно снижен в КСФКСФ

• Am J Dis Child 144:539Am J Dis Child 144:539

Добавление Добавление LNAA LNAA при при фенилкетонуриифенилкетонурии• ПьетцПьетц и дри др. 6 . 6 мужчинам с фенилкетонуриеймужчинам с фенилкетонурией

давалидавали дозудозу (100 (100 мгмг//кгкг Phe) Phe) с и безс и без LNAA LNAA

• МРС показала ограничение поступления МРС показала ограничение поступления Phe Phe в мозгв мозг

• С С LNAALNAA - ЭЭГ - ЭЭГ нормальнаянормальная

• Без Без LNAALNAA – ЭЭГ замедленная – ЭЭГ замедленная

• Radiology 1996, 201:413Radiology 1996, 201:413

Km (app) – Km (1 + Km (app) – Km (1 + ∑[aa]/Km]∑[aa]/Km]

Это предполагает, чтоЭто предполагает, что, , если если уровень плазмы уровень плазмы LNAA LNAA намногонамного ниже его величиныниже его величины Km, Km, то эта то эта аминокислота не будет аминокислота не будет эффективно соперничатьэффективно соперничать за за белок-носительбелок-носитель

Абсолютные и выраженные величиныАбсолютные и выраженные величины Km Km нейтраль-ных аминокислот для нейтрального нейтраль-ных аминокислот для нейтрального аминокислотного транспортера ваминокислотного транспортера в BBB ( BBB (ПартриджПартридж, , 1980)1980)

АминокислотАминокислотаа

ТипичныйТипичный уровень уровень плазмыплазмы ((ммM)M)

KmKm

((ммM)M)App KmApp Km

((ммM)M)

LNAA’sLNAA’s

PhePhe 0.050.05 0.120.12 0.450.45

LeuLeu 0.100.10 0.150.15 0.530.53

TyrTyr 0.090.09 0.160.16 0.580.58

TrpTrp 0.100.10 0.160.16 0.710.71

MetMet 0.040.04 0.190.19 0.770.77

IsoleuIsoleu 0.070.07 0.330.33 1.31.3

ValVal 0.140.14 0.630.63 2.52.5

ThrThr 0.190.19 0.730.73 3.03.0

Абсолютные и выраженные Абсолютные и выраженные величинывеличины Km Km нейтральных нейтральных аминокислотаминокислот для нейтрального для нейтрального аминокислотного транспортера в аминокислотного транспортера в BBB (BBB (ПартриджПартридж, 1980), 1980)

АминокислотАминокислотаа

ТипичныйТипичный уровень уровень плазмыплазмы ( (ммM)M)

KmKm

(мМ)(мМ)App KmApp Km

(мМ)(мМ)Исх. пол.Исх. пол. aaaa

HisHis 0.050.05 0.280.28 1.11.1

ArgArg 0.100.10 0.090.09 0.400.40

LysLys 0.300.30 0.100.10 0.250.25

Транспорт Транспорт LNAA LNAA вв кишечнуюкишечную слизистую оболочкуслизистую оболочку K Kmm ммоль/Lммоль/L• ФенилаланинФенилаланин 1.01.0

• ЛейцинЛейцин 2.02.0• ВалинВалин 3.03.0• МетионинМетионин 5.05.0• ГистодинГистодин 6.06.0• Эффект соперничества, как Эффект соперничества, как

правило, не наблюдается в ткани правило, не наблюдается в ткани помимо мозга, если не используется помимо мозга, если не используется высокая концентрация аминокислотвысокая концентрация аминокислот

Pardridge, Inborn Errors of Metabolism in Humans. MTP Press, 1980.

Ингибирование аминокислотойИнгибирование аминокислотой транспорта транспорта Phe Phe вв КакоКако-2--2-клеточномклеточном – – 10uM Phe 10uM Phe в буферном растворе, в буферном растворе, примененном к монослоям в примененном к монослоям в присутствииприсутствии 1 мМ 1 мМ концентрации каждой концентрации каждой аминокислотыаминокислоты

ИнгибиторИнгибитор % % ингибированиеингибирование

LNAA’sLNAA’s

LeuLeu 55%55%

TyrTyr 45%45%

TrpTrp 36%36%

Исходное положение Исходное положение aaaa

LysLys 50%50%

HisHis 33%33%

Hidalgo Biochem Biophys. Acta 1008: 5-30a Hidalgo Biochem Biophys. Acta 1008: 5-30a (1990)(1990)

