心力衰竭药物治疗进展及优化策略

马爱群西安交通大学医学院第一附属医院

提 纲

• 一、引起心脏损伤、心力衰竭的因素• 二、目前心力衰竭的药物治疗• 三、心力衰竭治疗的优化策略• 四、心力衰竭药物治疗的未来与展望

一、引起心脏损伤、心力衰竭的因素一、引起心脏损伤、心力衰竭的因素

心力衰竭定义—— 2007 年中国心力衰竭指南

由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。 心衰是一种进行性病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床处于稳定阶段，仍可自身不断发展。

心力衰竭定义—— 2007 年中国心力衰竭指南

由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。 心衰是一种进行性病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床处于稳定阶段，仍可自身不断发展。

心力衰竭定义—— 2012 年 ESC

Heart failure can be defined as an abnormality of cardiac structure or function leading to failure of the heart to deliver oxygen at a rate commensurate with the requirements of the metabolizing tissues, despite normal filling pressures (or only at the expense of increased

filling pressures).

心力衰竭定义—— 2012 年 ESC

Heart failure can be defined as an abnormality of cardiac structure or function leading to failure of the heart to deliver oxygen at a rate commensurate with the requirements of the metabolizing tissues, despite normal filling pressures (or only at the expense of increased

filling pressures).

1 、心肌初始损伤因素：

心肌初始损伤后果1 、严重者直接引起急性心力衰竭；2 、较轻者通过心脏器官水平代偿可以暂时维持心室泵血和（或）充盈功能，此时不激活神经内分泌；3 、当通过心脏器官水平代偿不能满足机体代谢需要时，则需要激活体神经内分泌、调动机体整体水平的代偿机制，以暂时维持心脏泵血和（或）充盈功能，满足机体代谢需要。

心肌初始损伤因素是指引起心脏损伤的直接病因。 1 ）、心肌缺血：急、慢性缺血引起心肌细胞坏死（心肌梗死）、心肌损伤、晕厥、顿抑、冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞负荷过重； 2 ）血流动力学负荷过重：前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。 3 ）心肌疾病：各种心肌病、心肌炎症等，引起心肌细胞丢失和功能丧失。 上述各种原因的初始心肌损伤因素引起心肌结构和功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。

2 、继发心肌损伤因素：神经内分泌

由于心脏器官水平代偿不全，需要激活全身代偿因素参与完成心脏的代偿过程，例如： 1 ） RASS 系统 2 ）交感神经儿茶酚胺系统 3 ）多种细胞因子 4 ）其他器官系统，例如肾脏等 这些全身代偿因素一方面可以临时增加心脏泵血和（或）充盈功能，另一方面这些因素也是心肌损伤因素。

柏格森名言： “ 促进生长的因素也是促进衰老的因素”

目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因素的，拮抗RASS 系统、拮抗交感神经儿茶酚胺系统和利尿剂。

3 、心力衰竭的促发因素 ： 凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功能的因素都可作为心力衰竭的促发因素 ，这些往往是心力衰竭发展过程中附加的、而且是可以消除的因素。

1 ）药物治疗缺乏依从性2 ）容量超负荷3 ）感染，特别是肺炎和败血症4 ）严重脑损害5 ）大手术后6 ）肾功能减退7 ）哮喘8 ）吸毒9 ）酗酒10 ）嗜铬细胞瘤 11 ）高输出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等12 ）急性心律失常（心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速）13 ）负性肌力药物，如维拉帕米 、 地尔硫卓 B-阻滞剂等14 ）非甾体类抗炎药　　15 ）心肌缺血 ( 通常无症状 ) 包括心肌梗死。16) 老年心脏急性舒张功能减退

4 、不同初始损伤因素 ( 病因 ) 心力衰竭表型特点

收缩性心力衰竭

舒张性心力衰竭

5 、 HFrEF 和 HFpEF 病理生理学特点

向心性肥厚基质增生

离心性肥厚细胞丢失

终末期可否 ----向 EFrHF 发展？自然发展？加伴发因素？

加伴发因素

加伴发因素

6 、心力衰竭发病机制两大学说

• 一、神经内分泌学说： 神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。 治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。 已经获得成功有： RASS 系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂等。 新增加的是：盐皮质激素受体拮抗剂 (MRAs) ，依普利酮 （ mineralocorticoid receptor antagonists ） 正在研究的是： r-BNP

• 二、负荷心肌病学说： 心力衰竭核心是心脏和 / 或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是 能量饥饿。 治疗原则是：改善能量代谢 药物很多，但是都缺乏循证医学证据。

• 一、神经内分泌学说： 神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。 治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。 已经获得成功有： RASS 系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂等。 新增加的是：盐皮质激素受体拮抗剂 (MRAs) ，依普利酮 （ mineralocorticoid receptor antagonists ） 正在研究的是： r-BNP

• 二、负荷心肌病学说： 心力衰竭核心是心脏和 / 或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是 能量饥饿。 治疗原则是：改善能量代谢 药物很多，但是都缺乏循证医学证据。

ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012

二、目前心力衰竭的药物治疗

1 、当代心力衰竭的药物治疗的四大基石

• 1 ）、拮抗ＲＡＳ系统类药物：

ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、醛固酮拮抗剂　　 是目前心衰治疗的 I 类推荐药物，可降低 NYHA II ~ IV 级 HF患者死亡率 ３０ % 。 A类证据。• ２）、 -受体阻滞剂：　 是目前心衰治疗的 I 类推荐药物，可降低 NYHA II ~ IV 级 HF患者死亡率 34% ~ 35% 。 A类证据。• ３）、洋地黄类强心剂　

不降低 NYHA II ~ IV 级 HF患者死亡率，也不增加死亡率。 B类证据。

• ４）、利尿剂 　

The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999;353:9–13.

