胃癌的规范化治疗与现状湘雅医院肿瘤科 钟美佐

一例特发性脊柱侧弯患者的护理 脊柱外科一病室

规范化治疗 指南 循证医学 个体化治疗 经验性治疗 综合治疗

化疗放疗手术分子靶向药物生物免疫BSC…

化疗现状

主要药物 氟脲嘧啶类： 5-FU ；希罗达； S-1….. 铂类 ; 顺铂 ; 奥沙利铂等 紫杉类 : 紫杉醇 ; 多西他赛 ; 紫杉醇脂质体 ;白 蛋白紫杉醇等 蒽环类 : 表阿酶素 ; 吡喃阿酶素等 CP-11 分子靶向药物……

常用的化疗方案

PF; ECF; EOX; DCF; TCF; FOLFOX 系列 ; FOLFIRI; 单

药 ; 联合分子靶向药物…

上述方案中氟脲类是基础药物

全身化疗

模拟静脉输注

组织细胞靶向

HN

NH

OF

O

Approve in 1968

1957年

HN

N

O

F

O

O

替加氟 TegafurHN

N

O

F

O

O

H N

NH

O

O

优福定 UFT

N

OH

HO

Cl

HN

N

OF

O

O HN

NH

N

O

O COOK

Approve in 2007 (Gastric ca.)

CapecitabineN

N

NHCO - (CH 2 )4CH 3F

O

O

OH OH

CH 3

替吉奥 S-1

提高 5-FU靶向性降低毒性

氟尿嘧啶药物：经历了三代分子的发展90年代后期进入靶向口服时代

5-FU

第三代：靶向口服：高效、低毒

第二代：全身性口服：模拟静脉给药提效、增毒低毒则低效

第一代：全身静脉：有效、高毒

改进用药方式iv 、 bolus 、 CIV……

1967年 1976年 1991年

1998年

5-FU

传统药物在全身形成浓度基本一致的 5-FU池成为发挥疗效和产生毒性的基础

Ishikawa T et al., Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998)Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998)

5-FU

19.5 mg/kg (MTD)

0 1 2

3

2

1

0

Muscle

16

14

12

10

8

6

4

2

00 2 4 6 8

0 1 2

3

2

1

0

Plasma

Tumor

16

14

12

10

8

6

4

2

00 2 4 6

血浆组织5-Fu池 骨髓及其他抗肿瘤与毒副作用

降解与排泄

肿瘤胃肠道

替加氟肝脏P450 酶

替加氟， UFT，替吉奥

卡培他滨的肿瘤靶向机制不会形成高浓度的血浆 5FU 池

抗肿瘤活性

毒性低

卡培他滨

卡培他滨5‘DFCR5’DFUR

Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85

口服

TP 酶 0 2 4 6 8 10

4.54.03.53.02.52.01.51.00.5

0

卡培他滨 ®

5'-DFCR5-FU

血浆的 5FU池被毒性更低的卡培他滨取代

时间（小时）

优效性研究证实：接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者， OS 优于接受 CIV 5-FU 为基础化疗方案者，总体死亡风险下降 13 ％

Okines, et al.Annals of oncology. 2009 May

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6

5-FUXeloda

664 220 42 8 2

654 243 55 12 3 1

Survival (%)

Number at risk5-FUCape

Time since randomisation (years)

9.4 months (95% CI: 265 305 days)10.6 months (95% CI 300 343 days)

HR ＝ 0.87 ， 95 ％ CI 0.77-0.98 ， P ＝ 0.02

希罗达在保证疗效的基础上更容易耐受 近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际 III期临床安全性组间比较 (3/4 度不良事件 )

希罗达初步实现高效低毒 国内组织进行两个多中心研究间的比较

以含希罗达联合化疗作为胃癌化疗的基础化疗分子靶向药物 分子靶点 基础化疗组合 病人数 终点 状态Herceptin HER2 XP/FP 584 OS Conclud

edAvastin VEGF XP 760 OS Ongoing

Cetuximab EGFR XP 870 PFS Ongoing

Lapatinib HER2 EGFR

XO 400 PFS Ongoing

Panitumumab

EGFR EOX 730 OS Ongoing

87% 选择 XP

希罗达成为胃癌治疗的基石药物希罗达希罗达 ®®

铂类 紫杉类奥沙利铂（ XO 、 XEO ）

顺铂（ XP 、 XEC ） 多西紫杉醇

（ XD ）紫杉醇

（ XT ）

分子靶向Herceptin（ ToGA ） Avastin

（ AVAGAST ） Cetuximab（ EXPAND ） Lapatini

（ LOGic ） Panitumumab（ REAL-3 ） ……

小 结 提高药物靶向性是抗肿瘤药物的发展方向，全身性给药不能区分肿瘤与正常组织决定了唯有更高的靶向性才能真正实现减毒增效 卡培他滨肿瘤靶向机制突破了先前口服氟尿嘧啶模拟静脉给药的机制，血浆组织内 5FU 浓度降低。初步实现了高效基础上安全性的提升 在此基础上，希罗达较传统静脉 5FU 具有药物经济学优

