ΕλληνικήΕταιρείαΛοιμώξεων · 7 growing evidence for vancomycin mrsa mic...

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ

ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ2008-2009

Μάθημα 9ο

16 Ιουνίου 2009

ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ:

Παύλος ΝικολαΐδηςΚαθηγητής Παθολογίας-Λοιμώξεων Α.Π.Θ.,Διευθυντής Α’ Παθολογικής Κλινικής και Τμήματος Λοιμώξεων Α.Π.Θ., Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Συμεών ΜεταλλίδηςΠαθολόγος – Λοιμωξιολόγος,Α΄ Παθολογική Κλινική και Τμήμα Λοιμώξεων Α.Π.Θ.,Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

Διοργάνωση: Focus on Health

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας

1

ΓλυκοπεπτίδιαΓλυκοπεπτίδια

ΣουλφοναμίδεςΣουλφοναμίδες

Καθηγητής Π. ΝικολαΐδηςΑ’ Παθολογική Κλινική του ΑΠΘΓενικό Πανεπιστημιακό ΝοσοκομείοΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

ΓλυκοπεπτίδιαΓλυκοπεπτίδια

ΠαλαιότεραΠαλαιότεραVancomycinTeicoplanin

ΝεώτεραΝεώτερα ((υπόυπό έρευναέρευνα))ΤelavancinDalbavancinOritavancin

Dalbavancin

ΧαρακτηριστικάΧαρακτηριστικά τωντων ΓλυκοπεπτιδίωνΓλυκοπεπτιδίων

Στενό αντιμικροβιακό φάσμα εναντίοντων Gram θετικών μικροβίωνΜικροβιοκτόνος δράση (βραδεία)Αναδυόμενη μικροβιακή αντοχήΦαρμακοκινητικά μειονεκτήματαΤοξικότητα

2

ΓλυκοπεπτίδιαΓλυκοπεπτίδια-- ΜηχανισμόςΜηχανισμός ΔράσηςΔράσηςΑναστολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος τωνGram θετικών μικροβίων

The Bacterial Cell Wall

Cytoplasmic membrane

Outer membrane proteins

Peptidoglycan

Gram Positive

G M G

L-Ala

D-Glu

DAP

D-Ala

D-Ala

G M G

D-Ala

DAP

D-Glu

L-Ala

VancoVancoblocksblocks

D-ala-D-ala analogue

Glycopeptide antibiotics bind to D-ala-D-ala terminal and block peptide

crosslinking into cell wall

ΑντιμικροβιακόΑντιμικροβιακό ΦάσμαΦάσμα τηςτης ΒανκομυκίνηςΒανκομυκίνης

3

ΕρώτησηΕρώτηση

Πιστεύετε ότι έχει ισχυρότερη δράσηκαι μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα ηβανκομυκίνη από τις β-λακτάμες στιςλοιμώξεις από σταφυλόκοκκοευαίσθητο στη Μεθικιλλίνη;

1.Ναι2.Όχι

Vancomycin shows inferior outcomes toβ-lactams in MSSA bacteraemia*

*Excludes patients with IE

Chang F et al. Medicine (Baltimore) 2003;82:333–339

Higher infection-related mortality in MSSA IE for vancomycin vs β-lactams

Lodise TP Jr et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:3731–3733

P=0.005

P=0.08

P=0.04

P=0.02

11.4

39.3

27.3

66.7

6.1

26.3

13.9

40.7

4

ΣυσχέτισηΣυσχέτιση τηςτης θεραπείαςθεραπείας μεμε βανκομυκίνηβανκομυκίνη μεμε τηντηνυψηλήυψηλή θνητότηταθνητότητα ασθενώνασθενών μεμε MSSA MSSA πνευμονίαπνευμονία

ΣυσχέτισηΣυσχέτιση τηςτης θεραπείαςθεραπείας μεμε βανκομυκίνηβανκομυκίνη μεμε τηντηνυψηλήυψηλή θνητότηταθνητότητα ασθενώνασθενών μεμε MSSA MSSA πνευμονίαπνευμονία

