类风湿关节炎类风湿关节炎 治疗新进展治疗新进展

Rheumatoid Rheumatoid arthritis,RAarthritis,RA

首都医科大学附属北京友谊医院首都医科大学附属北京友谊医院 段婷段婷

病 因病 因

一、遗传因素一、遗传因素 RARA 与与 HLA-DRHLA-DR44 表型密切相关表型密切相关 同卵双生共同患病率同卵双生共同患病率 15%-30%,15%-30%,

异异卵双生仅为卵双生仅为 5%5% 。。

二、感染因素二、感染因素

发 病 机 制发 病 机 制

一、细胞免疫反应：滑膜炎一、细胞免疫反应：滑膜炎

二、体液免疫反应：血管炎二、体液免疫反应：血管炎

病 理：病 理：

一 、 滑膜炎：滑膜肥厚 血管翳形成一 、 滑膜炎：滑膜肥厚 血管翳形成 侵蚀和破坏软骨和骨组织 侵蚀和破坏软骨和骨组织

二、 血管炎：关节外表现二、 血管炎：关节外表现 类风湿结节类风湿结节

临 床 表 现临 床 表 现

一、关节表现： 晨僵一、关节表现： 晨僵

痛与压痛痛与压痛

关节肿关节肿

关节畸形关节畸形

关节功能障碍关节功能障碍

Symmetrical synovitis: Wrist, MCP, PIP, Knee, Ankle

早期R

A

改变

不断进展加重

梭形肿胀

天鹅颈样畸形

尺侧偏斜

峰谷畸形

距下关节内翻

爪形趾、腓侧偏斜

大 hallux valgus or bunion deformity of the great toe

二、关节外表现：二、关节外表现：

类风湿结节类风湿结节 类风湿血管炎类风湿血管炎 肺：肺： 肺间质病变肺间质病变 结节样改变结节样改变 胸膜炎胸膜炎

心包炎心包炎 肾肾 神经系统神经系统 血液系统血液系统 干燥综合征干燥综合征

关节外表现关节外表现类风湿结节类风湿结节

1. 1. 类风湿结节类风湿结节 (rheumatoid (rheumatoid nodules)nodules)

多位于关节隆突及受压部位的皮下，提多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示示 RARA 病情活动病情活动

2. 2. 类风湿血管炎类风湿血管炎 可出现在任何系统可出现在任何系统

3. 3. 肺损害肺损害 • • 肺间质病变肺间质病变 • • 肺结节样改变肺结节样改变 • • 胸膜炎胸膜炎

关节外表现关节外表现

类 风 湿 皮 下 结 节

血管炎血管炎

眼部病变眼部病变

实 验 室 检 查实 验 室 检 查 血液学改变血液学改变 : : 贫血，血小板增多贫血，血小板增多 急性时相反应物急性时相反应物 : : ESR,CRPESR,CRP

类风湿因子类风湿因子 其他诊断指标其他诊断指标 : : APF,AKAAPF,AKA,, 抗抗 SaSa 抗体抗体 XX 线检查线检查 磁共振磁共振

类风湿因子（类风湿因子（ RFRF ）） 是一种抗人是一种抗人 IgG FcIgG Fc 段的自身抗体。段的自身抗体。 RFRF 也出现在也出现在 SLE ,pSS,SSc,SLE ,pSS,SSc, 结核病，肝炎，甚结核病，肝炎，甚

至在至在 5%5% 的正常人也可出现低滴度的的正常人也可出现低滴度的 RFRF 。。 RFRF 分为分为 IgM,IgG,IgAIgM,IgG,IgA 型型 RFRF ，临床工作中测得，临床工作中测得

的为的为 IgMIgM 型型 RFRF ，占，占 70%70% ，仍有，仍有 30%RF30%RF 阴性。阴性。 高滴度的高滴度的 IgM- RFIgM- RF 提示有更严重的关节病变。提示有更严重的关节病变。

