第七篇 抗寄生虫病药的药理 疟原虫 原虫 阿米巴 寄生虫 蠕虫 血吸虫 丝虫 线虫

第四十二章 抗疟药

疟疾 由疟原虫引起的一种寄生虫传染病。常见的疟原虫 间日疟原虫 ----- 间日疟良性疟 三日疟原虫 ----- 三日疟，轻，少见 恶性疟原虫 ----- 恶性疟，较重，可致命 .

良性疟

抗疟药 (antimalarial drugs)

是一类用来预防或治疗疟疾的药物。特点 不同生长阶段的疟原虫对抗疟药敏感性不

同，了解疟原虫的生活史以及抗疟药的作用环节，将更好地发挥抗疟药的作用。

第一节 疟原虫生活史及 抗疟药作用环节

有性生殖阶段 在雌性按蚊体内进行 无性生殖阶段 在人体内进行

疟原虫的生活史

─ 原发性红细胞外期原发性红细胞外期 (( 原发性红外期原发性红外期 ))─ 继发性红细胞外期继发性红细胞外期 (( 继发性红外期）继发性红外期）─ 红细胞内期红细胞内期 (( 红内期红内期 ))─ 配子体形成期配子体形成期

第二节 常用抗疟药及其分类1. 1. 主要用于主要用于控制疟疾症状控制疟疾症状的抗疟药的抗疟药 氯喹氯喹、、奎宁奎宁、、青蒿素青蒿素2. 2. 主要用于主要用于控制疟疾复发和传播控制疟疾复发和传播的抗疟药的抗疟药 伯氨喹伯氨喹3. 3. 主要用于主要用于疟疾预防疟疾预防的抗疟药的抗疟药 乙胺嘧啶、磺胺类。乙胺嘧啶、磺胺类。

一、主要用于控制疟疾症状的抗疟药物一、主要用于控制疟疾症状的抗疟药物主要杀灭红细胞内期疟原虫

吸收 吸收 口服在肠道吸收快而完全口服在肠道吸收快而完全分布

氯喹（氯喹（ chloroquinechloroquine ））药动学药动学

─ 红细胞内浓度比血浆高 10 ～ 20 倍，─ 疟原虫红细胞中浓度比正常红细胞高 25 倍，─ 肝、脾、肺、肾中浓度比血浆高 200 ～ 700 倍，─ 脑组织、脊髓中浓度为血浆浓度的 10 ～ 30 倍。

代谢 肝内代谢成去乙基氯喹，仍有抗疟作用排泄 肾，缓慢

作用作用11 ．抗疟作用．抗疟作用 进入体内后能迅速浓集在有疟原虫的红细胞进入体内后能迅速浓集在有疟原虫的红细胞内，内，杀灭杀灭间日疟、三日疟及敏感的恶性疟原虫间日疟、三日疟及敏感的恶性疟原虫红红内期的裂殖体内期的裂殖体。。 是控制疟疾症状的首选药物。是控制疟疾症状的首选药物。 特点特点 作用快，效力强，作用持久，可延迟良性 作用快，效力强，作用持久，可延迟良性疟的复发。对红外期无效，不能作病因性预防和疟的复发。对红外期无效，不能作病因性预防和良性疟的根治。良性疟的根治。

2. 2. 抗肠道外阿米巴病作用抗肠道外阿米巴病作用 3. 3. 免疫抑制作用免疫抑制作用

抗疟作用机制抗疟作用机制 抑制疟原虫抑制疟原虫 DNADNA 复制及复制及 RNARNA 转录，抑制其繁殖转录，抑制其繁殖 能与疟原虫能与疟原虫 DNADNA 中的鸟嘌呤、胞嘧啶碱基结中的鸟嘌呤、胞嘧啶碱基结

合，嵌入合，嵌入 DNADNA 中，并使中，并使 DNADNA 断裂断裂 氯喹呈碱性，使虫体细胞内氯喹呈碱性，使虫体细胞内 pHpH 值升高，改变了值升高，改变了

蛋白分解酶的适宜环境，使疟原虫分解利用血红蛋白分解酶的适宜环境，使疟原虫分解利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏而抑制疟蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏而抑制疟原虫的生长繁殖原虫的生长繁殖

用途用途1. 1. 控制各种疟疾的急性发作（控制各种疟疾的急性发作（首选首选）和根治）和根治

恶性疟恶性疟 疗程和剂量应足够疗程和剂量应足够 2. 2. 治疗阿米巴肝炎或肝脓肿治疗阿米巴肝炎或肝脓肿 甲硝唑治疗无效或禁忌时甲硝唑治疗无效或禁忌时 3. 3. 治疗自身免疫性疾病（大剂量）治疗自身免疫性疾病（大剂量） 如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾

病综合症病综合症。。

不良反应不良反应 头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙头昏、头痛、烦躁、耳鸣、胃肠道反应、皮肤瘙痒等，停药可消失。痒等，停药可消失。

长期用药长期用药 角膜及视网膜病变角膜及视网膜病变、视力模糊、皮疹，、视力模糊、皮疹，甚至剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。甚至剥脱性皮炎、白细胞减少等较严重反应。

少数病人少数病人 可引起阿斯综合征，甚至肝、肾损伤。 可引起阿斯综合征，甚至肝、肾损伤。

奎宁（奎宁（ quininequinine ）） 是从是从金鸡纳树皮金鸡纳树皮中提取的生物碱，因不良反应较中提取的生物碱，因不良反应较多，已不作首选药用。多，已不作首选药用。

药动学药动学 吸收吸收 口服肠道迅速吸收 口服肠道迅速吸收 分布 分布 广泛，肝中浓度最高 广泛，肝中浓度最高 代谢 代谢 肝内氧化分解失效 肝内氧化分解失效 排泄排泄 肾脏排出， 肾脏排出， 2424hh 后几乎全部消除。后几乎全部消除。

作用作用 1. 1. 抗疟作用抗疟作用 杀灭各种疟原虫红内期裂殖体杀灭各种疟原虫红内期裂殖体，控制症，控制症

状，抗疟活性状，抗疟活性 << 氯喹，但极少产生抗药性。氯喹，但极少产生抗药性。2. 2. 抑制心肌（奎尼丁样作用）抑制心肌（奎尼丁样作用）抑制心肌收缩力，减抑制心肌收缩力，减

慢传导，延长不应期，剂量过大或静滴过快可引起慢传导，延长不应期，剂量过大或静滴过快可引起血压下降。血压下降。

3. 3. 其它其它 有 有较弱的解热镇痛较弱的解热镇痛作用；对作用；对妊娠子宫有微弱妊娠子宫有微弱的兴奋的兴奋作用。作用。

用途用途 用于抗氯喹恶性疟，尤其是脑型恶性疟。用于抗氯喹恶性疟，尤其是脑型恶性疟。

不良反应不良反应1. 1. 金鸡纳反应 金鸡纳反应 恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力及视恶心、呕吐、头痛、耳鸣、听力及视力减退等，停药后一般可以恢复。力减退等，停药后一般可以恢复。2. 2. 特异质反应特异质反应 少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急 少数恶性疟患者用小量奎宁可发生急性溶血引起高热、寒战、血红蛋白尿性溶血引起高热、寒战、血红蛋白尿 ((黑尿热黑尿热 )) ， ， 极度贫血，尿闭等，可致死。 极度贫血，尿闭等，可致死。 3.3. 中枢神经系统紊乱中枢神经系统紊乱 头昏，精神不振、烦躁、谵妄， 头昏，精神不振、烦躁、谵妄，体温下降等。体温下降等。4. 4. 奎尼丁样反应奎尼丁样反应 静脉推注可致心肌抑制、心律失静脉推注可致心肌抑制、心律失常、血压下降等。常、血压下降等。5. 5. 肌内注射有刺激性，可致组织坏死。肌内注射有刺激性，可致组织坏死。

青蒿素（青蒿素（ artemisininartemisinin ））

特点：特点：1. 1. 高效、速效、低毒高效、速效、低毒2. 2. 胆汁和脑中浓度高胆汁和脑中浓度高3. 3. 复发率高，与伯氨喹合用可降低复发率。复发率高，与伯氨喹合用可降低复发率。 由于代谢和排泄均快，不利于彻底杀灭疟由于代谢和排泄均快，不利于彻底杀灭疟

原虫。原虫。4. 4. 与周效磺胺和乙胺嘧啶合用，可延缓耐药与周效磺胺和乙胺嘧啶合用，可延缓耐药

作用机制作用机制能杀灭红内期的滋养体，对 红外期疟原虫无效 。能杀灭红内期的滋养体，对 红外期疟原虫无效 。通过产生自由基，对恶性疟原虫红内期的生物膜通过产生自由基，对恶性疟原虫红内期的生物膜产生严重的破坏作用；产生严重的破坏作用；

或与原虫蛋白结合，使之死亡。或与原虫蛋白结合，使之死亡。用途用途 - - 控制间日疟、恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗；控制间日疟、恶性疟的症状及耐氯喹虫株治疗； - - 治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾。治疗凶险性恶性疟如脑型疟和黄疸型疟疾。不良反应不良反应 胃肠道反应、四肢麻木和心动过速。胃肠道反应、四肢麻木和心动过速。