Gonzalez C et al. Clin Infect Dis 1999;29:1171-1177

ΚλινικέςΚλινικές ΕνδείξειςΕνδείξεις ΧορήγησηςΧορήγησης

•Λοιμώξεις από σταφυλοκόκκους ανθεκτικούς στηΜεθικιλλίνη (MRSA, MRSE)

•Λοιμώξεις από στρεπτοκόκκους ή εντεροκόκκους επίαλλεργίας στις β-λακτάμες

•Ψευδομεμβρανώδης κολίτις (Cl. Difficile)•Εμπειρική θεραπεία εμπύρετης ουδετεροπενίας•Χημειοπροφύλαξη στη χειρουργική (προσθετικέςεπεμβάσεις – επιδημιολογία)

5

ΕνδείξειςΕνδείξεις χορήγησηςχορήγησης τωντων γλυκοπεπτιδίωνγλυκοπεπτιδίωνsusceptible strains of MRSA, S susceptible strains of MRSA, S epidermidisepidermidis, , Streptococcus Streptococcus viridansviridans or S or S bovisbovis, , enterococcusenterococcus faecalisfaecalis

Ian M Gould, Int J Antimicrob Agents 2007

Stan Deresinski, Expert Rev Anti Infect Ther 2007

6

ΣυνέπειεςΣυνέπειες τηςτης κατάχρησηςκατάχρησης τηςτης ΒανκομυκίνηςΒανκομυκίνης

S. Aureus ενδιάμεσα ευαίσθητος σταΓλυκοπεπτίδια (GISA, VISA)Ετεροαντοχή – hGISAS.Aureus ανθεκτικός στη Βανκομυκίνη(VRSA)Εντερόκοκκος ανθεκτικός στη Βανκομυκίνη(VRE)

Tenover FC et al J Clin Microbiol 1998; 36:1020,Moore MR et al AAC 2003;47:1262, MMRW 2002;51:902

ΑνάπτυξηΑνάπτυξη τηςτης μικροβιακήςμικροβιακής αντοχήςαντοχής τουτου S. S. aureusaureus

1. Liñares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(suppl 4):8–152. Liu C, Chambers HF. Antimicrobiol Agents Chemother 2003;47:3040–3045 3. CDC. Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–5674. Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13–S24

S. S. aureusaureus

Penicillin

1940s

Penicillin-resistantS. aureus1

VancomycinMethicillin

1958/9

MRSA1

19972002

VRSA3 hVISA2Tolerance to vancomycin4

2006

1950s 1960s, 1970s

1996 1980s

VancomycinVancomycin(widely used)(widely used)

VISA2

Vancomycin MIC distribution – creeping towards susceptibility breakpoint over time

Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother 2007;60:788–794

0.125 0.19 0.25 0.38 0.5 0.7 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0Vancomycin MIC, µg/ml

Pro

porti

on o

f iso

late

sm

easu

red,

%

200120032005

Susceptibility breakpoint

MICs measured by Etest

MRSA isolates (n=662) measured in a single US tertiary care institution

80

70

60

50

40

30

20

10

0

7

Growing evidence for vancomycin MRSA MIC creep

• According to a study at a US medical centre for the period 2000–2004:1

• Over 90% of S. aureus isolates had vancomycin MICs <2 μg/ml

• The proportion of MSSA and MRSA isolates with vancomycin MIC of 1 µg/ml increased

• The proportion of MSSA and MRSA isolates with vancomycin MIC ≤0.5 µg/ml decreased

Increased vancomycin MICs for S. aureus over a 5-year period

80

60

40

20

0

MRSAMSSA

2000 2001 2002 2003 2004

Prop

ortio

n of

isol

ates

with

va

ncom

ycin

MIC

= 1

µg/

ml,

%

Year

1. Wang G et al. J Clin Microbiol 2006;44:3883–38862. Delgado A et al. J Clin Microbiol 2007;45:1325–13293. Rodriguez-Morales AJ et al. Int J Antimicrob Agents