RFRF 阳性不能确诊阳性不能确诊 RA, RFRA, RF 阴性也不能排除阴性也不能排除 RARA 。。

血清学早期诊断：血清学早期诊断： 自身抗体自身抗体

19561956 年 年 RFRF 19641964 年 年 APFAPF （核周因子）（核周因子） 19791979 年 年 AKAAKA （角蛋白）（角蛋白） 19891989 年 抗年 抗 RA33RA33 抗体抗体 19931993 年 年 APFAPF 和和 AKAAKA 19941994 年 抗年 抗 SaSa 抗体抗体 19981998 年 年 AFAAFA 20002000 年 抗年 抗 CCPCCP （抗环瓜氨酸肽抗体）（抗环瓜氨酸肽抗体）

诊 断诊 断1 1 晨僵持续晨僵持续 1h 1h （（ 66 周）周）2 2 有有 33 个或个或 33 个以关节肿胀个以关节肿胀（（ 66 周）周）3 3 腕，掌指，近端指间关节肿腕，掌指，近端指间关节肿（（ 66

周）周）4 4 对称性对称性（（ 66 周）周）5 5 皮下结节皮下结节6 x6 x 线改变线改变7 RF7 RF 阳性阳性

鉴 别 诊 断鉴 别 诊 断

强直性脊柱炎强直性脊柱炎 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 骨性关节炎骨性关节炎 风湿热风湿热

强直性脊柱炎

治 疗 原 则治 疗 原 则

控制关节炎症，减轻病人痛苦控制关节炎症，减轻病人痛苦

控制疾病发展，阻止关节破坏 控制疾病发展，阻止关节破坏

促进关节俢复，改善关节功能。 促进关节俢复，改善关节功能。

(( 一一 ) ) 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 1. 1. 水杨酸类 ：阿司匹林水杨酸类 ：阿司匹林 2. 2. 萘普生：萘普生： 3. 3. 吲哚美辛：消炎痛栓吲哚美辛：消炎痛栓 4. 4. 双氯芬酸：扶双氯芬酸：扶他林他林 5. 5. 萘丁美酮萘丁美酮 6. 6. 西乐葆西乐葆

药 物 治 疗药 物 治 疗

1.1. 氨甲蝶呤（氨甲蝶呤（ MTX)MTX)

2.2. 抗疟药抗疟药3.3.硫氮磺胺吡啶硫氮磺胺吡啶4.4.金制剂（瑞得）金制剂（瑞得）

5.5. 青霉胺青霉胺6.6. 来氟米特来氟米特7.7. 环磷酰胺（环磷酰胺（ CTX)CTX)

8.8. 硫唑嘌呤硫唑嘌呤

慢 作 用 抗 风 湿 药慢 作 用 抗 风 湿 药

糖皮质激素 小剂量，桥梁作用 其它

联 合 用 药联 合 用 药 进入进入 9090 年代逐步认识到年代逐步认识到 RARA患者患者

多在起病多在起病 22 年出现关节骨质破坏年出现关节骨质破坏两种或两种以上慢作用药物联合治两种或两种以上慢作用药物联合治

疗疗方案和药物剂量要个体化，减少副方案和药物剂量要个体化，减少副

作用发生，控制病情发展。作用发生，控制病情发展。

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

进入本世纪以来，逐渐认识到各种炎性进入本世纪以来，逐渐认识到各种炎性细胞及炎性细胞分泌的细胞因子在细胞及炎性细胞分泌的细胞因子在 RARA发病机制中的重要作用，越来越多针对发病机制中的重要作用，越来越多针对各种炎性细胞和细胞因子的生物制剂也各种炎性细胞和细胞因子的生物制剂也走到前台，从而宣告走到前台，从而宣告 RA“RA“ 生物治疗”时生物治疗”时代的到来代的到来