Генотип мышей ENU2

N HET HOMO

(F263S)

LNAA LNAA при лечении мышей при лечении мышей с фенилкетонуриейс фенилкетонурией

• Мыши Мыши ENU2/ENU2 ENU2/ENU2 с фенилкетонуриейс фенилкетонурией

• Содержание в крови Содержание в крови phe phe ии tyr tyr до лечения до лечения

• LNAALNAA, представленная в форме, представленная в форме PreKUnil PreKUnil

• ДозаДоза 0.5 0.5 гг//кгкг илиили 1.0 1.0 гг//кгкг

• Phe Phe ии tyr tyr в крови дов крови до 6 6 недель после лечениянедель после лечения

78-78- 80-80- 83-83- 86-86- 159-159- 162-162-

F 577F 577 23.823.821.21.

44 19.419.4 24.924.9 1818 1111

F 579F 579 23.723.725.25.

11 28.428.4 33.133.1 8.38.3 14.814.8

F 582F 582 28.828.821.21.

99 22.222.2 20.920.9 10.310.3 8.38.3

F 584F 584 23.823.8 3030 25.325.3 30.730.7 7.87.8 12.412.4

Мыши с фенилкетонурией наМыши с фенилкетонурией на NeoPhe NeoPhe phe phe мгмг//длдл

МышиМыши Контрольные Контрольные нана NeoPheNeoPhe

78-78- 80-80- 83-83- 86-86- 159-159- 162-162-

F 585F 58520.20.

66 21.721.7 24.424.4 19.819.8 8.58.5 12.312.3

F 586F 58623.23.

22 25.725.7 21.221.2 21.921.9 13.513.5 11.311.3

F 588F 58821.21.

66 21.721.7 24.224.2 24.424.4 10.910.9 10.910.9

Ср.Ср. в кажд. точке в кажд. точке вр.вр.

23.23.66 23.923.9 23.623.6 25.125.1 1111 11.611.6

Ср.Ср. для всех Додля всех До--LNAALNAA

24.24.11

Ср.Ср. для всех Постдля всех Пост--LNAALNAA

11.11.33

Мыши с фенилкетонурией наМыши с фенилкетонурией на NeoPhe NeoPhe

phe phe мгмг//длдл

МышиМыши КонтрольныеКонтрольные на на NeoPheNeoPhe

До- и Пост-LNAA уровни Phe в крови у мышей

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5 6

Ph

e в

кр

ов

и [

мг/

дл

]

До-LNAA Пост-LNAA

Испытание дважды слепого Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов с контроля плацебо у пациентов с фенилкетонурией при помощи фенилкетонурией при помощи

NeoPheNeoPhe в США в США

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Нулевое время 1 неделя

Phe в крови

uмол

ь/л

IVS12nt1g>a/R261Q

IVS12nt1g>a/Y356X

IVS12ntg>a/IVS10nt11g>a

E280K/R408W

IVS12nt1g>a/IVS12nt1g>a

R261Q/R408W

R408W/R408W

IVS4ntg>t/R408W

R408W/R408W

E280K/E280K

F299C/IVS12nt1g>a

I65T/R408W

F299C/unk

РисРис 1. 1. Реакция Реакция PhePhe в крови в крови нана 00,,55гг//кгкг NeoPhe NeoPhe у пациентов с у пациентов с

фенилкетонуриейфенилкетонурией

Парный t-тест: p=0.001

Рис.Рис. 2. 2. Реакция Реакция PhePhe в крови в крови нана 1.0 1.0 гг//кгкг NeoPhe NeoPhe у пациентов с у пациентов с

фенилкетонуриейфенилкетонурией

Парный t-тест: p=0.006

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Нулевое время 1 неделя

Phe в крови

uмол

ь/л IVS12nt1g>a/R261Q

IVS12nt1g>a/Y356X


E280K/R408W


не определено

R408W/R252W

Дважды слепой контрольДважды слепой контроль плацебоплацебо на пациентах в СШАна пациентах в США

• Пациенты были генотипированыПациенты были генотипированы

• НачальныйНачальный фенилаланин фенилаланин определялся определялся 3 3 разараза