The MERIT-HF Investigators. Lancet 353. 2001-2007.1999.

2 、药物治疗新进展

一、利尿剂：一、利尿剂： 除外常用以外， 新添盐皮质激素受体拮抗剂 (MRAs)依普利酮（ mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) ）。 EMPHASIS-HF试验亚组分析结果：主要复合终点事件发生率均显著降低。　 试验人群：即年龄≥ 75岁、 2型糖尿病、左室射血分数（ LVEF ）＜ 30% 、估 计肾小球滤过率（ eGFR ）＜ 60 ml/ （ min•1.73m2 ）和收缩压＜ 123 mmHg 。

二、窦房结抑制剂（二、窦房结抑制剂（ sinus node inhibitor sinus node inhibitor ）：）： 伊伐布雷定（ ivabradineivabradine ）） SHIFT 心脏重构亚组分析随访 8 个月的结果： 窦性心律 >70/ 分，性功能II-IV 级，左室收缩末容量指数（ LVESVI ）平均减少 13 ml ，且心血管死亡及再 住院率显著降低。

三、补充神经内分泌因子之不足？ r-BNP ，急性血流动力学紊乱四、中医中药： 芪苈强心胶囊等

一、利尿剂：一、利尿剂： 除外常用以外， 新添盐皮质激素受体拮抗剂 (MRAs)依普利酮（ mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) ）。 EMPHASIS-HF试验亚组分析结果：主要复合终点事件发生率均显著降低。　 试验人群：即年龄≥ 75岁、 2型糖尿病、左室射血分数（ LVEF ）＜ 30% 、估 计肾小球滤过率（ eGFR ）＜ 60 ml/ （ min•1.73m2 ）和收缩压＜ 123 mmHg 。

二、窦房结抑制剂（二、窦房结抑制剂（ sinus node inhibitor sinus node inhibitor ）：）： 伊伐布雷定（ ivabradineivabradine ）） SHIFT 心脏重构亚组分析随访 8 个月的结果： 窦性心律 >70/ 分，性功能II-IV 级，左室收缩末容量指数（ LVESVI ）平均减少 13 ml ，且心血管死亡及再 住院率显著降低。

三、补充神经内分泌因子之不足？ r-BNP ，急性血流动力学紊乱四、中医中药： 芪苈强心胶囊等

ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012

三、心力衰竭治疗策略的优化

1 、急性血流动力学恶化阶段（急性心力衰竭）

• NYHA IV级，不能平卧，下肢水肿，心力衰竭 C期、 D期 1 ）治疗目标：稳定血流动力学 2 ）药物治疗措施： 强心：毛地黄、钙离子增敏剂左西孟旦、增加

cAMP 药物 利尿：利尿剂、 rBNP 扩张血管： NO 提供剂 , a受体拮抗剂 3 ） CPAP （ Continuous positive airway pressure ）： 减少 22％的气管插管， 13％的死亡风险 4 ） IABP 5 ）超滤

2 、血流动力学相对稳定阶段（慢性阶段）

• 1 ）方案 1 ： NYHA II-III级，心力衰竭 C期，可平卧，无下肢水肿 ß-受体阻滞剂 +ACEI\ARB ，可加长效 \ 或者缓释 NO 提供剂

（ H-ISDN ）。

• 2 ）方案 2 ： NYHA III-IV级，心力衰竭 C期，可平卧，下肢水肿 ß-受体阻滞剂 +ACEI\ARB+毛地黄 + 利尿剂 +醛固酮拮抗剂

（依普利酮） ，可加长效 \ 或者缓释 NO 提供剂（ H-ISDN ）。

注意事项：• 1 ）血压： SBP 大于 90 ，或者脉压大于等于 30 ；• 2 ）心率：大于 55 次 / 分• 3 ） ß-受体阻滞剂增加剂量和停药问题• 4 ） ß-受体阻滞剂、 ACEI 、 ARB 的目标剂量问题• 5 ）毛地黄、利尿剂用药物时间问题• 6 ） NO 提供剂的应用问题• 7 ）中药应用问题

3 、 D期心力衰竭（终末阶段）

• NYHA IV级，不能平卧，下肢水肿，胸、腹腔积液，心包积液，上述急性阶段治疗措施效果不佳，此期应该与 C期难治性心力衰竭区别。如果治疗效果好，不能诊断 D期。