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

以细胞为靶位的治疗：以细胞为靶位的治疗： RARA 发病机理的发病机理的TT 细胞假说认为细胞假说认为 RARA 的慢性炎症是由抗原的慢性炎症是由抗原诱导诱导 TT 细胞活化、细胞活化、 TT 细胞向滑膜浸润引起细胞向滑膜浸润引起炎症反应并进一步导致血管和滑膜炎症反应并进一步导致血管和滑膜细胞增生及软骨、骨的吸收。因此针对及软骨、骨的吸收。因此针对 TT细胞的生物治疗方法集中于细胞的生物治疗方法集中于 TT 细胞抗原如细胞抗原如CD4CD4 、、 CD7CD7 、、 CD5CD5 、、 CD52CD52 及表达于及表达于TT 细胞上的细胞上的 IL-2RIL-2R （（ CD25CD25 ）、）、 TCRTCR等。等。

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

细胞为靶位的治疗：细胞为靶位的治疗： 1.CM-T4121.CM-T412 ：是一种抗：是一种抗 CD4CD4 的单克隆抗体（的单克隆抗体（ mAmAbb ），在难治性），在难治性 RARA 中应用证实有效中应用证实有效

2.2. 重组重组 TCRTCR 肽：对于活化的滑膜肽：对于活化的滑膜 TT 细胞分析表明具细胞分析表明具有有 Vβ14Vβ14 、、 Vβ17TCRVβ17TCR 治疗治疗 RARA证明有效证明有效

3.DR4/DR13.DR4/DR1 肽：由肽：由 APCAPC 活化特定活化特定 TT 细胞的过程可细胞的过程可被阻断被阻断 APCAPC识别结构的因子所中止，识别结构的因子所中止， HLA-HLA-DR1DR1 、、 DR4DR4 是与是与 RARA 有关的有关的 MHC-ⅡMHC-Ⅱ 类抗原，可阻断类抗原，可阻断 TT细胞的活化，已被作为细胞的活化，已被作为 RARA 治疗的新途径而进行了治疗的新途径而进行了ⅠⅠ期实验，期实验，取得了较为肯定的疗效。取得了较为肯定的疗效。　　　　

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

以细胞因子为靶位的治疗：以细胞因子为靶位的治疗： RARA 滑膜组滑膜组织及滑液中会有大量的细胞因子如织及滑液中会有大量的细胞因子如TNF-αTNF-α 、、 IL-1IL-1 ，针对这些细胞因子的，针对这些细胞因子的生物治疗有较好的前景：生物治疗有较好的前景：

IL-1IL-1 抑制剂 抑制剂 TNF-TNF-αα 抑制剂 抑制剂 IL-6IL-6 抑制剂抑制剂

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

IL-1IL-1 抑制剂抑制剂 :: 目前已明确有两种天然产目前已明确有两种天然产生的生的 IL-1RIL-1R 抑制剂：抑制剂： IL-1RIL-1R 拮抗剂拮抗剂（（ IL-1RaIL-1Ra ）和可溶性）和可溶性 IL-1RIL-1R （（ sIL-sIL-1R1R ）。）。 IL-1RaIL-1Ra 的作用在于阻断的作用在于阻断 IL-1IL-1与其表面受体的结合，重组的人与其表面受体的结合，重组的人 IL-1RaIL-1Ra（（ rhuIL-1RarhuIL-1Ra ）已在）已在 RARA 患者进行了患者进行了ⅠⅠ、、ⅡⅡ期临床实验，疗 效显著（期临床实验，疗 效显著（ 44 ），目前），目前正在进行长期及 安全性观察。正在进行长期及 安全性观察。

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

TNF-TNF-αα 抑制剂抑制剂 :: a. a. InfiximabInfiximab （（ RemicadeRemicade ）：为一重组的）：为一重组的单克隆抗体，可有效结合可溶性的及细胞膜单克隆抗体，可有效结合可溶性的及细胞膜上的上的 TNF-αTNF-α ，从而阻断由，从而阻断由 TNF-αTNF-α介导的炎介导的炎症反应。用法为症反应。用法为 3mg/kg/3mg/kg/次，次， 88 周周 11次，次， 3030 周后有效或周后有效或 20mg/kg/20mg/kg/次，每周次，每周 11次，次， 66 周为一疗程。实验证明，治疗后关节周为一疗程。实验证明，治疗后关节肿痛缓解，肿痛缓解， CRPCRP 下降，下降， IL-6IL-6 水平也显著下水平也显著下降。降。