势；且获得国际国内各种权威指南的推荐 分子靶向药物的 III 期临床多以希罗达作为化疗的基础药

物 , 显示出希罗达是胃癌化疗的新标准

S-1

S-1作用机理 替加氟

5-FuF-β-Ala

FdUMP

降解 磷酸化

FdUMP

FdUMP

吉莫斯特 氧嗪酸钾

肿瘤 抗肿瘤活性

骨髓

胃肠道 胃肠道毒性骨髓毒性

OPRTDPD神经毒性

肝脏 P450酶

替吉奥胶囊成分及组方比例

替加氟 吉莫斯特 氧嗪酸钾

S-1各组分名称及其作用替加氟 吉莫斯特 氧嗪酸钾

英文名 Tegafurl Gimeracil Oteracil potassium

简写 FT/FT-207 CDHP Oxo别名 吉美拉西、

吉美嘧啶奥替拉西钾

作用 体内转化为5-Fu发挥作用

抑制 5-Fu分解，维持长时间浓度抑制 5-Fu磷酸化，降低胃肠道毒性

S-1为什么以替加氟为药物主体？ 替加氟 (FT-207)为 5-Fu的前体药物，能在体内转化为 5-Fu而发挥其抗肿瘤活性，在肿瘤组织内维持较高浓度 口服吸收好，具有优良生物利用度 给药方便 化疗指数为 5-FU的 2 倍，毒性仅为 5-FU的 1/4-

1/7

S-1为什么选择吉莫斯特？ CDHP主要在肝脏分布，能够选择性抑制在肝二氢嘧啶脱氢酶（ DPD），阻止 5-Fu的分解代谢，从而使由替加氟转变成 5-FU以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用 有助于长时间维持血浆中和肿瘤组织中 5-Fu有效浓度，取得与 5-Fu持续静脉输注类似的疗效

S-1为什么选择氧嗪酸钾？ Oxo口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖转移酶（ ORPT）有选择性拮抗作用，抑制 5-

FU磷酸化转变为 5-FUMP，减少 5-Fu对消化道粘膜的损害等副作用可达 80％ Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响

5-Fu在胃肠道的分布，进而降低 5-Fu消化道毒性

化疗方案的选择PF; ECF; EOX; DCF;TCF; FOLFOX 系列 ; FOLFIRI; 单药 ; 联合分子靶向药物…

晚期胃癌依然无公认的”标准方案“ CF （ PF ） 1991 年， Lacave 等首先报道： RR 达

41.5% ， OS 为 10.6 月 优点：组成简单，花费少 仍在欧美国家作为晚期胃癌的基础方案 在亚洲，如日本，韩国，中国等也广泛应用

ECF 1991 年最早报道 1994-1999 年先后有 6 篇报道，有效率在

15.3%~71% Wanger 的 Meta 分析了 501 例患者，结果示该方案优于 PF 方案 主要毒副反应为 3/4 度的中性粒细胞减少

（ 32%-41.7% ） 依然是目前常用的化疗方案

EOX O（ OXA)-DDP CAP—5-FU REAL2 3 期临床研究（英国 59 家和澳大利亚 2 家研究中心 1002 例晚期胃癌患者 ECF ECX EOF EOX 结果 :EOX 的 PFS,OS,ORR均最优

DCF TCF FOLFOX FLO FOLFIRI IF XP X; S-1

转移性或局部进展胃癌患者脏器功能适合PS 评分 0-2

既往无化疗 ( 可辅助治疗 )(n=49)

TEX 方案多西他赛： 35 mg/m2 d1, d8奥沙利铂： 70 mg/m2 d1, d8卡培他滨： 800 mg/m2 d1-14 bid

主要终点 : PFS

次要终点 : ORR, 次级切除率等

Arnold et al ASCO 2010 (abstract no. 4099)

加紫杉方案的探讨： TEX 方案（多西他赛、奥沙利铂，卡培他滨）

疗效 部分缓解 : 45% ；疾病稳定： 29% 6 个月 PFS 率： 55%, 中位 PFS ： 6.3 个月 (0-17.6). 次级切除 (R0) ： 8 位患者 (16%).

