הבנת האפקט האנטי-ויראלי של אינטגרז אינהיביטור על hiv-1

הבנת האפקט האנטי-ויראלי הבנת האפקט האנטי-ויראלי של אינטגרז אינהיביטור על של אינטגרז אינהיביטור על

HIV-1HIV-1

אסתר שטייןאסתר שטייןמגישות : מגישות : מיטל שפיראמיטל שפירא

פרופסור אבידן נוימןפרופסור אבידן נוימןבהנחיית :בהנחיית :ליאור שטראוסליאור שטראוס

פרויקט גמר ביולוגיה חישובית, אוניברסיטת בר אילןפרויקט גמר ביולוגיה חישובית, אוניברסיטת בר אילן

HIVHIVרקע – נגיף ה רקע – נגיף ה

נגיף ממשפחת הרטרו-וירוסים, המכיל נגיף ממשפחת הרטרו-וירוסים, המכילRNARNA.. .גורם למחלת האיידס. גורם למחלת האיידס.הנגיף מועבר במגע דם עם דם או במגע נוזלי גוף בכמויות גדולות.הנגיף מועבר במגע דם עם דם או במגע נוזלי גוף בכמויות גדולות תוקף את תאי הדם הלבנים של מערכת החיסון, בעיקר לימפוציטים מסוג תוקף את תאי הדם הלבנים של מערכת החיסון, בעיקר לימפוציטים מסוגTT.. משתכפל בצורה מסיבית, התרבותו גורמת למוות של תאי משתכפל בצורה מסיבית, התרבותו גורמת למוות של תאיTT באופן ישיר וע"י תאי באופן ישיר וע"י תאי TT

ציטוטוקסיים.ציטוטוקסיים.

סכמת [1]HIV

HIVHIVרקע – מחזור התרבות ה רקע – מחזור התרבות ה

מחזור ההתרבות[2]

: :HIVHIVנקודות מרכזיות במחזור התרבות ה נקודות מרכזיות במחזור התרבות ה

שעל ממברנת שעל ממברנת CD4CD4הנגיף נקשר לקולטני הנגיף נקשר לקולטני (.(.11 וחודר לתא ) וחודר לתא )T helperT helperתאי תאי

הוא משתמש באנזים רברס-טרנסקטיפטאז הוא משתמש באנזים רברס-טרנסקטיפטאז (.(.33 דו-גדילי ) דו-גדילי )DNADNAויוצר ויוצר

משתלב בכרומוזום התא על ידי משתלב בכרומוזום התא על ידי DNADNAה-ה-(.(.55האנזים אינטגראז )האנזים אינטגראז )

הנגיף מנצל את משאבי התא כדי ליצור הנגיף מנצל את משאבי התא כדי ליצור חלבונים להרכבת נגיפים חדשים.חלבונים להרכבת נגיפים חדשים.

רקע – דרכי טיפולרקע – דרכי טיפול

סיבות עיקריות סיבות עיקריות22הגוף אינו מסוגל לחסל את וירוס בגלל הגוף אינו מסוגל לחסל את וירוס בגלל : : . מתרחשות מוטציות רבות, המקשות על הנוגדנים לזהות את הפתוגן.. מתרחשות מוטציות רבות, המקשות על הנוגדנים לזהות את הפתוגן.11..הגוף לא מסוגל להתמודד עם כמות הוירוסים המסיבית המיוצרת מידי יוםהגוף לא מסוגל להתמודד עם כמות הוירוסים המסיבית המיוצרת מידי יום ..22

.כיום ישנם מספר תרופות המאריכות את חיי החולה, אך אינן מרפאות.כיום ישנם מספר תרופות המאריכות את חיי החולה, אך אינן מרפאות

רקע – דרכי טיפולרקע – דרכי טיפול

-33משתמשים בטיפול משולב -"קוקטייל" של מספר תרופות המטפלות בווירוס ב-משתמשים בטיפול משולב -"קוקטייל" של מספר תרופות המטפלות בווירוס ב רבדים.רבדים.