2007;29:607–609

4. Karpadia M et al. ICAAC 2005; Abstract E-807 5. Golan Y et al. IDSA 2006; Abstract LB-116. Zaragoza R et al. ICAAC 2007; Abstract K-7247. De Sanctis J et al. ICAAC 2007; Abstract D-882

Proportional increase in isolates with vancomycin MICs of ≥1 µg/ml

Rybak MJ et al. J Clin Microbiol 2008;46:2950–2954

Vancomycin susceptibilities for clinical MRSA isolates in the Detroit area (USA) over 22 years (n=1499)

1990 1995 2000 20050

102030405060708090

100

Pro

porti

on o

f iso

late

s, %

MIC ≥1.0 µg/mlMIC ≤0.5 µg/ml

r2 = 0.56*

r2 = 0.98*

MICs measured by Etest; *P=0.04Year

VancomycinVancomycin increased increased MICsMICs predictive of prolonged predictive of prolonged MRSA MRSA bacteremiabacteremia with with VancomycinVancomycin therapytherapy

MIC 0.5μg/ml MIC 1 μg/ml MIC 2 μg/ml

66 9.59.5 >15>15

13 d13 d 17 d17 d 18 d18 d

77 %77 % 71 %71 % 21 %21 %

Median days to eradication

Median duration of vanco therapy

Eradication rate by end of treatment

Moise PA et al, AAC 2007;51(7):2582

8

Pharmacodynamics:vancomycin MIC for S.aureusStudy design Findings ReferenceNested case control study in patients infected with strains: MIC ≥4 µg/ml vs MIC ≤2 µg/ml (n=63)

MIC ≤2 µg/ml 12% mortalityMIC ≥4 µg/ml 63% mortality(SIGN 2++)

Fridkin et al., 20031

Selected patients who failed vancomycin in phase II/III clinical trials in S. aureus BSI, (n=87)

MIC ≤0.5 µg/ml 56% successMIC ≥1 µg/ml 9.5% success(SIGN 3)

Sakoulas et al., 20042

Retrospective cohort study comparing PAP AUC ≤0.9 to >0.9 (n=53)

PAP AUC ≤0.9: MIC 0.5–2 µg/mlPAP AUC >0.9: MIC 2–4 µg/mlMIC 2–4 µg/ml: equivalent mortality, longer bacteraemia(SIGN 3)

Charles et al., 20043

Prospective cohort study comparing patients infected with strains MIC <2 µg/mlto MIC ≥2 µg/ml (n=95)

MIC ≥2 µg/ml 62% clinical response MIC <2 µg/ml 85% clinical responseEquivalent mortality (SIGN 2++)

Hidayat et al., 20064

Retrospective review BSI (n=414) Multivariate analysisMIC 2 µg/ml* associated with increased risk of mortality(SIGN 2)

Soriano et al., 20085

4. Hidayat L et al. Arch Intern Med 2006;166:2138–21445. Soriano A et al. Clin Infect Dis 2008;46:193–200

1. Fridkin S et al. Clin Infect Dis 2003;36:429–4392. Sakoulas G et al. J Clin Microbiol 2004;42:2398–24023. Charles P et al. Clin Infect Dis 2004;38:448–451

*Etest using Brain–Heart Infusion Agar; PAP, population analysis profile; SIGN, Scottish Intercollegiate Guideline Network grading system

Vancomycin MICsignificantly predicts mortality in MRSA

Treatment group* Risk of mortality, OR (95% CI) P-value

Vancomycin MIC =1 µg/ml 1

Vancomycin MIC =1.5 µg/ml 2.86 (0.87, 9.35) 0.08

Vancomycin MIC =2 µg/ml 6.39 (1.68, 24.3) <0.001

Inappropriate therapy† 3.62 (1.20, 10.9) <0.001

*MIC measured by Etest†Inappropriate therapy defined as empiric therapy to which the MRSA strain was resistant

