第五章 单基因遗传病Single-gene disorders

Monogenic disorder

一、单基因病的遗传方式（一）常染色体显性遗传（二）常染色体隐性遗传（三） X 伴性显性遗传 （四） X 伴性隐性遗传 二、单基因病的若干问题

OMIM Statistics for February 28, 2005

Number of EntriesAutosomal X-Linked Y-Linked Mitochondrial TotalGene with known sequence 9539 424 48 37 10048Gene with known sequence  andphenotype 362 37 0 0 399Phenotype description,  molecularbasis known 1522 138 2 27 1689Mendelian phenotype or locus,  molecular basis unknown 1324 134 4 0 1462Other, mainly phenotypes withsuspected Mendelian basis 2145 153 2 0 2300Total 14892 886 56 64 15898

Synopsis of the Human Gene Map

Chr. Loci Chr. Loci Chr. Loci

1 872 9 328 17 5312 569 10 312 18 1383 492 11 578 19 6034 348 12 479 20 2155 437 13 159 21 1216 568 14 277 22 2287 423 15 263 X 5418 325 16 348 Y 46

Total number of loci: 9201

常 染 色 体

X 性 染 色 体

所谓显、隐性是针对女性来说的 , 男性只有一条 X 染色体 ,

在 Y 染色体上没有相对应的等位基因 , 这种情称为半合子 (hemizygote)----- 只有成对的等位基因中的一个基因。

（一）常染色体显性遗传 (AD)

例 1： Huntington 舞蹈病大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作， 进行性加重的智能障碍，痴呆。

致病基因定位于 4p16.3(CAG)n 正常人 n=11-34 患者 n=42-66

例 2 ： Marfan 综合征

纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。

致病基因定位于 15q14-q21, FBN1 基因长约 110kb,65 个外显子

Normal Body Marfan Syndrome

脊柱侧凸正常脊柱漏斗胸 鸡胸

1 、典型婚配类型（ 1 ） Dd x dd

患者 正常

患者亲代 Dd

D d

d Dd dd 正常亲代 dd

d Dd dd

子代基因型： Dd dd

表现型：患者 正常 概率： 1/2 1/2

概率比： 1 ： 1

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（ 2 ） Dd x Dd

患者 患者 患者亲代 Dd

D d

D DD Dd 患者亲代 Dd

d Dd dd

子代基因型： DD Dd dd

表现型：严重 ( 致死 ) 患者 正常 概率： 1/4 2/4 1/4

概率比： 3 ： 1

2 、 AD 遗传模式系谱

3 、遗传特点： 每一代均有患者，呈垂直分布； 男女受累机会均等，有父传子现象； 患者父母中必有一方是患者； 两种关键的婚配提示或排除 AD 遗传（ 1 ）双亲是患者，出生正常孩子，提示为

AD 遗传；（ 2 ）双亲均正常，出生患儿，排除 AD 遗传。

例 1 ：囊性纤维化（ cystic fibrosis,CF ） 主要累及器官是胰腺和肺破坏胰腺外分泌功能累及支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿

胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻

（二）常染色体隐性遗传 (AR)

例 2 ：早老症 (progeny)呈侏儒状呈老年人的面容提前发生动脉硬化智力发育延迟

一个罹患早老症的 6 岁女童

5 龄童患罕见“早老症” 身高只有 79 厘米（该年龄段的正常身高至少应达到 110 厘米），而且已经出现了高血压等老年性疾

病

例 3 ：软骨发育不全症 II 型(Grebe-Quelce-Salgado 软骨发育不全 ,Grebe 型 , 巴西型 )

主要累及四肢骨骼短肢侏儒 , 前臂和小腿显著缩短 ,小腿尤甚

指 (趾 )端呈球状突起

小巨人

亲代(携带者) Dd

D d

D DD Dd 亲代

(携带者)

Dd d Dd dd

1 、典型婚配类型（ 1 ） Dd x Dd 正常 ( 携 ) 正常 ( 携 )

子代基因型： DD Dd dd 表现型：正常 正常 ( 携 ) 患者 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表现型正常的同胞中 , 杂合子的概

率是多少 ? 2/32/3

（ 2 ） DD x Dd

正常 正常 ( 携 )

