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发现的历程

Conformational Transition of

Amyloid -peptide

PNAS, 2005, 102, 5403-5407

许叶春

导师：蒋华良研究员

沈建华研究员

蛋白质功能的实现 —— 动态结构模拟

老年痴呆的致病机理和治疗策略

老年斑

神经微丝缠结

Trends cell Biol. 1998, 8,447-453

Alzheimer’s Disease (AD)


Cholinergic Hypothesis

J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003,306,821-827


Amyloid Hypothesis


Drugs

N

NH2 N

OH2CO

H2CO

N

O N

O

ON

O

O

NH

ONH2

Tacrine Donepezil

Rivastigmine Galanthamine Huperzine A

石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

lower toxicity, higher selectivity, and longer time inhibition

Huperzine A

石杉

)(2

2

RUFdt

rdm

maF

ii

i

nonbonddihedralanglebond UUUURU )(

bonds angles

iangleii

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石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 Bottle-neck

石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 Unbinding of Huperzine A

石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 Binding of Huperzine A


aa


卡口存在打开和闭合两种构象，卡口的打开主要是通过组成卡口之一残基 F330 的柔性侧链构象变化而实现。石杉碱甲解离所需拉力大于结合所需拉力，表明 HupA 容易与乙酰胆碱酯酶结合而难于解离，与实验上得到的石杉碱甲“快进慢出”乙酰胆碱酯酶现象一致。卡口位阻和部分残基与石杉碱甲形成的氢键阻碍石杉碱甲的解离，但卡口对石杉碱甲的结合位阻较小。分析得到石杉碱甲结合和解离过程中关键性残基的作用：芳香性残基与石杉碱甲形成大量疏水相互作用； D72 犹如氢键夹子； G117 和 G118 的肽键取向与石杉碱甲的结合和解离无必然联系。水分子通过形成水桥作用模式，起到润滑作用。


J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 11340-11349

淀粉样多肽构象转化研究

membrane aqueous solution

fibril


0 ns 50 ns 100 ns 150 ns

A in aqueous solution


G25 G29 G33 G37

A25 A29 A33 A37

Mutation

残基 G25 G29 G33 G37 突变成 A25 A29 A33 A37 取消了 A40 C

端附近残基从 - 螺旋到 - 折叠的转变，从而第一次提出这种转变具有序列依赖性。


对 A40 在水溶液中和 DPPC 磷脂双层中的构象变化进行详细

和深入研究，第一次在原子水平上铺捉到了 - 螺旋向 - 折叠的构象转变，第一次发现该构象转变具有序列依赖性，这些模拟结果为 A 聚集机理的阐述和 A 聚集抑制剂的设计提供了重要信息，为进一步研究 A 的构象变化和聚集奠定了基础。

PNAS, 2005, 102, 5403-5407

烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究


Translation Rotation


跨膜片断 M1M4 始终采用 - 螺旋结构。

五个亚基之间存在非对称、非协同相对运动。

M2 既有相对运动也有自身的构象变化，但这种相对运动和自身构象变化并不具有协同性。

M4 的构象变化整体趋势是与磷脂层的疏水匹配作用增加。


J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 1291-1299

致谢感谢导师蒋华良研究员和沈建华研究员

感谢 DDDC 所有老师和同学

感谢 Israel Silman, Joel L. Sussman, Francisco J. Barra

ntes 和马剑鹏教授

感谢江南计算机研究所和上海超级计算中心

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