同型半胱氨酸临床应用解读

主讲人 樊任珠

医学博士 主任医师

留美高级访问学者

概念

同型半胱氨酸（ homocysteine, Hcy ）是一种人体内的含硫氨

基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。

热点 : 许多学者认为血液 Hcy 升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独

立危险因子，也成为基础医学和临床医学研究的新热点。

理念 : 伴有血浆 Hcy 升高 (>10umol/L) 的原发性高血压定义为 H 型

高血压。

Hcy存在方式 有研究发现在正常人和高 Hcy 血症患者血浆中， Hcy 大

部分（ 70 ％）是与蛋白质结合，血浆中与 Hcy 结合的是

白蛋白

Hcy 在血液中的存在方式 : 部分以同型半胱氨酸 - 半胱氨

酸二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部

分通过二硫键与白蛋白结合而存在。

影响因素

1 、遗传因素：

①C667T 点突变可引起 Hcy 升高。

②CBS 基因多态性。

③ 蛋氨酸合成酶基因多态性。

2 、性别与年龄：

国内外不少研究发现， Hcy 随年龄增长而升高，而且男性

> 女性。女性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认

为其机制可能与雌激素水平的变化有关。

3 、营养因素：

①VitB6 、 VitB12 、叶酸是 Hcy 代谢辅酶，它们的水平与Hcy 水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则Hcy 升高。

② 饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而造成 Hcy 血症。

③ 饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食可能是 Hcy 血症的危险因素之一。

致病机理

1 、内皮毒性作用：

Hcy 可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，

并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。

2 、刺激血管平滑肌细胞增生：

Hcy 可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。

3、致血栓作用：

Hcy 可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白 C和凝血因子

Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘

附和聚集。

• Hcy 通过多种途径损伤血管，它损伤血管内皮细胞同时

刺激血管平滑肌细胞生长，二者导致的损伤阻塞血流通路

； Hcy 还破坏正常凝血机制；增加血栓形成引起心脏病

发作及中风 。

4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：　

Hcy 可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变

动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。

5、干扰谷胱甘肽的合成 ：

谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分

的氧化互相作用，对血管产生保护作用。 Hcy干扰谷胱

甘肽的合成，从而对机体造成危害 。

6、影响体内的转甲基化反应 ：

Hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核

酸（ DNA和 RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿

茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及

分化，这可能是 Hcy 致病的关键因素。

Hcy测定方法 同位素法：该方法灵敏度高，特异性强，但操作繁琐且有

放射污染，未能推广使用。

色谱法：灵敏度、特异性好，但仪器价格昂贵而不能推广

荧光偏振免疫测定：此法需要专门的荧光偏光免疫检测仪

ELISA：对仪器要求不高，易普及，但结果准确性相对较

差。

放射免疫法：结果准确，但有放射性污染，很少使用。

循环酶法：快速、简便、灵敏度高。可上全自动生化分析

仪，适用大批标本，临床应用广泛。

临床应用

心血管病防治

HCY 升高与动脉粥样硬化 (AS) 的关系：

1969 年就曾有人从尸检中发现 2例血浆 Hcy浓度超过

正常人几十倍的病儿存在广泛的动脉粥样硬化和动脉血栓

。临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬

化和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞，这与血中 Hcy 升高

有关。

• 有学者在动物实验中观察到注射 Hcy 后引起高 Hcy 血症

， 2—3个月后发生动脉粥样硬化 。认为高 Hcy 血症是发

生动脉粥样硬化的独立危险因素。

有研究表明：

轻度、中度 Hcy 水平升高可使心血管疾病死亡危险性

增加 4 ~6倍，血浆总 Hcy 水平每升高 5 μmol/L 则 CHD 危

险性男性增加 60% ，女性增加 80% 。

* Arnesen E,Refsum H,Bonaa K H,et al.Serum total homocysteine and coron

ary heart disease ［ J ］ . Int J Epidemiol,1995,24(4):704-709.

• 美国专家在 Framingham心脏病研究项目中发现， Hc

y 与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状

者来说， Hcy 升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的

危险可增加 3倍。

神经系统疾病

• 脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，近年来

随着分子生物学的深入发展， Hcy 在脑卒中的作用日益

受到重视，普遍认为血浆 Hcy>15umol／ L 为高 Hcy 血

症，普通人群血浆 Hey 水平升高者只有不到 5％ ，而在

脑卒中患者中可达 30~40 ％ 。

美国研究表明：

Hcy 的升高是与中风有重要关联的危险因子。美国最新的

数据显示中年后期男性中风发病率，处于 55-64 这个年龄

段的男性相对于 45-54年龄段的男性而言，前者患中风的

几率是后者的三倍。

《中风和脑血管疾病》杂志 2008 ； 17 ； 165-168“ 美国中年后期的男性发生中风的相关因子急剧增加”