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

TNF-TNF-αα 抑制剂抑制剂 :: b. b. EtanerceptEtanercept （（ EnbrelEnbrel ）：为一可溶）：为一可溶性性 TNF-αTNF-α 受体，可中和受体，可中和 TNF-αTNF-α 的体内的体内活性，用它进行活性，用它进行ⅠⅠ、、ⅡⅡ期临床实验 已获成期临床实验 已获成功。用法为功。用法为 25mg25mg 皮下注射，每周皮下注射，每周 22 次次，多数患者应用，多数患者应用 1-21-2 周后症状即可缓解周后症状即可缓解，少数需用至，少数需用至 33 个月才有效个月才有效

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

IL-6IL-6 抑制剂抑制剂 :: 是抗是抗 IL-6IL-6 受体的重组人受体的重组人源化源化 IgGlIgGl 亚组单克隆抗体，通过抑制亚组单克隆抗体，通过抑制IL-6IL-6 与跨膜和可溶性与跨膜和可溶性 IL-6IL-6 受体的结合受体的结合，阻断，阻断 IL-6IL-6 介导的信号转导，从而有效介导的信号转导，从而有效改善改善 RARA 炎症和关节破坏。炎症和关节破坏。

治疗新进展治疗新进展 (( 生物治疗生物治疗 ))

以粘附分子为靶位的治疗以粘附分子为靶位的治疗 :: 粘附分子似粘附分子似乎决定白细胞的趋化位置及到达炎性部乎决定白细胞的趋化位置及到达炎性部位后的特性，因此人们应用位后的特性，因此人们应用 AMAM 拮抗剂拮抗剂进行干预治疗进行干预治疗 RARA 。。 3232 名接受不同剂名接受不同剂量的鼠的抗细胞间粘附分子量的鼠的抗细胞间粘附分子 -1-1 单抗单抗（（ ICAM-1mAbICAM-1mAb ）的）的 RARA 患者有患者有 50%50%疗效显著。尚需进一步验证非鼠型抗疗效显著。尚需进一步验证非鼠型抗AMAM 治疗治疗 RARA 的有效性。的有效性。

治疗新进展治疗新进展 (( 基因治疗基因治疗 ))

基因治疗是通过转基因的方法将治疗基基因治疗是通过转基因的方法将治疗基因转移给患者，使患者的细胞内源性地因转移给患者，使患者的细胞内源性地合成基因产物。围绕这一方法的问题是合成基因产物。围绕这一方法的问题是选用哪些基因，怎样转基因及转向何处选用哪些基因，怎样转基因及转向何处。。

治疗新进展治疗新进展 (( 基因治疗基因治疗 ))

治疗治疗 RARA 的入选基因是编码免疫调节性的入选基因是编码免疫调节性的抗炎或抗侵蚀产物的基因。将基因导的抗炎或抗侵蚀产物的基因。将基因导入细胞内称为体内基因治疗；从患者体入细胞内称为体内基因治疗；从患者体内取出细胞进行体外修饰后再导入病人内取出细胞进行体外修饰后再导入病人体内称为体外治疗。体内称为体外治疗。

治疗新进展治疗新进展 (( 基因治疗基因治疗 ))

用裸用裸 RNARNA 转基因常无效，且基因表达转基因常无效，且基因表达往往很少，因此多数基因治疗方法应用往往很少，因此多数基因治疗方法应用载体载体 -- 逆转录病毒。逆转录病毒。

治疗新进展治疗新进展 (( 基因治疗基因治疗 ))

基因编码的以下产物：基因编码的以下产物： IL-IL-1Ra1Ra 、、 INFsRINFsR 、、 IL-1sRIL-1sR 、、 TGF-βTGF-β、、 IL-10IL-10 、、 vIL-10vIL-10 、、 IL-13IL-13 、、 Fas LFas L已在多种已在多种关节炎的动物模型中证实有抗的动物模型中证实有抗炎性质。炎性质。

尚处于研究阶段，近期难取得突破性进尚处于研究阶段，近期难取得突破性进展。展。

谢谢谢谢