0.5 1 2 5 10

Soriano A et al. Clin Infect Dis 2008;46:193–200

Vancomycin – New Breakpoints in S. Aureus

Old New

Susceptible < 4 μg/ml < 2 μg/ml

Intermediate 8 – 16 μg/ml 4 - 8 μg/ml

Resistant > 32 μg/ml > 16 μg/ml

Clinical and Laboratory Standards Institute, January 2006

9

Eρώτηση

Η αντοχή του σταφυλοκόκκου στηΒανκομυκίνη οφείλεται σε αυξημένηπαραγωγή β-λακταμασών

1. Σωστό2. Λάθος

VISA

MRSA

Κυτταρικότοίχωμα

10

ΦαρμακοκινητικάΦαρμακοκινητικά ΧαρακτηριστικάΧαρακτηριστικά τηςτηςΒανκομυκίνηςΒανκομυκίνης

Δεν απορροφάται από το πεπτικόΣύνδεση με τις πρωτεΐνες 50 %Μεγάλο μόριο με μικρή ιστική διείσδυσηΌγκος Κατανομής 0.6 L/KgΗμιπερίοδος Ζωής (Τ1/2) 6 ώρες(Τεϊκοπλανίνη 40-100 ώρες)Απέκκριση από τους νεφρούς 90 % (σπειραματική διήθηση)Τ1/2 σε ESRD 200 -250 ώρεςΠροσαρμογή δοσολογίας σε νεφρική ανεπάρκειαΔεν αποβάλλεται με την αιμοκάθαρση

Απέκκριση της Βανκομυκίνηςστη Νεφρική Ανεπάρκεια

11

ΠροσαρμογήΠροσαρμογή δοσολογίαςδοσολογίας τηςτης ΒανκομυκίνηςΒανκομυκίνηςσεσε νεφρικήνεφρική ανεπάρκειαανεπάρκεια

GFR >50 ml/min 1 gr 12-24 ώρεςGFR 10 – 50 ml/min 1 gr 24-96 ώρεςGFR <10 ml/min 1 gr 4-7 ημέρες

IHD, PD : Δόση για GFR <10 ml/minCRRT: Δόση για GFR 10-50 ml/min

Π. Νικολαΐδης , Χορήγηση Φαρμάκων στη νεφρική ανεπάρκεια – Οδηγός δοσολογίαςγια ενήλικες και παιδιά. Εκδόσεις Ροτόντα, Θεσσαλονίκη, 2009,σελ 67

ΣύγκρισηΣύγκριση ιστικήςιστικής συγκέντρωσηςσυγκέντρωσης LinezolidLinezolid, , TeicoplaninTeicoplaninVancomycinVancomycin (Percentage of Plasma Concentration)(Percentage of Plasma Concentration)

Tissue Linezolid Teicoplanin VancomycinBone 60%12 ~50-60%8 7-13%1

CSF 70%13 ~10%9 0-18%2,3

ELF (lung) 450%13 11-17%4,5

Inflammatory blister fluid

104%14 77%10

Muscle 94%12 ~40%11 ~30%6

Peritoneal dialysis fluid

61%15 ~40%10 ~20%7

Sweat 55%

1. Graziani, 1988; 2. Matzke, 1986; 3. Albanese, 2000; 4. Georges, 1997; 5. Lamer, 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Slahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001

12

Φαρμακοδυναμική της Βανκομυκίνης και MRSA

Για καλύτερη αποτελεσματικότητα :•• AUC:MIC ratio = AUC:MIC ratio = ήή > 400> 400• Peak levels 20 – 40 μg/ml (1 ώρα μετά την έγχυση)•Τrough levels >10 μg/ml (15-20 μg/ml σε απειλητικές λοιμώξεις)

•Αν MIC = 1 μg/ml ο στόχος AUC:MIC ratio = ή > 400 είναιεφικτός με δόση 1 gr ανά 8-12ωρο

• (Vanco 1 gr X 2 AUC24 472 μg/ml/min)•Αν MIC = 2 μg/ml AUC:MIC ratio < 400

Moise-Broder P et al. Clin Pharmacokinet 2004;43:925–942

Time to eradication of MRSA infectionswith vancomycin therapy

Prop

ortio

n of

pat

ient

scu

lture

pos

itive

, %

Day of treatment

P=0.0402

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30

AUC/MIC <400 (n=16)AUC/MIC ≥400 (n=18)

