第十七章 激素

Humors

Lady A: Why do you always look slimmer than I?

Lady B: Just because my leptin gene is better than yours

Mr. A: Why are you so happy all day long?

Mr. B: That’s because my oncogenes are always in a normal condition

激素的定义

• 经典的定义——激素是由特定的组织产生并分泌到血流之中，通过血液的运输到达特定器官或组织，而引发这些器官或组织产生特定的生理生化反应的一类化学物质 ( By Starling and Bayliss) 。

• 更广泛的定义——激素是一类非营养的、微量（微摩尔或更低浓度）就能发挥作用的细胞间转导信息的化学物质。就动物而言，分泌激素的细胞被称为内分泌细胞，受激素作用的细胞被称为靶细胞。

Limits of classic definitionLimits of classic definition

• Specialized tissues for hormone synthesis

• Blood for hormone distribution

pheromone?

• A separate target organ

Commonly Occurring HormonesCommonly Occurring Hormones

Animal Hormones

1 ） Endocrine Hormones ， Paracrine

Hormones and Autocrine Hormones

2 ） Gland Hormones, Neural

Hormones, and Tissue Hormones

Plant Hormones

Insect Hormones

动物激素的进一步分类动物激素的进一步分类• 内分泌激素 • 旁分泌激素 只作用于临近的细胞，如前列腺素、阿片肽以及一

些多肽生长因子 。• 自分泌激素 作用于原来分泌它的细胞，如刺激 T 细胞分裂的白

细胞介素 -2 和某些细胞癌基因的产物 。• 内部分泌激素 在细胞内合成以后不需要分泌到胞外，而是在原来

的细胞内发挥作用。

激素的一般性质激素的一般性质• 需要产生和分泌激素的生物——复杂的

多细胞生物• 激素的分类• 激素的化学本质• 浓度低——动物在静息状态下，血液肽

类激素的浓度为 10-12~10-10mol/L ，固醇类激素的浓度为 10-10~10-8mol/L 。

• 作用能产生强烈的生物学作用

激素的分类• 化学本质分为肽类或蛋白质激素、固醇类激素、

氨基酸衍生物激素、脂类激素等几类。• 按照溶解性质，则可以将激素简单地分为水溶性

激素和脂溶性激素。 脂溶性激素和水溶性激素的性质比较

特征 脂溶性激素( 如固醇类激素和甲状腺素 )

水溶性激素( 如肽类激素和肾上腺

素 )

合成后贮存结合蛋白

半寿期受体

作用机制

除了甲状激素以外很少见总是

长（数小时或数天）细胞质或细胞核，极少数在细胞

膜直接

是的少见

短（几分钟）总是在细胞膜

间接（通过第二信使）

A comparison of Hydrophobic and Hydrophilic Hormones

Characteristic Hydrophobic Hydrophilic

Examples Steroids and Thyronines

Pepetides and Catecholamines

Storage after synthesis

Minimal except for Thyronines

Yes

Binding proteins Always Uncommon except for smaller peptides

Half-life Long (hours or days) Short (minutes)

Receptors Cytoplasmic or nuclear

Plasma membrane

Mechanism of Action Direct Indirect (second messenger)

激素的定量

• 化学分析法（ chemical assay ）• 生物活性测定法（ bioactivity assay ）• 放射免疫测定法——由 Rosalyn Sussman

Yalow 创立

放射免疫分析原理的图解

使用放射免疫测定法测定 ACTH的浓度

激素作用的一般特征• 高度的特异性——由受体决定• 微量就能发挥作用——因为激素与受体的亲和力极

高，另一方面是因为激素在作用过程中存在一种级联放大的机制。

• 水溶性激素的作用往往需要“第二信使” ——已发现的第二信使有： cAMP 、 cGMP 、 IP3 、 Ca2+ 、甘油二酯（ DAG ）、神经酰胺、花生四烯酸和 NO等。

