第三十五章 合成抗菌药 第一节 喹诺酮类

[ 概述 ]

是一类含有 4- 喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。

第一代 (60 年代 ) ：萘啶酸，已被淘汰。

第二代 (70 年代 ) ：吡哌酸等。吡哌酸对G- 菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。

第三代 (80 年代 ) ：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。

第四代 (90 年代 ) ：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。

[ 体内过程 ]

(1) 口服吸收好、血药浓度相对较高；

(2) 半衰期较长，血浆蛋白结合率低， Vd值较大；

(3) 体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。

经肝代谢、由肾排出。

【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。

第二代：抗菌谱窄，对 G- 菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。

第三代：抗菌作用 ----G- 菌 >G+ 菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。

第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+ 菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有 PA

E 。

[ 机制 ]

主要是通过抑制细菌的 DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ ），而影响细菌 DNA 的复制 。 DNA 回旋酶：主要影响 DNA 合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌 DNA 合成。在 G- 菌中喹诺酮主要抑制DNA 回旋酶。

拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的 DNA 解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代 DNA 解环连而干扰 DNA 复制。在 G+ 菌中喹诺酮类主要影

响拓扑异构酶Ⅳ。

一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。

【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。

产生原因 :

（ 1 ）基因突变：包括：①靶酶 ( 细菌 DNA 回旋酶 ) 结构改变；②胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；③主动排出系统加强，促抗菌药外排。

（ 2 ） DNA 回旋酶与药物的亲和力下降。

【临床应用】常用第三代产品。

氟喹诺酮类适用于治疗敏感 G- 菌、 G+ 菌引起的感染。

包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染。

【不良反应】发生率仅为 5%

①胃肠道反应

②CNS 反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；

③ 过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；

④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。

[ 药物相互作用 ]

(1) 抗酸药 ( 含多价金属离子 ) 减少本类药F ；

(2)非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。 ( 因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止 GABA 与 R 结合 ) 。

二、常用的喹诺酮类药物（小字排）

环丙沙星环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对 G- 作用强于 G+ 菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的 G+ 、 G- 对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。

诺氟沙星诺氟沙星

尿、肠道药浓度高，对 G+ 、 G- 引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。

氧氟沙星氧氟沙星

在脑脊液、胆汁、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。

主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星

左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的 1/2，其水溶性大易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星。

第二节 磺胺类和甲氧苄啶

一、磺胺类特点：①广谱，性质稳定，可口服；②化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；③对流脑、鼠疫有显著疗效；④与 TMP 合用由抑菌变为杀菌。

[构效关系 ]

磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。

SO2NHR1

R2 HN

1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团；

2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强；

3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。

[作用机理 ]

磺胺类与 PABA 化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。

二氢蝶啶 +PABA

二氢叶酸合成酶

二氢叶酸二氢叶酸还原酶

四氢叶酸

活化型四氢叶酸

前体物 核酸蛋白质人及动物

磺胺药作用点

对磺胺药 敏感的微生物

TMP 、乙胺嘧啶作用点

叶酸叶酸

应用注意 :• 1 .首剂加倍• 2 .脓液和坏死组织含大量 PABA ，局部应先清创排浓

• 3 .禁与普鲁卡因合用

4. 人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及 TMP 影响。

[ 耐药性 ]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。

口服快而完全， SD 易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。

主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。

【体内过程】

主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。 SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。

【抗菌作用】 广谱。敏感菌有：

G+ 菌：溶链菌、肺炎球菌

G- 菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。

对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。磺胺嘧啶银（ SD-Ag）和磺

胺米隆（ SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。

对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。

1. 全身感染：泌尿系统感染选用 SIZ 、 SMZ 或含 TMP 的复方制剂；流脑首选 SD ；

2. 肠道感染： SMZ 复方用于细菌性痢疾，SASP 治疗溃疡性结肠炎。3. 局部感染： SML 、 SD-Ag 外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染， SML 不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛； SD-Ag 对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。 SA-Na呈中性，用于眼部感染。

【临床应用】

【不良反应】 1. 泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以 SD

常见， SMZ 大量久用会出现。

2. 过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。

预防措施：（ 1）用等量的 NaHCO3

（ 2）多饮水

（ 3）避免长期用药，定期检查尿常规

（ 4）采用两种以上磺胺药

（ 5）老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用

（ 1 ）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗

（ 2 ）问病人是否有过敏史

3. 造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。

4. 肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。

5. 其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用 TMP 。

1. 用于全身性感染：口服易吸收，根据 t1/2 分：

•短效类（＜ 10h ） :如SIZ，治疗泌尿道感染。

•中效类（ 10～ 24h ） :如 SD 、 SMZ，用于全身感染。•长效类（＞ 24h ） :如磺胺间甲氧嘧啶 (SMM)、磺胺多辛 (SDM)。

2. 用于肠道感染：如柳氮磺吡啶 (SASP) 。

3. 外用：如 SML 、 SD-Ag 、磺胺醋酰钠 (SA-Na) 。用于创面感染、沙眼和眼部感染。

[药物分类 ] ：依据口服吸收难易及应用分三类。

【抗菌作用】 抗菌谱与磺胺类相似，但抗菌作用较强，单用易产生耐药性。

【抗菌机制】抑制二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成和利用。 TMP 与磺胺药合用，可使细菌的四氢叶酸的合成受到双重阻断，使磺胺药的抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，并延缓耐药性的产生。

TMP还可增强其他抗生素（如四环素、庆大霉素、红霉素等）的抗菌作用。

二、甲氧苄啶（ TMP ）—抗菌增效剂

【临床应用】 常与 SMZ 或 SD 合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。用于敏感细菌引起的各种感染。

①TMP 和 SMZ体内过程、 t1/2 相近，抗菌谱相似；

②TMP 抑制二氢叶酸还原酶， SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。

③联合用药减少耐药性产生。

TMP 和 SMZ合用可增效，为什么？

【不良反应】

可逆性血象变化，如白细胞和血小板减少、巨幼红细胞性贫血。严重者可用四氢叶酸治疗。可引起恶心、过敏性皮疹等；动物实验可致畸胎，孕妇禁用。

一、硝基呋喃类

代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。

呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。

第三节┃硝基呋喃类和硝咪唑类

呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。

二、硝咪唑类

目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。

甲硝唑（ metronidazole ，灭滴灵）

【临床应用】

① 厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。② 幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。③ 耐四环素艰难梭菌所致的伪膜性肠炎。④ 与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。⑤ 滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染。