二、主要用于控制复发和传播的抗疟药 伯氨喹（伯氨喹（ primaquineprimaquine ））药动学药动学 吸收 吸收 口服吸收快而完全 口服吸收快而完全 分布 分布 主要在肝脏，其次为肺、脑、心脏 主要在肝脏，其次为肺、脑、心脏 代谢 代谢 大部分代谢成无活性物质，小部分转化 大部分代谢成无活性物质，小部分转化 变为有抗疟活性的变为有抗疟活性的 6-6-羟基衍生物，羟基衍生物， 排泄排泄 11％原形物由肾排出。％原形物由肾排出。 伯氨喹在体内的代谢及排泄均较快，故 伯氨喹在体内的代谢及排泄均较快，故

作用时间短。 作用时间短。

作用作用1. 1. 对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用对良性疟继发性红外期的疟原虫有杀灭作用 用于控制良性疟的复发，对红内期作用弱，不用于控制良性疟的复发，对红内期作用弱，不

能用来控制症状。能用来控制症状。2. 2. 杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体杀灭人体血液中的各种疟原虫配子体

1. 1. 与氯喹合用可根治良性疟。与氯喹合用可根治良性疟。 2. 2. 用于控制疟疾的传播。用于控制疟疾的传播。

用途用途

不良反应不良反应 毒性较大毒性较大1. 1. 治疗量治疗量 头昏、恶心、呕吐、腹痛等，少数病人可 头昏、恶心、呕吐、腹痛等，少数病人可出现药热及粒细胞缺乏症等，停药后可恢复。出现药热及粒细胞缺乏症等，停药后可恢复。

2. 2. 特异质反应特异质反应 先天性红细胞先天性红细胞 G-6-PDG-6-PD 缺乏的特异质病人服缺乏的特异质病人服

用后，可发生用后，可发生急性溶血性贫血急性溶血性贫血及及高铁血红蛋白血高铁血红蛋白血症症，出现紫绀、胸闷、缺氧等严重反应。，出现紫绀、胸闷、缺氧等严重反应。

伯氨喹在体内代谢成氧化性较强的伯氨喹在体内代谢成氧化性较强的喹啉酮衍生物喹啉酮衍生物能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血能与红细胞膜或某些巯基酶发生氧化作用而出现溶血。。

1. 1. 正常情况下正常情况下 NADPNADP 在在 G-6-PDG-6-PD 作用下生成作用下生成 NADPHNADPH ，，后者与谷胱甘肽还原酶的共同作用下后者与谷胱甘肽还原酶的共同作用下 GSSHGSSH 转变成转变成GSHGSH 。。

2. GSH2. GSH 对红细胞膜、血红蛋白及某些含对红细胞膜、血红蛋白及某些含 --SHSH 的酶具有的酶具有保护作用，使红细胞免受氧化物的氧化破坏。保护作用，使红细胞免受氧化物的氧化破坏。 3. 先天性 G-6-PD 缺乏的病人不能迅速补充 NADPH ，导致GSH 缺乏不能保护红细胞膜而溶血。

4. 伯氨喹使高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白，引起高铁血红蛋白血症，静注美蓝可解救。

三、主要用于预防的抗疟药 乙胺嘧啶（ pyrimethamine ）

药动学 吸收 口服在肠道吸收慢而完全 分布 主要分布于肺、肝、肾，红、白细胞内 排泄 经肾缓慢排泄，粪便也有少量排出 因排泄慢，作用维持时间长。

作用作用1. 对恶性疟及良性疟的原发性红外期疟原虫有抑制

作用2. 阻止疟原虫在蚊体内的有性生殖

疟原虫不能利用外源性叶酸，该药抑制疟原虫二氢喋酸还原酶，使 FH2 不能还原为 FH4 ，从而影响核酸的合成，导致疟原虫的生长繁殖受到抑制。

与磺胺类或砜类合用通过干扰叶酸形成的不同阶段，可达到双重阻断，增强疗效，又可减少抗药性的产生。

疟原虫对乙胺嘧啶易产生耐药性。

作用机制作用机制

病因性预防的首选药 在疟疾流行区可用于群病因性预防的首选药 在疟疾流行区可用于群众性预防，以阻断疟疾的传播。众性预防，以阻断疟疾的传播。用途用途

不良反应不良反应 长期大量服用可能出现叶酸缺乏症 引起巨幼红

细胞性贫血或白细胞减少症，可用甲酰四氢叶酸钙。

过量可引起急性中毒 儿童误服中毒，可引起恶心、呕吐、发热、紫绀、惊厥，甚至死亡。

中毒解救 洗胃、输液，静注巴比妥以对抗惊厥等。

口服一般剂量，副作用较少