• 可能产生“快反应”或“慢反应” • 饱和性• 脱敏性和终止作用

General Characteristics of HormonesGeneral Characteristics of Hormones

• Chemical Nature

Extremely diverse

Hydrophobic and Hydrophilic

• Highly regulated secretion

• Pre-hormone hormone

• “Acute effects” and “chronic effects”

受体和配体受体和配体• 定义• 受体的本质、结构和分类 1. 细胞内受体——细胞质受体和核受体 2. 细胞表面受体（ 1 ） G 蛋白偶联受体（ GPCR 或 7TM ）（ 2 ）离子通道受体（ 3 ）酶受体（ 4 ）无酶活性但直接与细胞质内的酪氨酸蛋白质

激酶相联系的受体（ 5 ）其他受体

固醇类激素细胞质受体结构模型

G蛋白偶联受体的结构与功能

GPCRs

膜整合蛋白• 7 段疏水的结构域 = 7 段跨膜的 α 螺旋

信号从胞外向胞内传递

激活异源三聚体 G 蛋白

• 激活或抑制效应器

G-protein-coupled receptors

GPCRs

40% 的临床上的药物作用靶点是GPCR

大多数检测小分子或肽。• 光子激活视蛋白• 凝血酶受体激活它本身

人类基因组第四大基因家族 (> 800个 )

• 激素、趋化因子、神经递质、钙离子等。• 嗅觉、视觉、味觉

离子通道受体

乙酰胆碱的烟碱型受体

具有内在酶活性的受体

无酶活性但直接与细胞质内的酪氨酸蛋白质激酶相联系的受体

受体的基本性质• 与配体结合的高度专一性• 与配体结合的可逆性 • 与配体结合的高亲和性 • 与配体结合的饱和性 • 与配体的结合可产生强大的生物学效应 激动剂和拮抗剂

激素作用的详细机制（ 1 ）激素的合成和分泌；（ 2 ）激素被运输到靶细胞；（ 3 ）激素与靶细胞膜或靶细胞内的特异性受 体结合，导致受体的激活；（ 4 ）靶细胞内的一条或几条信号转导途径被起动

；（ 5 ）靶细胞内产生特定的生理或生化效应；（ 6 ）信号的终止。

激素作用的详细机制激素作用的详细机制

脂溶性激素的作用机制 1. 通过细胞质受体 ( 皮质醇和醛固酮） 2. 通过核受体 (T3,T4 ，孕激素和雌激素） 3. 通过膜受体（爪蟾的孕激素）水溶性激素 1. GPCR 系统 (AC 系统和 PLC 系统） 2. GC 系统 3. NO 系统 4. RTK 系统 5. 其他

受体位于细胞质的脂溶性激素的作用机制

常见的脂溶性激素 HRE一致序列

激素 HRE 一致序列 雌二醇

糖皮质激素 （刺激性）糖皮质激素 （抑制性） 孕酮

甲状腺素（ T3）

5′GGTCANNNTGACC3′3′CCAGTNNNACTGG5′

5′GNACANNNTGTYCT3′3′CNTGTNNNACARGA5′

5′CAGGAAGGTCACGTCCAAGGGCTC3′3′GTCCTTCCAGTGCAGGTTCCCGAG5′

5′GNANANGNTGTYC3′3′CNTNTNCNACARG5′

5′AGGTAAGATCAGGGACG3′3′TCCATTCTAGTCCCTGC5′

核受体复杂与 DNA 结合的锌指结构

糖皮质激素受体的 DNA结合结构域与 HRE 的结

合

与 G 蛋白偶联的受体作用系统1. AC 系统 (PKA 系统 )—— 胰高血糖素或肾上

腺素作用肝细胞 (1) 糖原磷酸化酶的发现 Coris夫妇 (1947 诺贝尔奖得主 )

Gn + Pi→Gn-1 + G-1-P(2) cAMP 的发现 Earl W. Sutherland (1971 年诺贝尔奖得主）和

“第二信使学说” (3) 可逆的蛋白质磷酸化 E.H. Fischer 和 E.G.