: : Reverse TranscriptaseReverse Transcriptase. מעכבי . מעכבי 11..)DNADNA )3( )3 הנגיפי ל- הנגיפי ל-RNARNAמונעים שעתוק של ה-מונעים שעתוק של ה-

. מעכבי פרוטזות :. מעכבי פרוטזות :22מונע חיתוך של החלבון הראשוני מונע חיתוך של החלבון הראשוני

(.(.88המיוצר מגנום הנגיף )המיוצר מגנום הנגיף )

. מעכבי חדירה :. מעכבי חדירה :33מפריע לקשירה, איחוי וכניסהמפריע לקשירה, איחוי וכניסה

(.(.11של הנגיף לתא המארח )של הנגיף לתא המארח )

מחזור ההתרבות[2]

רקע – מודלים ביומתמטייםרקע – מודלים ביומתמטיים

מודל מתמטי הוא מערכת פשוטה המשתמשת במשוואות על מנת לתאר מערכת מודל מתמטי הוא מערכת פשוטה המשתמשת במשוואות על מנת לתאר מערכתמסובכת.מסובכת.

,מודל ביו מתמטי, מסביר תופעות ביולוגיות, כגון : דינאמיקה של טורף-נטרף, מודל ביו מתמטי, מסביר תופעות ביולוגיות, כגון : דינאמיקה של טורף-נטרףהשפעת תרופה על חיידקים, התמיינות תאי מערכת החיסון ועוד.השפעת תרופה על חיידקים, התמיינות תאי מערכת החיסון ועוד.

.ההבנה המולקולרית היא נקודתית ומצומצמת.ההבנה המולקולרית היא נקודתית ומצומצמת

.לעומתה, מודל מסביר איך השפעה נקודתית משתלבת במערכת הכללית.לעומתה, מודל מסביר איך השפעה נקודתית משתלבת במערכת הכלליתמודלים מתמטיים הכרחיים על מנת להבין תהליכים ביולוגיים מורכבים.מודלים מתמטיים הכרחיים על מנת להבין תהליכים ביולוגיים מורכבים.

מטרת המחקרמטרת המחקר

.האנזים אינטגראז אחראי להשתלבות הדנ"א הנגיפי בכרומוזום ההומני.האנזים אינטגראז אחראי להשתלבות הדנ"א הנגיפי בכרומוזום ההומני

. פותחה תרופה המעכבת את האנזים אינטגראז - רלטגרוויר .פותחה תרופה המעכבת את האנזים אינטגראז - רלטגרוויר

מטרת המחקר היא פיתוח מודל מתמטי המדמה את התנהגות הווירוס, ברמה מטרת המחקר היא פיתוח מודל מתמטי המדמה את התנהגות הווירוס, ברמה..RaltegravirRaltegravirהמערכתית, בהשפעת התרופה המערכתית, בהשפעת התרופה

פיתוח המודל יעזור לנו להסיק מסקנות, שישמשו כדי ליעל את השימוש בתרופה פיתוח המודל יעזור לנו להסיק מסקנות, שישמשו כדי ליעל את השימוש בתרופהRaltegravirRaltegravir.ולפתח תרופות שיעבדו בשיטה זו. ולפתח תרופות שיעבדו בשיטה זו

, שעדיין לא , שעדיין לא HIVHIVבאמצעות המודל נוכל לנסות להבין את הדינאמיקה של הווירוס באמצעות המודל נוכל לנסות להבין את הדינאמיקה של הווירוס פוענחה.פוענחה.

גלולות רלטגרוויר [3]

מהלך העבודהמהלך העבודה

.קריאת חומר תאורתי על הנגיף, התרופה ועל מודלים.קריאת חומר תאורתי על הנגיף, התרופה ועל מודלים

על על RT-InhRT-Inh ו וRaltegravirRaltegravirהשפעת השפעת כמות הוירוסכמות הוירוס

[4]

Ral

RT

פאזות 2



.יצירת סכמה המתארת את מחזור חיי הווירוס בתא.יצירת סכמה המתארת את מחזור חיי הווירוס בתא

ייצור וויריונים ע"י הפרוטאז

RT inh Raltegravir

Protease inh

תא מודבק,RNAעם

חדירה לתא והפשטה

פירוק הרנ"א הויראלי

מוותתא פעיל

מוות

HIVוירוס T cellתא מטרה ספיחה וקישור לקולטן תאי

תמוו

תמוו

תא מודבק,DNA עם

RTתרגום לדנ"א ע"י וחלבוני הנגיף

תמוו

תא מודבק,DNA משולב, לא

פעיל

השתלבות הדנ"א הנגיפי בדנ"א התאי ע"י אינטגראז

תמוו

TT בתא בתא HIVHIVמחזור חיי מחזור חיי



.יצירת סכמה המתארת את שלבי פעולת הנגיף בתוך התא.יצירת סכמה המתארת את שלבי פעולת הנגיף בתוך התא

[ [.44יצירת גרפים מנתונים שלקחנו ממאמר ]יצירת גרפים מנתונים שלקחנו ממאמר.]