• ПлацебоПлацебо илиили Neophe Neophe вводилисьвводились в течение одной недели по в течение одной недели по 11таблеткетаблетке//кгкг//деньдень

• PhePhe в крови в крови определялсяопределялся 3 3 разараза

E280K/E280K мг/дл ммоль/л

до Neophe ноль 1 26.1 1566

ноль 2 29.36 1761

ноль 3 27.2 1632

Neophe 24 часа 16.04 962

72 часа 16 960

96 часа 8.4 504

1 неделя 8.8 528

Плацебо

24 часа72 часа96 часов1 неделя

21.2 24.1 23.6 22.5

1272144614161350

299C/IVS12 nt1 g>a мг/дл ммоль/л

До Neophe ноль 1 25.6 1536

ноль 2 32.9 1974

ноль 3 26.8 1608


72 часа 16.8 1008

96 часов 18.1 1086

1 неделя 12.2 732

Плацебо 24 часа72 часа96 часов1 неделя

19.220.624.823.7

1152123614881422

F299C/- мг/дл ммоль/л

До Neophe ноль 1 16.09 965.4

ноль 2 18.1 1086

ноль 3 17.2 1032

NeoPhe 24 часа 12 720

72 часа 14.1 846

96 часов 10.1 606

1 неделя 11.4 684

Плацебо

24 часа 72 часа96 часов1 неделя

16.218.217.1

16.12

97210921026967.2

I65T/R408W мг/дл ммоль/л

До Neophe ноль 1 24.1 1446

ноль 2 23.0 1380

ноль 3 21.1 1266


72 часа 11.2 672

96 часов 12.9 774

1 неделя 13.5 810

Плацебо 24 часа72 часа96 часов1 неделя

18.222.219.122.3

1092133211461339

нольµмоль/

л NeoPheµмоль/л

Плацебоµмоль/л

E280K/E280K 1653 738.5 1350

F299C/IVS12ntgl>a 1706 921 1422

F299C/- 1027.8 712 967.2

I65T/R408W 1364 752 1339.2

Сводная таблица среднегоСводная таблица среднего Phe Phe в в кровикрови

Сводный график двойного Сводный график двойного слепого исследованияслепого исследования в СШАв США

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

ноль 1 неделя 2 недели

На Neo Phe Плацебо

мик

ром

оль/

л

E280K/E280K

F299C/IVS12ntg1>a

F299C/-

I65T/R408W

ВыводВывод• LNAA LNAA может снижать уровни может снижать уровни PhePhe в крови в крови

при добавлении ее в пищупри добавлении ее в пищу

• Необходимы более длительные исследо-Необходимы более длительные исследо-вания дважды слепого контролявания дважды слепого контроля плацебоплацебо

• Установление эффективности иУстановление эффективности и безопас-безопас-ностиности LNAA LNAA может улучшить результаты может улучшить результаты лечения фенилкетонуриилечения фенилкетонурии

Двойное слепое Двойное слепое исследованиеисследование в других в других

ЦентрахЦентрах

•БразилияБразилия

•РоссияРоссия

•УкраинаУкраина

•ИталияИталия

ОПЫТ, ПОЛУЧЕННЫЙ В БРАЗИЛИ

ПРИ ПОМОЩИ КРУПНЫХ НЕЙТРАЛЬНЫХ АМИНОКИСЛОТ

Клаудиа Брага1,2, Армандо Фонсека1,2, Мариа де Фатима Сантос де Оливейра1, Мариа Хелена Тоссман1, Мариа Целиа Аппель1, Эдуардо Виэйра Нето2

Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais (APAE-Rio)1

Diagnósticos Laboratoriais Especializados (DLE)2

Рио-де-Жанейро, Бразилия

Apae-Rio

МетодыМы исследовали трех пациентов (1 мужчину и 2 женщин), в возрасте между 13 и 14 годами, двойным слепым методом, в течение четырех недель по следующему протоколу:

1-ая неделя: особая диета (смесь аминокислот) 2-ая неделя: особая диета и плацебо или NeoPhe (1 таблетка/кг) 3-ья неделя: особая диета 4-я неделя: особая диета и плацебо или NeoPhe

Концентрации фенилкетонурии определялись три раза в неделю в течение всех недель посредством ферментного колориметрического метода (NeoLISA PKU Kit- Intercientífica) в двух экземплярах. У всех аминокислот также определялась тандемная масс-спектрометрия на пятый день каждой недели.