Krebs (1992 年诺贝尔奖得主 ) 蛋白质激酶和磷蛋白磷酸酶

(4) G 蛋白的发现 Martin Rodbell 和 Alfred G. Gilman (1994 年诺贝尔 奖得主 )

i. GTP 是胰高血糖素激活肝细胞 AC必需的 ii. 在作用中， GTP 发生水解 iii. 使用遗传学和生化技术最终确定和纯化到 G 蛋白。 (5) AC 系统的详细图解和动画演示 (6) AC 系统的终止 I. HR*→H + R II.G 蛋白本身的 GTP 酶活性 Gα•GTP→ Gα•GDP + Pi McCune Albright综合征： GsαArg201 → His201 或 Cys201 霍乱毒素（ CT ）和百日咳毒素（ PT ）； GTP 类似物 III. cAMP→5´-AMP( 由 A-PDE催化 ) 咖啡因和茶碱 IV. 磷蛋白磷酸酶

G 蛋白 - 结合和水解

异源三聚体 G 蛋白 亚基 ; 结合 GTP

小分子 G 蛋白

小分子 G 蛋白的功能

* 翻译的起始因子、延伸因子和释放因子（蛋白质生物合成）

* Ras ( 生长因子的信号转导）* Rab (小泡定向和融合）* ARF (形成小泡包被）* Ran ( 蛋白质进入或离开细胞核）* Rho (肌动蛋白骨架的调节）

所有的 G 蛋白与 GDP 结合的构象不同于与 GTP 结合的构象。与 GTP 结合的 G 蛋白才有活性。

G 蛋白循环

G蛋白的结构组成以及它与细胞膜内侧的结合

常见的三聚体 G蛋白

AC系统简图

腺苷酸环化酶系统的级联放大系统

蛋白质激酶和磷酸酶*添加或去除蛋白质上的磷酸基团*类型：

Ser/ThrTyr双特异性His

PKA 识别的一致序列

* Arg-Arg-X-Ser-Z 或 Arg-Arg-X-Thr-Z

X 为小的残基 Z 是大的疏水残基* R亚基含有的序列 :

Arg-Arg-Gly-Ala-Ile

这是假底物序列

PKA的激活

肾上腺素通过 PKA “ ”的 慢反应

信号的终止* HR*→H + R

* cAMP 被磷酸二酯酶水解* G 蛋白的 GTP 酶* 磷蛋白磷酸酶

霍乱毒素和百日咳毒素的作用机制

How does coffee perk you up?

* caffeine inhibits phosphodiesterase so cAMP levels remain high

* adrenalin’s effect on heart is prolonged– more O2 to brain & tissues

* gives a feeling of increased vitality and energy– a moderate “fight or flight” rush

cAMP AMPphosphodiesterase

caffeine

PLCPLC （（ PKCPKC ）系统）系统• 实例 - GnRH （促性腺激素释放激素）

作用脑垂体前叶• 细节 1. G 蛋白 -Gplc-β 或 Gq 2. 效应器 - PLC -β

3. 第二信使 -DG,IP3 ,Ca2+

4. PKC 和钙调蛋白

钙调蛋白的结构与功能☺由美籍华裔科学家张槐耀首先发现☺CaM 是一种对热稳定的酸性蛋白，由 148个氨基酸残基

组成，它存在于所有的真核细胞，在进化上具有高度的保守性，在三维结构上像一个哑铃，一段 7圈长的 α-螺旋将两个球叶相连，每一个球叶具有两个 α-螺旋 - 环 -α-螺旋这种结构模体，每一个 α-螺旋 - 环 -α-螺旋能结合一个钙离子。