结论 TEX 是一个有效的耐受性良好的方案； TEX 与其他含静脉用 5-FU三药方案 PFS 疗效上具有可比性：

DCF 5.6 月， FLOT 5.2 月。但 TEX 方案带来的临床获益是建立在口服氟尿嘧啶基础之上。

Arnold et al ASCO 2010 (abstract no. 4099)

胃癌基础化疗方案的确立和探讨 氟尿嘧啶是基础：

5-FU ； S-1 ； 卡培他滨 ＋紫杉类？ ＋奥沙利铂？ ＋伊立替康？ + 蒽环类？

0 2 4 6 8 10 12

Months

BSC1

FAMTX2

CF3

IF4

EOF5

DCF3

ECF5

XP6

ECX5

EOX5

1. Pyrhönen et al. Br J Cancer 1995; 2. Vanhoefer et al. J Clin Oncol 20003. Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 4. Dank et al. ASCO 2005; 5. Cunningham et al. NEJM 2008; 6. Kang et al. ECCO 2007

化疗联合分子靶向治疗

分子靶向治疗的种类 EGFR 靶向药物：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

(EGFRTKI ），抗 EGFR 单抗，抗 HER-2 单抗 细胞周期抑制剂 细胞凋亡促进剂 基质金属蛋白酶抑制剂 血管生成抑制剂 其他靶向治疗

大分子靶向药物唯有和化疗联合才能取得较好疗效（ Phase II ）Phase II Study Regimen N RR(%) TTP/OS

Lordick et al.20064 Cetuximab +FUFOX 28 56% 8.1/28.2

mos

Di Fabio et al.20062 Cetuximab +FOLFIRI 27 52%

Pinto et al. 20063 Cetuximab+FOLFIRI 25 56% 8/16 mos

Jhawer 2009 Bev+Modified DCF 36 64% 12 mos / 16mos

Shah et al. 20061

Bev+Cisplatin+Irinotecan 34 65% 8.3/12.3

Mos

Enzinger et al. 2008

Bev+Irino/Docet/Cisplatin 22 68% NS

1.Shah et al. J Clin Oncol,2006;24;6201; 2.DL Fabio et al. ESMO,2006,Abstract 1077PD;3.Pinto et al. Ann Oncol 2007; 4.Lordick et al. Ann Oncol 2008

分子靶向联合化疗的大型临床研究ToGA 研究

HER2- 阳性晚期胃癌患者 (n=584)

5-FU 或 希罗达 a + 顺铂(n=290)

R

a 由研究者的判别来选择GEJ, 胃食管连接部

5-FU 或 希罗达 a + 顺铂

+ 赫赛汀(n=294) 分层因素

− 局部晚期或转移性 − 胃体部 vs 胃食管连接部− 可测量 vs 不可测量− ECOG 评分 0-1 vs 2− 希罗达 vs 5-FU

全球、多中心、随机、开放 III 期临床研究

1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009

3807 位患者接受筛选 1

810 HER2- 阳性 (22.1%)

分子靶向赫赛汀显著提高 OS

Time (months)

294290

277266

246223

209185

173143

147117

11390

9064

7147

5632

4324

3016

2114

137

126

65

40

10

00

No. at risk

11.1 13.8

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Event

FC + TFC

事件167182

HR

0.74

95% CI

0.60, 0.91

p 值0.0046

中位OS

13.811.1

T, trastuzumabVan Cutsem et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509)

次要终点 : PFS 也获得明显延长

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Event

294290

258238

201182

14199

9562

6033

4117

287

215

133

93

82

62

61

61

40

20

00

5.5 6.7

No. at risk

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

Time (months)

FC + TFC

事件226235

HR

0.71

95% CI

0.59, 0.85

p 值0.0002

中位PFS

6.75.5

Van Cutsem et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509)

ToGA 的意义 首次证实首次证实 : : 在在 HER2HER2 阳性晚期胃癌中，曲妥珠单阳性晚期胃癌中，曲妥珠单抗联合标准化疗显著延长患者生存抗联合标准化疗显著延长患者生存 对胃癌治疗的影响对胃癌治疗的影响 :: HER2HER2 阳性阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，曲的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，曲妥珠单抗可与全身化疗联合应用 妥珠单抗可与全身化疗联合应用 化疗方案：化疗方案：氟尿嘧啶类 （氟尿嘧啶类 （ 5-FU 5-FU 卡培他滨）卡培他滨） + + 铂类铂类

2010 ASCO 胃癌分子靶向的相关研究 晚期胃癌

CALGB 80403/ECOGE1206 （ phase II ） AVAGAST （ phase III ）

可手术胃癌 MAGIC 2 (phase III)

进展期胃癌分子靶向联合化疗展望 与化疗的结合不可缺少 期待分子靶向药物带来更多的突破

VEGFR, EGFR通路 靶向药物之间的联合？

总 结 1. 如何选择胃癌的化疗方案取决于许多因素 患者的状况；肿瘤的生物学特性；社会因素…… 2. 掌握并应用好综合治疗，规范化治疗，个体化治疗的原则与措施，力求每个病人获得最佳疗效，需不断努力，探索，总结。 化疗仅仅是治疗中的一部分。