亲代 DD

D D

D DD DD 亲代

(携带者) Dd d Dd Dd

子代基因型： DD Dd

表现型：正常 正常 ( 携 )

概率： 1/2 1/2

概率比： 1 : 1

（ 3 ） dd x Dd 患者 正常 ( 携 )

患者亲代 dd

d d

D Dd Dd 正常亲代(携)

Dd d dd dd

子代基因型： dd Dd 表现型：患者 正常 ( 携 ) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1这种情况与 AD 易混淆 , 称为

类显性遗传(qusidominant inheritance)

2 、 AR 遗传模式系谱

3 、遗传特点：遗传与性别无关，男女均可得病；一般不会每代出现患者，患者可在同胞间呈水平分布；

患者父母往往是表现型正常的杂合子，在这种情况下，每胎再显危险率是 1/4 ；

近亲婚配发病风险高于随机婚配。

（三） X- 伴性显性遗传 (XD)

例：低磷酸盐血症 ( 抗维生素 D佝偻病 )

身材矮小可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现

1 、典型婚配类型（ 1 ） XHX x XY 女性患者 正常男性

患者亲代 XHX

XH X

X XHX XX 正常亲代 XY

Y XHY XY

子代基因： XHX XHY XX XY 表现型：患者 ( 女 ) 患者 ( 男 ) 正常 ( 女 ) 正常 ( 男 )

概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比： 1 ： 1 : 1 : 1每胎出生患者的机会是 1/2, 男、女机会均等。

（ 2 ） XHY x XX 男性患者 正常女性

患者亲代 XHY

XH Y

X XHX XY 正常亲代 XX

X XHX XY

子代基因 : XHX XY

表现型 : 女性患者 正常男性

概率 : 1/2 1/2

概率比 : 1 : 1

女儿均得病，儿子均正常。

2 、 XD 遗传模式系谱

3 、遗传特点：每一代均有患者，在连续世代中呈垂直分布；

患者父母中必有一方是患者；女性患者多于男性患者；男性患者其女儿全部有病 , 儿子全部正常女性患者其女儿和儿子均有 1/2机会得病。

（四） X- 伴性隐性遗传 (XR)

例：假肥大型进行性肌营养不良(Duchenne 型进行性肌营养不良 )

进行性加重的肌肉萎缩和无力通常儿童期发病 ,首发症状通常是腰带肌肉无力 ,走路缓慢无力

特征性的 Gower征

假性肥大性肌营养不良

1 、典型婚配类型（ 1 ） XhY x XX

男性患者 正常女性

患者亲代 XhY

Xh Y

X XhX XY 正常亲代 XX

X XhX XY

子代基因 : XhX XY

表现型 : 正常女性 ( 携 ) 正常男性

概率 : 1/2 1/2

概率比 : 1 : 1

（ 2 ） XhX x XY

女性 ( 携 ) 正常男性

患者亲代 XhX

Xh X

X XhX XX 正常亲代 XY

Y XhY XY

子代基因 : XhX XhY XX XY

表现型 : 女性 ( 携 ) 男性患者 正常女性 正常男性 概率 : 1/4 1/4 1/4 1/4

概率比 : 1 : 1 : 1 : 1

每胎出生患者的机会是 1/4 ，儿子中患者的概率 1/2 ，女儿全部正常 , 其中 1/2 的概率为携带者。

（ 3 ） XhX x XhY

女性 ( 携 ) 男性患者

正常亲代(携带者) XhX

Xh X

Xh XhXh XhX 患者亲代 XhY

Y XhY XY

子代基因 : XhX XhY XhXh XY

表现型 : 女性 ( 携 ) 男性患者 女性患者 正常男性 概率 : 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比 : 1 : 1 : 1 : 1

每胎出生患者的机会是 1/2, 男、女机会均等。

2 、 XR 模式家系

3 、遗传特点：呈隔代遗传和斜行分布（男性患者不育的只呈斜行分布）

患者多为男性，其双亲表型正常，但母亲必为隐性致病基因携带者

在父为患者，母为携带者时，子女有 1/2 机会得病

呈交叉遗传

二、影响单基因遗传的因素确认与校正外显率和表现度基因多效性发病年龄患者性别对常染色体遗传病发病的影响 X染色体失活亲代印迹亲缘系数和近亲婚配遗传异质性遗传早现拟表型