על כמות הוירוס על כמות הוירוסRT-InhRT-Inh ו ו RaltegravirRaltegravirהשפעת השפעת יצירת נתוניםיצירת נתונים





.בניית מודל מתמטי, המייצג דינאמיקה של הווירוס והתא המודבק.בניית מודל מתמטי, המייצג דינאמיקה של הווירוס והתא המודבק

המודל שלנוהמודל שלנו

d)T(/dt = S-b*V*T+d)T(/dt = S-b*V*T+γγ *Ir- *Ir- δ δ T*T T*T

d)Ir(/dt = b*V*T-d)Ir(/dt = b*V*T-γγ *Ir- *Ir- δ δ Ir*Ir- )1- Ir*Ir- )1- η η RT ( *RT ( * α α IrId*IrIrId*Ir

d)Id(/dt = )1- d)Id(/dt = )1- ηη RT RT ( *( * α α IrId * Ir-IrId * Ir- δ δ Id*Id-)1- Id*Id-)1- η η RalRal ( *( *αα IdIna*Id IdIna*Id

d)Ina(/dt = )1- d)Ina(/dt = )1- η η Ral ( *Ral ( * α α IdIna *Id- IdIna *Id- δ δ Ina*Ina-Ina*Ina- α α InaIa*InaInaIa*Ina

d)Ia(/dt = d)Ia(/dt = α α InaIa *Ina-InaIa *Ina- δ δ Ia*IaIa*Ia

d)V(/dt = p*Ia-C*Vd)V(/dt = p*Ia-C*V

T - תא מטרהVוירוס - Ir ,תא מודבק עם רנ"א ויראלי -

בציטופלזמהIdתא מודבק עם דנ"א ויראלי -

Inaתא מודבק רדום, דנ"א ויראלי משולב - Iaתא מודבק פעיל -

S ייצור בקצב קבוע של תאי - T b קצב הדבקה של תא - T .על ידי הווירוס γ.קצב התפרקות של הרנ"א הציטופלסמטי של הווירוס - δ.קצב המוות של תאים - -α.קצב מעבר בין שתי אוכלוסיות תאים P.קצב יצירת ווירוסים על ידי תא פעיל בודד - C -.קצב הפינוי של הוירוסים מהדם η חסימה מלאה(. 1 )אין חסימה( ל 0- מידת השפעת של התרופה, בין(





.בניית מודל מתמטי, המייצג דינאמיקה של הווירוס והתא המודבק.בניית מודל מתמטי, המייצג דינאמיקה של הווירוס והתא המודבק

העלאת השערות לגביי השפעת התרופה על המערכת ויצירת גרסאות מתאימות העלאת השערות לגביי השפעת התרופה על המערכת ויצירת גרסאות מתאימותמהמודל.מהמודל.

ביצוע התאמה למשתניםביצוע התאמה למשתנים Parameter fittingParameter fitting

בדקנו את ההשערה על ידי שימוש ב בדקנו את ההשערה על ידי שימוש בMadonnaMadonna..

MadonnaMadonna היא תוכנה הבונה מודלים מתמטיים על ידי פתירת משוואות היא תוכנה הבונה מודלים מתמטיים על ידי פתירת משוואות דיפרנציאליות. דיפרנציאליות.

עבור כל השערה ניסינו להתאים בין גרף הנתונים שיצרנו לבין משוואות המודל, על עבור כל השערה ניסינו להתאים בין גרף הנתונים שיצרנו לבין משוואות המודל, עלידי חיפוש אחרי ערכי פרמטרים מתאימים.ידי חיפוש אחרי ערכי פרמטרים מתאימים.

11השערה השערה

התרופה התרופהRaltegravirRaltegravir מהתרופה מהתרופהכמותיתכמותית טובה יותר טובה יותר RT-InhRT-Inh..

: ייצוג במודל : ייצוג במודלηη Ral > Ral > ηη RT RT

11תוצאה תוצאה

RTRTהתאמת הפרמטים של המודל לגרף ה התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה ηη Ral = 0 Ral = 0

ηη RT = 0.978 RT = 0.978

RTRalModel קיבלנו התאמה בין גרף הנתונים של התרופהRT-Inh לגרף

המודל.


