Αγωνιστές/Ανταγωνιστές του υποδοχέα της χοληκυστοκινίνης CCK (παγκρεοζυμίνης)

CCK-Χοληκυστοκινίνη

•Η CCK ανακαλύφθηκε το 1928 σαν μια ορμόνη του ΓΣ•Το 1966 όταν απομονώθηκε από τα εκχυλίσματα του λεπτού εντέρου χοίρου, ταυτοποιήθηκε σαν ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 33 αμινοξέα •Αργότερα εντοπίσθηκε στο ΚΝΣ•Σήμερα θεωρείται σαν το περισσότερο διαδεδομένο στο ΚΝΣ νευροπεπτίδιο

Ρόλος της CCK

• Σχετίζεται με την πρόσληψη της τροφής

• Ρυθμίζει την κινητικότητα • Τις συσπάσεις του

χοληδόχου πόρου• Τις εκκρίσεις των

παγκρεατικών ενζύμων• Την έκκριση των γαστρικών

υγρών • Το άδειασμα της

στομαχικής κοιλότητας

Δημιουργία και εμφάνιση άγχους

Αίσθημα κορεσμού Αναλγησία Θερμορύθμιση Μνήμη Μάθηση ύπνος

ΓΣ ΚΝΣ

Συν-εντοπίζεται με την ντοπαμίνη και άλλους νευρομεταβιβαστές

Με αποτέλεσμα την εμπλοκή της σε διάφορες νευροψυχιατρικές ανωμαλιές

Σχιζοφρένια Κατάθλιψη Φαρμακο-εξάρτηση

Υποδοχείς CCK

Οι υποδοχείς της CCK είναι G πρωτεϊνες (GPCR): CCKA (ΓΣ) ή CCK1

CCKB (ΚΝΣ) ή CCK2

Η ταξινόμηση/διάκριση έγινε με βάση την συγγένεια τους με τους ενδογενείς αγωνιστές της CCK και την γαστρίνη με την οποία μοιράζεται την ίδια CΟΟΗ τελική πεπτιδική (πενταπεπτίδιο) αλληλουχία.

Κατά 48% μοιράζονται την ίδια αλληλουχία αμινοξέων

CCK1 αγωνιστές/ ανταγωνιστές

Σαν μέσα πρόκλησης κορεσμού στην αντιμετώπιση της παχυσαρκίας

Για την αντιμετώπιση παγκρεατικών δυσλειτουργιών

Παγκρεατικού καρκίνου

CCK1 αγωνιστές CCK1 ανταγωνιστές

CCK2 ανταγωνιστές

Έλεγχος άγχους Γαστρικών εκκρίσεων Αντιμετώπιση της αντοχής στα φάρμακα

CCK1 Ανταγωνιστές παράγωγα αμινοξέων (παράγωγα του γλουταμινικού οξέος)

Proglumide (αντιμετώπιση των ελκών) Benzotript (βενζοϋλο-τρυπτοφάνη) Lorglumide Loxiglumide

NH

O

C

H

CH2CH2COOH

C

O

N(CH2CH2CH2CH2CH3)2Cl

Cl

DL-Lorglumide

NH

O

C

H

CH2CH2COOH

C

O

N-CH2CH2CH2CH2CH3Cl

Cl

CH2CH2CH2OCH3

DL-Loxiglumide

Boc

CH2Cl

H2N CH C

CH2

OH

O

CH2

C

OH

O

HN CH C

CH2

OH

O

CH2

C

OBzl

O

Bzl

Boc

NH(CH2CH2CH3)2

CH2Cl2

HN CH C

CH2

O

CH2

C

OBzl

O

BocNH(CH2CH2CH3)2

HCl, EtOAc

H2N CH C

CH2

O

CH2

C

OBzl

O

NH(Pr)2HClPhCOCl

Et3N, CH2Cl2

HN CH C

CH2

O

CH2

C

OBzl

O

NH(Pr)2

Pd/C, H2CH3OH, CH3COOH, H2O

HN CH C

CH2

O

CH2

C

OH

O

NH(CH2CH2CH3)2

OPh

PROGLUMIDE

NaOH, THF

C

O

Proglumide

Απαραίτητη η ταυτόχρονη παρουσία των ομάδων: Βενζοϋλο και διπροπυλο-αμιδικής

HN CH C

CH2

O

CH2

C

OH

O

NH(CH2CH2CH3)2

OPh

Proglumide (Milid) ρακεμικό μίγμα

Αναστέλλει την κινητικότητα του ΓΣ και τις γαστρικές εκκκρίσεις

Επάγει την αναλγησία που προκαλείται από τα οπιοειδή

Αγωνιστής για τον δ-οπιοειδή υποδοχέα Αναστρέφει την αντοχή στα οπιοειδή Ανακουφίζει από τον νευροπαθητικό πόνο

NH

O

C

H

CH2CH2COOH

C

O

N(CH2CH2CH3)2

Δομικά στοιχεία που συσχετίζονται με τη δράση

3,4-διχλωρο-υποκατάσταση επί της βενζόϋλο ομάδας

Αντικατάσταση της CH2 από Ο– (μετατροπή lorglumide σε loxiglumide) ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ. ΚΑΜΜΙΑ ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ

Η αλκυλαμιδική ομάδα:

αύξηση του μεγέθους της αλκυλο-ομάδας από προπυλo σε n-πεντυλο με ταυτόχρονη 3,4-διχλωρο-υποκατάσταση αυξάνει την δράση

HN CH C

CH2

O

CH2

C

OH

O

NH(CH2CH2CH3)2

O

3,4-diCl O

Pr Pn

Τα D-εναντιομερή είναι ισχυρότερα

Αλλαγές της δράσης σε σχέση με τις αλλαγές στη δομή

Η αλλαγή (1) οδηγεί σε μείωση κατά 40%

Οι αλλαγές (2) & (3) οδηγούν σε αύξηση μέχρι 75%

NH

O

C

H

CH2CH2COOH

C

O

N(CH2CH2CH3)2

CH3CO-

OCH2CO-

Cl OCH2CO-

1

2

3

Αλλαγές της δράσης σε σχέση με τις αλλαγές στη δομή

Η αλλαγή (4) οδηγεί σε μείωση της δράσης κατά 13%

Η αλλαγή (5) οδηγεί σε μείωση της δράσης κατά 5%

NH

O

C

H

CH2CH2COOH

C

O

OH

OCH2CO-NH C

H

CH2CH2COOH

C

O

OH

4

5

CCK2 Ανταγωνιστές

Τροποποίηση της δομής του lorglumide οδηγεί σε εκλεκτικούς CCK2 Ανταγωνιστές πχ το spiroglumide

Παράγωγα Βενζοδιαζεπινών

Devazepide Pranazepide TarazepideΠαράγωγα ινδολίου Ανεπιθύμητη

ενέργεια η εμφάνιση χολολιθίασης

Σε κλινικές δοκιμές

CCK2 ανταγωνιστές

CCK1 ανταγωνιστές για παγκρεατίτιδες και παγκρεατικές διαταραχές