( 一 ) 确认与校正1 、确认对遗传病家系的取样（调查）称为确认。完全确认 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。

不完全确认从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认。

2 、校正 (correction)

Weinberg(1912):先证者法 (proband method)

实际上是把同胞 s转换为同胞组 s-1 。

15个家系 22例胰囊性纤维化患者作隐性遗传假设检验

样本同胞计数 同胞数

S

样本家庭数

F

样本同胞总数

T=SF 正常

N 患者

R 1 2 2 0 2 2 5 10 3 7 3 2 6 4 2 4 6 24 13 11 ∑ F=15 ∑ T=42 ∑ N=20 ∑ R=22

按上表原始数据不加校正，其患者频率为：22/42=0.524 ，与期望频率 0.25偏差很大，因此，需要用Weinberg先证者法来校正。

Weinberg先证者法校正：先证者数 =家庭数（ 1 ）校正样本同胞总数：∑T’=∑T-∑F=42-15=27

（ 2 ）校正患者同胞总数：∑R’=∑R-∑F=22-15=7

校正后比率：Q(aa)=∑R’/∑T’=7/27=0.259

( 二 ) 外显率和表现度1 、外显率外显率 (penetrance)是指一群具有某种致病基因的人中，出现相应病理表现型的人数百分率。

例如 : 单纯性尺侧多指 (趾 )畸形 (AD) ，共调查了 115 个家庭，子代中均有此种多指 (趾 )畸形，理论上 115家中亲代应有 115 个患者，但实际上这 115 个家庭中， 91 对的婚配类型为受累者 x 正常； 24 对为正常 x 正常，他 (她)们是不外显者，占 20.87% 。其外显率为 91/115=0.79 或 79% 。

2 、表现度表现度 (expressivity)是指基因表达的程度，大致相当于临床严重程度。

分为重型，中型，轻型及顿挫型等。 当一种畸形疾病或综合征的表现极为轻微而无临床意义时，称为顿挫型顿挫型 (forme frust)

如： G-6-PD 缺乏症 (XR)暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在 24-48 小时内死亡。

轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。

顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为 G-6-PD 缺乏症，易被忽视。

（三）基因多效性 (pleiotropy)一个或一对突变基因产生的多种继发效应。

如：苯丙酮尿症 (phenylketonuria)(AR)原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶继发症状： 1 、严重智力发育障碍

2 、黑色素减少，发色变浅 3 、激动行为，多动，反射机能亢进 4 、肌肉紧张过度 5 、患者有霉臭或鼠臭

（四）发病年龄 (onset age)不同的遗传病发病的年龄不尽一致。出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋

出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症儿童期发病： Duchenne肌营养不良症，黑蒙性白痴

青春期发病：肢带型肌营养不良症发病年龄差异较大： Huntington 舞蹈病

（五）患者性别对常染色体遗传病发病的影响

1 、限性遗传限性遗传 (sex-limited inheritance)常染色体致病基因的表达仅限于一种性别受累者。如男性性早熟 (precocious puberty) (AD)男女均可有此致病基因，但在女性中不表达，而在男性中则表现为性早熟。

2 、偏性遗传偏性遗传 (sex-influenced inheritance)

虽非伴性遗传的疾病，但在两性中的表达，其程度和频率均有不同。如：早秃 (baldness) (AD)

绝大部分患者为男性。

（六） X 染色体失活（ X inactivation)

显示杂合子显示杂合子 (manifesting heterozygote)X 伴性隐性遗传的女性杂合子表现出临床症状。

这是因为女性 X 染色体有随机失活现象，机遇使她大部分细胞中带有正常基因的 X 染色体失活，而带有隐性致病基因的那条 X 染色体恰好有活性，从而表现出或轻或重的临床症状。

（七）亲代印迹亲代印迹 (parental imprinting)是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。

如： Huntington 舞蹈病母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重。

父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重。

（八）亲缘系数和近亲婚配（ kinship coefficient & consanguineous marriage)