RaltegravirRaltegravir, במטרה להתאים את המודל לגרף ה , במטרה להתאים את המודל לגרף ה ηηשינינו את ערכי השינינו את ערכי הηη Ral = 0.99 Ral = 0.99

ηη RT = 0 RT = 0

RTRalModel

RTRalModel לא הצלחנו לקבל התאמה קרובה מספיק על ידי שינוי הη.


RalRalהתאמת הפרמטים של המודל לגרף ה התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה ηη Ral = 0.9979 Ral = 0.9979

ηη RT = 0 RT = 0

RTRalModel

RTRalModel קיבלנו התאמה בין גרף הנתונים של התרופהRaltegravir לגרף

המודל, עם פרמטרים אחרים.


RT-InhRT-Inh, במטרה להתאים את המודל לגרף ה , במטרה להתאים את המודל לגרף ה ηηשינינו את ערכי השינינו את ערכי הηη Ral = 0 Ral = 0

ηη RT = 0.994 RT = 0.994

RTRalModel שוב, לא הצלחנו לקבל התאמה קרובה מספיק על ידי שינוי הη.

11מסקנות עבור מודל מסקנות עבור מודל

אינו מתאים לייצג את דינאמיקת הווירוס בהשפעת שתי התרופות תחת אינו מתאים לייצג את דינאמיקת הווירוס בהשפעת שתי התרופות תחת 11מודל מודל אותם אילוצי פרמטרים.אותם אילוצי פרמטרים.

ולכן לא הצלחנו לאמת את ההשערה, כי התרופה ולכן לא הצלחנו לאמת את ההשערה, כי התרופהRaltegravirRaltegravir כמותיתכמותית טובה יותר טובה יותר ..RT-InhRT-Inh מהתרופהמהתרופה


כזכור, התרופה כזכור, התרופהRaltegravirRaltegravir.מעכבת השתלבות של הדנ"א הויראלי בדנ"א ההומאני. מעכבת השתלבות של הדנ"א הויראלי בדנ"א ההומאני

בדנ"א התאי, בדנ"א התאי, דנ"א ויראלי שאינו משולבדנ"א ויראלי שאינו משולבההשערה היא כי המצאות ממושכת של ההשערה היא כי המצאות ממושכת של גורם לתמותה מהירה יותר של התאים הנגועים.גורם לתמותה מהירה יותר של התאים הנגועים.

: ייצוג במודל :ייצוג במודל..IdId בקצב התמותה של תאי בקצב התמותה של תאי ((ηη Ral Ral ++11))הכפלת משתנה הכפלת משתנה

22מודל מודל

d)T(/dt d)T(/dt == S-b*V*T+ γ γ *Ir- δ δ T*T

d)Ir(/dt d)Ir(/dt == b*V*T- γ γ *Ir- δ δ Ir*Ir -)1- η η RT ( * α α IrId*Ir

d)Id(/dt d)Id(/dt == )1- η η RT ( * α α IrId * Ir - δ δ Id*Id*)1+ η η Ral ( - )1- η η Ral (*α α IdIna*Id

d)Ina(/dt =d)Ina(/dt = )1- η η Ral ( * α α IdIna *Id- δ δ Ina*Ina - α α InaIa*Ina

d)Ia(/dt = d)Ia(/dt = α α InaIa *Ina- δ δ Ia*Ia

d)V(/dt d)V(/dt = = p*Ia-C*V



Inaתא מודבק רדום, דנ"א ויראלי בגרעין - Iaתא מודבק פעיל -



RalRalהתאמת הפרמטים של המודל לגרף ה התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה ηη Ral = 0.9949 Ral = 0.9949

ηη RT = 0 RT = 0

RTRalModel

לגרף המודל.Ralקיבלנו התאמה בין גרף הנתונים של התרופה


RTRT, במטרה להתאים את המודל לגרף ה , במטרה להתאים את המודל לגרף ה ηηשינינו את ערכי השינינו את ערכי הηη Ral = 0 Ral = 0

ηη RT = 0.9956 RT = 0.9956

RTRalModel – RalModel - RT

לגרף Ralלא הצלחנו לקבל התאמה גבוהה של המודל.


RTRTהתאמת הפרמטים של המודל לגרף ה התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה ηη Ral = 0 Ral = 0

ηη RT = 0.978 RT = 0.978

RTRalModel

לגרף RT-Inhקיבלנו התאמה בין גרף הנתונים של התרופה המודל.