У одного пациента (случай 3) появились рвоты на четвертой неделе (NeoPhe)

СлучайСлучай 1. 1. RSLRSLФ

ен

ил

кето

ну

ри

я м

г%Ф

ер

ме

нтн

ый

ме

тод

d

11,7мг% 7,95мг% 8,48мг% 6,5мг%Фенилкетонурия

в среднем

0

2

4

6

8

10

12

14

неделя 1 неделя 2 плацебо

неделя 3 интервал

неделя 4 NeoPhe

день 1

день 3

день 5

СлучайСлучай 1. 1. ФенилаланинФенилаланин ТандемнаяТандемная масс-спектрометриямасс-спектрометрия

44,5 %

0100

200300400

500600

700800900

неделя 1 неделя 2плацебо

неделя 3интервал


Фенилкетонурия мкмоль/л

СлучайСлучай 1. 1. ТирозинТирозин Тандемная масс-спектрометрияТандемная масс-спектрометрия

0

10

20

30

40

50

60

70

неделя 1 неделя 2плацебо



Tyr мкмоль/л

СлучайСлучай 2. 2. TSATSA

6,9 мг% 4,7 мг% 6,5 мг% 7,46 мг%

Фен

ил

кето

нур

ия

мг%

Фе

рм

ен

тны

й м

ето

д

Фенилкетонурияв среднем

32%

0123

456

789

неделя 1 неделя 2NeoPhe


неделя 4 плацебо

день 1

день 3

день 5

Случай 2. Фенилаланин Тандемная масс-спектрометрия

0

100

200

300

400

500

600

700

неделя 1 Неделя 2NeoPhe


неделя 4 плацебо

Фенилкетонурия мкмоль/л

Случай 2. ТирозинТандемная масс-спектрометрия

0

20

40

60

80

100

120

140

160

неделя 1 неделя 2NeoPhe


неделя 4плацебо

Tyr мкмоль/л

““

““Опыт, полученный в Опыт, полученный в РоссииРоссии с крупными с крупными

нейтральными нейтральными аминокислотамиаминокислотами””

Петр НовиковПетр НовиковМосковский научно-Московский научно-исследовательский исследовательский

институтинститут педиатрии и педиатрии и детской хирургии,детской хирургии, Россия, Россия,

г.г. МоскваМосква

Российское исследованиеРоссийское исследование LNAALNAA

ВремяВремя PhePhe TyrTyr

KHKH µмоль/µмоль/ll

мгмг//длдл µмоль/µмоль/ll

мгмг//длдл

0’0’ 635.4635.4 10.5910.59 33.033.0 0.600.60

3 3 днядня 554.4554.4 9.249.24 242.0242.0 4.404.40

3 3 днядня 322.2322.2 5.375.37 94.694.6 1.721.72

3 дня3 дня 136.2136.2 2.272.27 110.0110.0 2.002.00

3 дня3 дня 102.6102.6 1.711.71 94.094.0 1.711.71

ВремяВремя PhePhe

TyrTyr

KNKN µмоль/µмоль/лл

мгмг//длдл µмоль/µмоль/лл

мгмг//длдл

0’0’ 707.4707.4 11.7911.79 42.942.9 0.780.78

3 дня3 дня 607.2607.2 10.1210.12 126.5126.5 2.302.30

3 дня3 дня 572.4572.4 9.549.54 159.5159.5 2.912.91

3 дня3 дня 585.6585.6 9.769.76 83.683.6 1.521.52


ВремяВремя PhePhe TyrTyr

KAKA µмоль/µмоль/лл

мгмг//длдл µмоль/µмоль/лл

мгмг//длдл

0’0’ 718.8718.8 11.9811.98 53.953.9 0.980.98

3 дня3 дня 668.4668.4 11.1411.14 91.391.3 1.661.66

3 дня3 дня 523.2523.2 8.728.72 103.4103.4 1.881.88

3 дня3 дня 376.2376.2 6.276.27 108.3108.3 1.971.97


Реакция уровней Phe у пациентов с фенилкетонурией при введении NeoPhe (Россия)

Паци-ент

Воз-раст

Пол Генотип

Средние Phe уровни

(µмоль/л) до NeoPhe

Уровни Phe (µмоль/л)