高 HCY是造成老年痴呆症与帕金森的重要因素：

弗明汉医学研究中心对 1092例（ >76 岁）追踪调查 8年Hcy值，结果： Hcy超出 14μmol/L ，患老年性痴呆的危险性增加 1.8 倍，患多异古怪痴呆发生率增加 1.6 倍。

英国 OPTIMA项目研究发现： Hcy 水平大于 11.2μmol/L 的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。

糖尿病及并发症

国内外大量研究结果显示，血浆 Hcy 水平可作为 2- 型糖尿病

患者患大血管疾病的独立危险因素。

监测糖尿病患者 Hcy 水平有利于对其预后的评估。 Hcy 升高

在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重

高 Hcy 血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。

CRF并发症

慢性肾功能衰竭（ CRF）患者普遍有高 Hcy 血症，其发

生率是正常人 33 倍。

尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致 S-

腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面肾功能下降使 Hcy 代谢

的必需产物——丝氨酸合成减少，导致 Hcy 代谢受抑制

引起 Hcy 的堆积。

肺血栓栓塞症 研究表明，高 Hcy 血症（ >20μmol/L ）使得深静脉血栓

的危险性明显增大，高 Hcy 血症可使深静脉血栓发生率增加 4倍。

高 Hcy 是我国汉族人群肺血栓栓塞症（ PTE）发病的一个独立的危险因子，降低 Hcy 可降低国人静脉血栓栓塞症（ VTE）的危险。

预测骨折风险 美国和荷兰的流行病学研究结果显示：高 Hcy 的人容易骨折，高 Hcy组与低 Hcy组相比，男性的骨折风险为后者的 4 倍，女性为 1.9 倍。

研究还显示：老年人骨折中 19%是由高 Hcy 引起的。

Hcy阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用可能就是高 Hcy 者容易骨折的原因。

诊断与监测肝损伤

研究结果显示：血浆 Hcy浓度在急性肝病和慢性肝病患者间差

异有显著性；

血浆 Hcy浓度对于慢性肝损伤的敏感性为 91%，特异性为 89

%。以病理组织切片对照敏感性为 94%，特异性为 89%。

血浆 Hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢性肝病的筛选。

优生优育与母婴健康

流行病学研究报导：血中 Hcy值高的妇女容易产生妊娠

并发症 (32%)；早产 (38%)；新生儿体重减低 (> 99%

) 。

孕妇检测 Hcy对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产

、流产、新生儿体重减低、胎儿神经管畸型等）具有重要

意义。

肿瘤

有研究发现：未服抗叶酸药物的乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌

中有许多患者的血清 Hcy 升高。

Ueland和 Refsum 在白血病患者的研究认为 Hcy 升高

是因肿瘤细胞的快速增殖所致。

许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性，蛋氨酸的依赖或

高 Hcy 血症可能是恶性肿瘤一种表型的表达。

• Lily L等在一组未用药的肿瘤患者中将 Hcy浓度与主要的

肿瘤标志物进行了比较，发现 Hcy 血清浓度的变化与血

清肿瘤标志物 CA125、 CA15-3、 CA19-9 及 CEA的变

化是平行的。这提示血清 Hcy 与肿瘤标记物一样反应肿

瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生状况。

什么样的人需要做 HCY检查？

①已有 CHD、脑血管病或周围 AS病者；② 有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；③ 有 CHD或 AS家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者；

④有黄瘤或黄疣者； ⑤有家族性高脂血症者；⑥40岁以上男性及绝经期后女性。

Hcy参考值 空腹血浆总 Hcy 水平正常值为 5~15umol/L

理想值 <10umol/L

高于 15umol/L被认为是高 Hcy 血症

将高 Hcy 分为轻、中、重度，其空腹血浆浓度分别为 15

~30 、 31~100及大于 100umol/L

高 Hcy血症的预防及治疗可预防及治疗高 Hcy 血症的药物：

• 叶酸

• 维生素 B6

• 维生素 B12

• 甜菜碱• 依那普利叶酸片（依叶片）

依那普利叶酸片——是治疗依那普利叶酸片——是治疗 HH 型高血压和我国预防脑卒中的新思路。型高血压和我国预防脑卒中的新思路。

结 语 Hcy 作为独立的心血管风险指标已被广泛接受，中国高血

压人群 75%为 H 型高血压。

高 Hcy 是脑卒中的独立危险因素。

许多有关高 Hcy 血症的生化基础有待明确。

Hcy 与各种疾病的关系及防治仍需继续探讨

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