☺功能 (1) 作为糖原磷酸化酶的 δ亚基 (2) 直接激活其他蛋白 (3) 通过依赖 CaM 蛋白质激酶间接激活其他蛋白

磷酸肌醇系统的详细图解

磷脂酰肌醇的代谢转变

PKCPKC 系统的信号终止系统的信号终止II. HR*→H + RII. G 蛋白的 GTP 酶III. 第二信使的降解 Li+

－ IP3→IP2→IP→I→PI→PIP2

a) 躁狂症与治疗 b) 佛波脂与肿瘤III. Ca2+- 泵IV. 磷蛋白磷酸酶

佛波脂的化学结构

其他与其他与 GG 蛋白偶联的信号转导系蛋白偶联的信号转导系统统

♪ 酵母的交配♫视觉 1. First Messenger- Photons 2. Target Cells- Rod Cells or Cone Cells 3. Receptor- Rhodopsin ( 视紫红质） Opsin( 视蛋白） +11-Cis-Retinal( 视黄醛） 4. G Protein-Gt (Transducin, 传导素） 5. Effector- G-PDE 6. Details 7. Deactivation♪ 嗅觉

哺乳动物视杆细胞上光信号的转导和转变

光信号转导中膜电位的变化

嗅觉产生的分子机制

GC (PKG)GC (PKG) 系统系统• 实例心房利钠因子（ ANF ） • 特征 1. 不需要 G 蛋白 2. 酶受体—— GC

3. 第二信使—— cGMP

4. 蛋白质激酶—— PKG

• 图解

心钠素的作用图解

RTK RTK 系统系统一般性质：（ 1 ）通过该系统发挥作用的激素主要是一些生

长因子（ 2 ）受体具有潜在的酪氨酸蛋白激酶的活性（ 3 ）受体具有高度保守的结构（ 4 ）一般会激活特定基因的表达，是将胞外信

息转导到核内的最重要途径。（ 5 ）酪氨酸残基的脱磷酸化由专门的蛋白质酪

氨酸磷酸酶催化完成。磷酸酶的作用是逆转由激酶引发的反应，其中某些磷酸酶也作为受体( 如 CD45 抗原 ) 定位在细胞膜上。

（ 6 ）该系统与细胞的癌变有密切的联系

RTK RTK 系统（续）系统（续）主要成分： 1. 生长因子 2. RTK 3. 接头蛋白 -Grb-2 或 Sem-5 （含有 SH2 和 SH3 结构域

） 4. 鸟苷酸交换因子—— SOS 蛋白 5. 小分子 G 蛋白—— Ras 蛋白 6. 蛋白质激酶 MAPKKK( Raf)- Ser/Thr MAPKK (Mek) -Ser/Thr/Tyr MAPK- Ser/Thr 7. 转录因子 —— Fos, Jun, Myc, SRF,TCF详细图解信号终止 1. PPP 2. GTP 酶激活蛋白 (GAP)

几种生长因子受体的结构

RTK系统的受体激活

RTK系统的详细图解

NO NO 系统系统-诺贝尔委员会对 NO说是

• Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad (1998 诺贝尔奖得主）发现 NO 是一种信号分子

合成• 途径• 硝化甘油与心绞痛 伟哥与 ED

• 1992年年度分子

一氧化氮* NO 作为一种旁分泌信号——只作用局

部区域– 半衰期 = 1-5秒

* 由 NO 合酶催化 Arg 转变而来* NO 的功能

– 血管扩张– 杀死细菌、寄生虫和肿瘤

NO and vasodilation* NO most potent vasodilator known

* produced by endothelial cells following activation by acetylcholine, GABA, adrenalin

* passes from endothelial cells to smooth muscles– passes thu’ muscle cells via gap junctions

* acetylcholine, GABA, adrenalin acts as 1st messenger in endothelial cells

* NO acts as 1st messenger in smooth muscle cells– cGMP acts as 2nd messnger– Ca2+ acts as 3rd messenger

NO合酶的结构、辅助因子和总反应式

NO系统图解

Master Gland--produces eight major hormones, Stores two hormones

Anterior pituitary Growth hormone (GH)– 生长激素 Prolactin (PRL)—催乳素 Luteinizing hormone (LH) & Follicle-stimulating hormone (FSH)—促黄