RaltegravirRaltegravir, במטרה להתאים את המודל לגרף ה , במטרה להתאים את המודל לגרף ה ηηשינינו את ערכי השינינו את ערכי הηη Ral = 0.978 Ral = 0.978

ηη RT = 0 RT = 0

RTRalModel – RTModel - Ral

לא הצלחנו לקבל התאמה גבוהה לגרף ה Ral


RaltegravirRaltegravir, עבור גרף ה , עבור גרף ה ηηחיפשנו התאמה טובה יותר של ערכי החיפשנו התאמה טובה יותר של ערכי הηη Ral = 0.981 Ral = 0.981

ηη RT = 0 RT = 0

RTRalModel – RTModel – Ral 0.978Model – Ral 0.981

Ral יוצר שיפוע חד יותר מ RT

22ניתוח תוצאות מודל ניתוח תוצאות מודל

אינו מתאים לייצג את דינאמיקת הווירוס בהשפעת שתי התרופות תחת אינו מתאים לייצג את דינאמיקת הווירוס בהשפעת שתי התרופות תחת 22מודל מודל אותם אילוצי פרמטרים.אותם אילוצי פרמטרים.

דנ"א ויראלי שאינו משולבדנ"א ויראלי שאינו משולבלא ניתן לאמת את ההשערה, כי המצאות ממושכת של לא ניתן לאמת את ההשערה, כי המצאות ממושכת של בדנ"א התאי, מגביר את קצב התמותה של התא.בדנ"א התאי, מגביר את קצב התמותה של התא.

עם זאת, רואים כי יש ירידה חדה יותר בכמות הווירוס תחת השפעת התרופה עם זאת, רואים כי יש ירידה חדה יותר בכמות הווירוס תחת השפעת התרופהRaltegravirRaltegravir..


לאחר ההדבקה של תאי לאחר ההדבקה של תאיT helperT helper על ידי הווירוס, אוכלוסיית תאי ה על ידי הווירוס, אוכלוסיית תאי ה T helperT helper , בעלי התנהגות שונה., בעלי התנהגות שונה.שתי תת אוכלוסיותשתי תת אוכלוסיותמתפצלת למתפצלת ל

התרופה התרופהRaltegravirRaltegravir משפיעה על שתי האוכלוסיות בצורה דומה, אך התרופה משפיעה על שתי האוכלוסיות בצורה דומה, אך התרופה RT-RT-InhInh .משפיעה פחות על אחת מהאוכלוסיות. משפיעה פחות על אחת מהאוכלוסיות

33מודל מודל

d)T(/dt d)T(/dt = S-b*Vtot*T+= S-b*Vtot*T+ γ γ x*Irx+x*Irx+ γ γ y*Iry -y*Iry - δ δ T*TT*T

: :x,yx,y תתי אוכלוסיות תתי אוכלוסיות 22פיצול ל-פיצול ל-

d)Irx(/dt d)Irx(/dt = b*Vtot*T*pre-= b*Vtot*T*pre- γ γ x*Irx-x*Irx- δ δ Irx*Irx- )1- Irx*Irx- )1- η η RTx ( *RTx ( * α α IrIdx*IrxIrIdx*Irx

d)Idx(/dt d)Idx(/dt = )1- = )1- η η RTx ( *RTx ( * α α IrIdx * Irx-IrIdx * Irx- δ δ Idx*Idx-)1- Idx*Idx-)1- η η Ralx ( *Ralx ( * α α IdInax*IdxIdInax*Idx

d)Inax(/dt = )1- d)Inax(/dt = )1- η η Ralx ( *Ralx ( * α α IdInax *Idx-IdInax *Idx- δ δ Inax*Inax-Inax*Inax- α α InaIax*InaxInaIax*Inax

d)Iax(/dt = d)Iax(/dt = α α InaIax *Inax-InaIax *Inax- δ δ Iax*IaxIax*Iax

d)Vx(/dt d)Vx(/dt = px*Iax-C*Vx= px*Iax-C*Vx



Inaתא מודבק רדום, דנ"א ויראלי משולב - Iaתא מודבק פעיל -

Pre אחוז התאים השייכים לתת אוכלוסיה - x



))RTRT ) )ηη Ral = 0 Ral = 0התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה ηη RT x = 0.47 RT x = 0.47

ηη RT y = 0.993 RT y = 0.993

RTRalModel

לגרף RT-Inhקיבלנו התאמה בין גרף הנתונים של התרופה המודל.