除急性血流动力学紊乱阶段治疗措施外，目前有效的治疗：• 1 ）心脏移植• 2 ） LVAD （左室辅助装置）• 3 ）可应用增加 cAMP 药物

4 、 ESC 指南治疗优化流程２０１２

1 、利尿剂 +ACEI （或 ARB ） +beta-blocker1 、利尿剂 +ACEI （或 ARB ） +beta-blocker

心脏功能仍然 II-IV 级心脏功能仍然 II-IV 级是是 否否依普利酮（ mineralocorticoid receptor antagonists ）依普利酮（ mineralocorticoid receptor antagonists ）

心脏功能仍然 II-IV 级心脏功能仍然 II-IV 级

LVEF 《 35%LVEF 《 35%

窦性心律》 70/ 分窦性心律》 70/ 分

伊伐布雷定（ ivabradine ）伊伐布雷定（ ivabradine ）

心脏功能仍然 II-IV级， LVEF 《 35%心脏功能仍然 II-IV级， LVEF 《 35%

QRS 》 120msQRS 》 120ms

是是否否

是是

是是

否否

否否

是是

是是

CRT-P/CRT-DCRT-P/CRT-D 否否CRT-P/CRT-DCRT-P/CRT-D

心脏功能仍然 II-IV 级心脏功能仍然 II-IV 级地高辛 + H-ISDN地高辛 + H-ISDN

终末阶段 ：LVAD 、心脏移植终末阶段 ：

LVAD 、心脏移植

治疗不变，无特殊治疗不变，无特殊

是是

否否

四、心力衰竭治疗的未来与展望

（一） 2011 年心力衰竭药物治疗 新成果盘点1 ）依普利酮对 NYHAⅡ级高危患者有效。 EMPHASIS-HF 试验亚组分析结果：主要复合终点事件发生

率均显著降低。　 试验人群：即年龄≥ 75 岁、 2 型糖尿病、左室射血分数

（ LVEF ）＜ 30% 、估计肾小球滤过率（ eGFR ）＜ 60 ml/（ min•1.73m2 ）和收缩压＜ 123 mmHg 。

2 ）伊伐布雷定长期应用可使心衰患者心脏重构逆转和生活质量提高。

SHIFT 心脏重构亚组分析随访 8 个月的结果：窦性心律》 70/ 分，性功能 II-IV 级， 左室收缩末容量指数（ LVESVI ）平均减少 13 ml ，且心血管死亡及再住院率显著降低。

3 ）决奈达隆不能用于心衰患者。 决奈达隆可显著升高中重度心衰伴心房颤动（房颤）患者

病死率，还可使血肌酐水平显著升高。

（二） 2012 ESC 急、慢性心力衰竭治疗指南六大进展

• (i) 盐皮质激素受体拮抗剂 (MRAs)依普利酮： an expansion of the indication for mineralocorticoid(aldosterone) receptor antagonists (MRAs);• (ii) 窦房结抑制剂（ sinus node inhibitor ）伊伐布雷定（ ivabradineivabradine

）） a new indication for the sinus node inhibitor ivabradine;• (iii) CRT 新适应症：见后 an expanded indication for cardiac resynchronization therapy(CRT);• (iv) 心力衰竭血运重建： new information on the role of coronary revascularization inHF;• (v) 心室辅助装置： recognition of the growing use of ventricular assist devices;• (vi) 经导管瓣膜急重介入治疗： the emergence of transcatheter valve interventions.

(iii) CRT 新适应症：In patients who are expected to survive with good

functional status for >1 year:• IIa CRT should be considered in those in NYHA

functional class III or IV with an EF ≤35%, irrespective of QRS duration, to reduce the risk of worsening of HF

• IIb CRT may be considered in those in NYHA functional class II with an EF ≤35%, irrespective of QRS duration, to reduce the risk of worsening of HF.

（三）生力军 --- 中医中药？• 1 、优势 整体观念 多靶效应 历史悠久• 2 、是理论的继承还是再建？• 3 、结果评价标准？

小结：心力衰竭治疗的发展历程

2003CHARM-Added

利尿剂和洋地黄类药物利尿剂和洋地黄类药物

+ACEIs+ACEIs相对风险降低相对风险降低 18%18%

心律失常死亡降低心律失常死亡降低 4.8%4.8%

+Beta blockers+Beta blockers相对风险降低相对风险降低 38%38%

心律失常死亡降低心律失常死亡降低 3.7%3.7%

ARBsARBs(candesartan(candesartan

cilexetil)cilexetil)相对风险降低相对风险降低 16%16%

心律失常死亡降低心律失常死亡降低 3.6%3.6%

ARBsARBs(candesartan(candesartan

cilexetil)cilexetil)相对风险降低相对风险降低 16%16%

心律失常死亡降低心律失常死亡降低 3.6%3.6%

CRT30%CRT30%

生存率

生存率

1999(MERIT-HF)

1990s(SOLVD)

1890s–1990s

中医中药？%中医中药？%

谢 谢！