体激素，卵泡刺激素 Thyroid-stimulating hormone (TSH, thyrotropin)—促甲状腺素 Adrenocorticotropin (ACTH)—促肾上腺皮质激素 Lipotropin- 促脂解素Intermediate Lobe Melanocyte-Stimulating Hormone (MSH) –促黑激素posterior pituitary --synthesis site: hypothalamic neurons Vasopressin (AVP ，加压素 ; antidiuretic hormone, ADH ，抗利尿激素 ) Oxytocin （催产素）

Hypothalamus-Produces bothHypothalamus-Produces both RH RH （（ RFRF ）） and RIHand RIH （（ RIFRIF ））

Discovery and Identification Roger Guillemin and Andrew Schally （ The 1977 Nobel

Prize Laureate ） Chemical Nature Target Cells- Pituitary gland Mechanism of Action- PI system Major Hormones 1) TRF: A blocked tripeptide (29kd precursor containing five

copies of TRF) 2) GnRH: A blocked deapeptide 3) GHRF: 14aa (S-S) 4) GRIF: 44aa (C-NH2) 5) CRF: 41aa (C-NH2) 6) Dopamine ( 多巴胺）

No PainsNo Pains ，， No GainsNo Gains

However, it was not until 1969 that the nature of these hypothalamic factors would be established. Guillemin was working with 5 million hypothalamic fragments from sheep, and Schally with the same amount of material but from pigs. They concentrated their efforts to the search for one of the releasing factors, TRF. After years of struggle, during which the two groups established a formidable race, they stood there one day with 1 mg (!) of a pure substance with one single mode of action: it released TSH from the hypophysis. This was TRF. After another few months the structure of TRF was established. It is an extremely small peptide composed of three amino acids in a special fashion

Other Animal Hormones• Thyroid Hormones –T3 & T4• Parathyroid Hormone -Parathormone(PTH ，甲状旁腺素 ) and Calcitonin （降钙

素）• Thymus gland hormones- Thymosin (胸腺素）• Pancreatic Hormones-Insulin, Glucagon and GRIF • Placental Hormones –Chorionic Gonadotropin(绒毛膜促性腺激素， CG)• Gonadal Hormones –Androgen, Estrogen & Progestin• Adrenal Cortical Hormones –Cortisol and Aldosterone• Adrenal Medullary Hormones –Epinephrine ( 肾上腺素）• β1,β2,α1,α2

• Gastrointestinal Hormones- Cholecystokinin （胆囊收缩素， CCK ）• Cardiac Hormones-ANF • Pineal Hormones –Melatonin （褪黑激素） , N-acetyl-5-methoxytryptamine (N－

乙酰－ 5－甲氧基色胺 ,脑白金） A time-keeping hormone • Eicosanoids( 花生四烯类激素） – Prostaglandin （前列腺素）， Thromoxanes

（凝血恶烷）， Leukotrines （白三烯） Aspirin inhibits the cyclo-oxygenase involved in PGs synthesis• Opiate Peptides （阿片肽） -Enkephalins(脑啡肽） and Endorphin ( 内啡肽）

The Structural Comparison of The Structural Comparison of Morphine and EnkephalinMorphine and Enkephalin

(吗啡 ) ( 蛋氨酸 -脑啡肽 )

Control of Hormone ProductionControl of Hormone Production

• Cascade• Feedback 1) Negative Feedback (long, short, super-short) Common How can Endemic goiter associate with iodine deficiency ？ 2) Positive Feedback Rare

Positive Feedback

Oxytocin

+ +

Uterine

Contractions

Plant HormonesPlant Hormones

• Auxin （生长素）• Cytokinin （细胞激动素）• Gibberellin (赤霉素， GA)

• Abscisic Acid ( 脱落酸， ABA)

• Ethylene （乙烯）