))RaltegravirRaltegravir ) )ηη RT = 0 RT = 0, במטרה להתאים את המודל לגרף ה , במטרה להתאים את המודל לגרף ה ηηשינינו את ערכי השינינו את ערכי הηη Ral x = 0.99 Ral x = 0.99

ηη Ral y = 0.992 Ral y = 0.992

RTRalModel

.ηלא הצלחנו לקבל התאמה קרובה מספיק על ידי שינוי ה


))RalRal ) )ηη RT = 0 RT = 0התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה התאמת הפרמטים של המודל לגרף ה ηη Ral x = 0.65 Ral x = 0.65

ηη Ral y = 0.9965 Ral y = 0.9965

RTRalModel

לגרף Raltegravirקיבלנו התאמה בין גרף הנתונים של התרופה המודל, עם פרמטרים אחרים.


))RTRT ) )ηη Ral = 0 Ral = 0, במטרה להתאים את המודל לגרף ה , במטרה להתאים את המודל לגרף ה ηηשינינו את ערכי השינינו את ערכי הηη RT x = 0.1 RT x = 0.1

ηη RT y = 0.995 RT y = 0.995

RTRalModel

הצלחנו לקבל התאמה קרובה מספיק על ידי שינוי ה η .

33ניתוח תוצאות מודל ניתוח תוצאות מודל

משפיעה על שתי תתי האוכלוסיות, בעוד משפיעה על שתי תתי האוכלוסיות, בעוד RaltegravirRaltegravirעל פי ההשערה, התרופה על פי ההשערה, התרופה בלבד. בלבד.YY מצליחה להשפיע על תת האוכלוסיה מצליחה להשפיע על תת האוכלוסיה RT-InhRT-Inhהתרופה התרופה

לפי התאמת הפרמטרים המוצלחת :לפי התאמת הפרמטרים המוצלחת : 22אוכלוסיית תאי המטרה שהודבקו מתפלגת ל אוכלוסיית תאי המטרה שהודבקו מתפלגת ל- -

YY - 96% - 96%XX - 4% - 4%

תת אוכלוסיה תת אוכלוסיהXX ,מתה לאט כאשר הווירוס בתאים במצב פעיל, מתה לאט כאשר הווירוס בתאים במצב פעיל כלומר - מערכת החיסון פועלת על אוכלוסיה זו יותר לאט.כלומר - מערכת החיסון פועלת על אוכלוסיה זו יותר לאט.

המעברים כולם איטיים יותר, במיוחד המעבר מדנ"א ויראליהמעברים כולם איטיים יותר, במיוחד המעבר מדנ"א ויראלי חופשי בתא לדנ"א המשולב בדנ"א ההומאני. חופשי בתא לדנ"א המשולב בדנ"א ההומאני.

פועלת בדיוק בשלב זה. פועלת בדיוק בשלב זה.RaltegravirRaltegravirהתרופה התרופה

..RT-InhRT-Inhלעומת לעומת ,,RaltegravirRaltegravirמכאן נובעת הצלחת היתרה של התרופה מכאן נובעת הצלחת היתרה של התרופה

Parameters X Y

δ Ia 0.37 0.7

α Ir Id 0.22 0.54

α Id Ina 0.01 0.37

α Ina Ia 0.03 0.25

33מסקנות עבור מודל מסקנות עבור מודל

מציע הסבר אפשרי לייצוג דינאמיקת הווירוס בהשפעת כל אחת מהתרופות, מציע הסבר אפשרי לייצוג דינאמיקת הווירוס בהשפעת כל אחת מהתרופות, 33מודל מודל תחת אותם אילוצי פרמטרים.תחת אותם אילוצי פרמטרים.

תתי אוכלוסיות המושפעות באופן שונה תתי אוכלוסיות המושפעות באופן שונה 22כלומר – ייתכן בסבירות גבוהה כי קיימות כלומר – ייתכן בסבירות גבוהה כי קיימות מכל אחת מהתרופות.מכל אחת מהתרופות.