亲缘系数：是指有共同祖先的两个人 , 在某一位点上具有同一基因的概率。

近亲婚配：是指两个配偶在三代之内曾有共同的祖先。

亲级和亲缘系数

一级亲（父母、子女、同胞）

父亲或母亲有 A 基因，子代得到 A 基因的机会是： 1/2反之，若子代有 A 基因，其父或母有 A基因的机会也是： 1/2故 k （亲子） = 1/2

二级亲（祖父母 / 外祖父母，叔姑 / 舅姨，半同胞，侄与侄女 / 甥与甥女，孙子女 / 外孙子女）

现以祖孙为例：祖父有 A基因，孙子也有 A 基因的机会是： 1/2 x 1/2 = 1/4

故 k （祖孙） = 1/4

三级亲（曾祖父母 / 曾外祖父母，曾孙子女 / 曾外孙子女，一级表亲）

以一级表亲为例：III1和 III2同时从 I1得到 i 基因的机会是

1/4 x 1/4 =1/16

同理， III1和 III2同时从 I2得到 i 基因的机会也是 1/4 x 1/4 =1/16

故他们从共同的祖先 I1或 I2得到同一基因的机会是 1/16+1/16=1/8

k （三级亲） = 1/8

亲缘系数 (k) = (1/2) 亲级数

亲级与亲缘关系

与先证者的亲缘关系 亲缘系数

（与先证者共有的基因数）

一卵双生

1

一级亲（父母、同胞、子女）

1/2

二级亲（祖父母/外祖父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/侄女、甥/甥女、孙子女/外孙子女）

1/4

三级亲（曾祖父母/外曾祖父母、曾孙子女/外曾孙子女、一级表亲等等）

1/8

上图提示了近亲婚配的危害性：随机婚配每胎得患儿的概率为： 1/90 000

姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为： 1/4 800

（九）遗传异质性 (genetic heterogeneity)

有些临床症状相似的疾病，可有不同的遗传基础，称之为遗传异质性遗传异质性。先天性聋哑 (AR)存在明显的遗传异质性。曾报道一对夫妇均为聋哑，但所生子女全部正常，说明这对夫妇的遗传缺陷不在同一位点上，他们的聋哑分别是由不同位点上的不同隐性基因引起的。

如用 d 和 e 分别代表这两个有关的隐性基因，父亲可能是 ddEE （聋哑由纯合型 dd 引起）；母亲是 DDee （聋哑由纯合型 ee 引起）；他们的子女将全是杂合子 DdEe, 每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都有正常的听觉。我们把这种现象称为互补。

（十）遗传早现遗传早现 (genetic anticipation)有些遗传病在世代传递过程中有发病年龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现象。

20世纪 90 年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA 重复序列有关。如：脆性 X 染色体智力障碍综合征， FMR-1基因 5’ 不翻译区有不稳定的 (CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。

（十一）拟表型拟表型 (phenocopy)环境因素引起的疾病模拟了由遗传决定的表现型。如严重蛋白质缺乏引起的恶性营养不良症(kwashiokor) ，症状类似于遗传性疾病——白化病

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概率与概率比之间的关系：可以相互转换，分母相同时，分子之比即为概率比；分母不相同时，则通分后的分子之比则为概率比

概率比的含义1 ）在特定的婚配类型的家庭，每一胎出生某种孩子的概率。

子代基因型： Dd dd 表现型：患者 正常 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 ： 1

患者亲代 Dd

D d

d Dd dd 正常亲代 dd

d Dd dd

2 ）在特定的婚配类型的家庭，代表众数概率 ----- 不同同胞组合里，符合特定遗传比率的家庭数最多

3 ）在特定的婚配类型家庭的所有同胞合计，将是符合遗传比率的

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常染色体显性遗传合并同胞数据（婚配类型 Aa X aa，s=2）

同胞组合 同胞

数目 比率 Aa aa

概率 所得家庭数

Aa aa Aa aa 2 0 1/4 100 200 -- 1/4 -- 1 1 2/4 200 200 200 1/4 1/4 0 2 1/4 100 -- 200 -- 1/4

∑ =400 ∑ =400 2/4 2/4 ∑ =400

∑ =800 1 ：1