после NeoPhe

Снижение уровней

Phe в крови (%)

Уровни Phe (µмоль/л)

после Плацебо

1 22 Ж R408W/ R252W 1261,19 782,6 37,9 -

2 12 M Не определен 1264,2 626,08 50,5 -

3 11 ЖR408W / R408W

1023,4692,3 32,4 -

4 12 ЖR408W / R408W

1023,4662,2 35,3 903

5 19 Ж R261X/R408W 1143,8 933,1 * 18,4 -

Среднее s

15,2 1143,19 739,29 35,3 903

* - Пациент прекратил получение NeoPhe из-за осложнений, которые возникли у девочки

ВыводыВыводы• LNAA LNAA могутмогут снижатьснижать уровниуровни Phe Phe в крови у в крови у

пациентов с классической фенилкетонуриейпациентов с классической фенилкетонурией

• Снижение уровней Снижение уровней Phe Phe в кровив крови сопровож-сопровож-дается повышением в крови уровнейдается повышением в крови уровней Tyr Tyr

• Степень снижения уровнейСтепень снижения уровней Phe Phe может быть может быть выше после короткого периода безвыше после короткого периода без LNAA LNAA

• Будет необходимо проверить различные Будет необходимо проверить различные гипотезыгипотезы воздействиявоздействия LNAA LNAA

Исследование двойного Исследование двойного слепого плацебо в слепого плацебо в

УкраинеУкраине

ЕленаЕлена ГречанинаГречанина и Иринаи Ирина НовиковаНовикова

Харьковский университетХарьковский университет, , УкраинаУкраина

Реакция Phe в крови на 0,5 г/кг NeoPhe у 5 пациентов с фенилкетонурией

мм

ол

ь/л

концентрация phe в крови

Реакция на NeoPhe : Двойное слепое исследование, Украина

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

До NeoPhe После NeoPhe

R408W/ R252W

Не определена

R408W / R408W

R408W / R408W

R261X/R408W

Крупные нейтральные аминокислоты – новый вид лечения фенилкетонурии

Марчелло Джованнини, Лаура Фиори

Отделение педиатрии, Госпиталь Сан-Пауло, Миланский университет, Италия

Неделя 1, на капс.

(phe мг% - мкM/л)

Неделя 2, (без капс.)

Неделя 3, на капс.

(phe мг% - мкM/л)БазальноБазально 16.7 - 984 - 18.3 - 1098

16.4 – 984 - 14.9 - 894

14.4 – 864

- 11.9 – 714

12.9 – 774

- 13.4 - 804

Конец недели

12.7 - 762 -

15 - 900

Снижение phe в пл.%

22% 18%(max 34%)

Ж, возраст 29

Вес: 49 кг.

LNAA: 1/кг веса

LNAA

R158Q / -

Исследование NeoPhe-Плацебо В Италии, г. Падуя

Алессандра Бурлина и Альберто Бурлина

Реакция наРеакция на NeoPhe: NeoPhe: двойное двойное слепое исследованиеслепое исследование

Пациент ВозрастИсх.

уровень NeoPhe Плацебо%

снижения

MC 26 1004 787.3 937.5 21.58

NV 15 597 157 554 73.70

BL 21 926 1225

AL 20 1067 1375

ПризнательностьПризнательность

• Данное исследование частично опиралось на гранты Данное исследование частично опиралось на гранты Средне-Атлантического ОбъединенияСредне-Атлантического Объединения по вопросам по вопросам фенилкетонурии и связанных с ней заболеванийфенилкетонурии и связанных с ней заболеваний (MACPAD) (MACPAD) и Южно-Техасской и Южно-Техасской Ассоциации по вопросам Ассоциации по вопросам фенилкетонурии и связанных с ней заболеванийфенилкетонурии и связанных с ней заболеваний (STAPAD)(STAPAD)

• Щедрое количествоЩедрое количество NeoPhe NeoPhe было предоставленобыло предоставлено компаниейкомпанией

ПрекулабПрекулаб, , ДанияДания

• Благодарим всеБлагодарим все Центры вЦентры в БразилииБразилии, , ИталииИталии, , УкраинеУкраине и и РоссииРоссии заза их участие в исследованииих участие в исследовании

Испытание дважды слепого контроля плацебо у пациентов...

Documents