מסקנותמסקנות

בכל הגרפים שבנינו על סמך המודלים, ראינו שהתרופה בכל הגרפים שבנינו על סמך המודלים, ראינו שהתרופהRaltegravirRaltegravir מורידה בצורה מורידה בצורה בהם לא הגענו בהם לא הגענו 22 ו ו 11חדה יותר את כמות הווירוסים, בפאזה הראשונה. גם במודלים חדה יותר את כמות הווירוסים, בפאזה הראשונה. גם במודלים

להתאמות מלאות.להתאמות מלאות.

בו הצלחנו להגיע להתאמה, מצביע על האפשרות כי קיימות תתי אוכלוסיות , בו הצלחנו להגיע להתאמה, מצביע על האפשרות כי קיימות תתי אוכלוסיות 33מודל מודל ,של תאים מודבקים בעלות התנהגות שונה ותגובה אחרת לכל תרופה.של תאים מודבקים בעלות התנהגות שונה ותגובה אחרת לכל תרופה.

ייתכן כי ההשערות הינן נכונות, למרות שלא הצלחנו לאמת אותן, כי קיימים גורמים ייתכן כי ההשערות הינן נכונות, למרות שלא הצלחנו לאמת אותן, כי קיימים גורמיםנוספים הפועלים במערכת.נוספים הפועלים במערכת.

סיכוםסיכום

מטרה : הבנת התנהגות הווירוס תחת התרופה מטרה : הבנת התנהגות הווירוס תחת התרופהRaltegravirRaltegravir...אמצעי : מודלים ביו מתמטיים.אמצעי : מודלים ביו מתמטיים: השערות ותוצאות :השערות ותוצאות

..RT-InhRT-Inh טובה יותר מהתרופה טובה יותר מהתרופה RaltegravirRaltegravir– התרופה – התרופה 11 השערה השערה

– דנ"א וויראלי שאינו משולב מהר בדנ"א התאי גורם לתמותה – דנ"א וויראלי שאינו משולב מהר בדנ"א התאי גורם לתמותה 22 השערה השערה מהירה.מהירה.

לא לא RT-InhRT-Inh – קיימות תתי אוכלוסיות עם התנהגות שונה, התרופה – קיימות תתי אוכלוסיות עם התנהגות שונה, התרופה 33השערה השערה מצליחה להגיע לאחת מהן.מצליחה להגיע לאחת מהן.

מסקנות : הגורמים בהם עסקנו יכולים להיות רלוונטים כחלק מהסבר להתנהגות מסקנות : הגורמים בהם עסקנו יכולים להיות רלוונטים כחלק מהסבר להתנהגותהווירוס.הווירוס.

כיווני מחקר אפשרייםכיווני מחקר אפשריים

.בדיקה איך תא מגיב לכמות גדולה של דנ"א ויראלי שאינו משולב בדנ"א התאי.בדיקה איך תא מגיב לכמות גדולה של דנ"א ויראלי שאינו משולב בדנ"א התאי

.שימוש בכלים מתמטיים מתקדמים יותר, יכול להוביל להתאמות טובות יותר.שימוש בכלים מתמטיים מתקדמים יותר, יכול להוביל להתאמות טובות יותר

.ביצוע התאמה עם נתונים שהתקבלו מניסויים שבוצעו.ביצוע התאמה עם נתונים שהתקבלו מניסויים שבוצעו

מעקב אחר תאי מעקב אחר תאיCD4CD4.בעקבות טיפול בתרופה. בעקבות טיפול בתרופה

התרופות. התרופות.22נסיון טיפול המשלב את נסיון טיפול המשלב את

תודותתודות

.פרופסור אבידן נוימן.פרופסור אבידן נוימן

.ליאור שטראוס.ליאור שטראוס

.ד"ר רחל דרומר.ד"ר רחל דרומר

.יונית הומבורגר.יונית הומבורגר

ביבליוגרפיהביבליוגרפיה

]1[ wikipedia, HIV, ]1[ wikipedia, HIV, http://he.wikipedia.org/wiki/HIV

מצגות מהקורס "מבוא לוירולוגיה", ד"ר רונית שרידמצגות מהקורס "מבוא לוירולוגיה", ד"ר רונית שריד ]2[ ]2[

]3[ wikipedia, Raltegravir, ]3[ wikipedia, Raltegravir, http://en.wikipedia.org/wiki/Raltegravir

]4[ Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. )2007( Antiretroviral therapy with ]4[ Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. )2007( Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase, AIDS, 21 : 2315-2321reducing the second phase, AIDS, 21 : 2315-2321

הבנת האפקט האנטי-ויראלי של אינטגרז אינהיביטור על hiv-1

Documents