MICs Βανκομυκίνηςστην καθημερινή κλινική πράξη

13

ΑνεπιθύμητεςΑνεπιθύμητες ΕνέργειεςΕνέργειες τηςτης ΒανκομυκίνηςΒανκομυκίνης

ΑνεξάρτητεςΑνεξάρτητες τωντων συγκεντρώσεωνσυγκεντρώσεων τουτου πλάσματοςπλάσματος• Πυρετός, ρίγος, φλεβίτις• Red man syndrome• Υπόταση (σε ταχεία IV bolus χορήγηση)• Ουδετεροπενία ( 2 – 8%, σε θεραπεία > 14 ημερών)ΣυνδεόμενεςΣυνδεόμενες μεμε τιςτις συγκεντρώσειςσυγκεντρώσεις τουτου πλάσματοςπλάσματος

• Ωτοτοξικότης (1-9%)• Νεφροτοξικότης (0-17% σε μονοθεραπεία, 17-35% σε

συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες)• Η νεφροτοξικότης της Τεϊκοπλανίνης είναι μικρότερη τηςΒανκομυκίνης

ΝεώτεραΝεώτερα ΓλυκοπεπτίδιαΓλυκοπεπτίδια -- Dalbavancin

•• ΗμισυνθετικόΗμισυνθετικό λιπολιπο--γλυκογλυκο--πεπτίδιοπεπτίδιο

•• ΑντιμικροβιακόΑντιμικροβιακό φάσμαφάσμα έναντιέναντι τωντων Gram Gram θετικώνθετικών κόκκωνκόκκων

•• ΌχιΌχι γιαγια VREVRE

•• ΠολύΠολύ μεγάλημεγάλη ημιπερίοδοςημιπερίοδος ζωήςζωής (9(9--1212 ημέρεςημέρες))

•• ΔοσολογίαΔοσολογία μίαμία φοράφορά τηντην εβδομάδαεβδομάδα

14

Σουλφοναμίδες

Μηχανισμός Δράσης των Σουλφοναμιδών

P-Aminobenzoic Acid

Dihydropteroate SulfonamidesSulfonamidessynthetase

DihydrofolateDihydrofolatereductase

Tetrahydrofolate

Nucleic acid synthesis

TrimethoprimTrimethoprim

Αναστολή σύνθεσης των πυρηνικών οξέων

Σουλφοναμίδες

•Ανακάλυψη το 1932 •Βακτηριοστατικά αντιβιοτικά•Η χρησιμότητα τους περιορισμένη λόγωανάπτυξης μικροβιακής αντοχής

•Μόνες δεν αποτελούν θεραπεία πρώτηςεπιλογής για τα διάφορα παθογόνα

•Κρυσταλλουρία

15

Σουλφαμεθοξαζόλη – ΤριμεθοπρίμηCo-Trimoxazole

•Συνήθης συνδυασμός στην κλινική πράξη•Συνδυασμός σουλφαμεθοξαζόλης- τριμεθοπρίμηςσε αναλογία 1:5

•Μικροβιοκτόνος ο συνδυασμός (μικροβιοστατικάτα συστατικά του συνδυασμού)

•Η ανάπτυξη αντοχής περιορίζει τη χρήση•Παραμένει στη θεραπεία ευκαιριακών λοιμώξεων, ειδικών λοιμώξεων και στη χημειοπροφύλαξηανοσοκατασταλμένων ασθενών

Αντιμικροβιακό Φάσμα

•Δράση εναντίον Gram θετικών και αρνητικών κόκκωνκαι βακτηριδίων (σταφυλοκόκκων, στρεπτοκόκκων, εντεροκόκκων, αιμοφίλου, εντεροβακτηριακών, σαλμονέλας, σιγγέλας)

•Δραστικότης έναντι της βρουκέλλας, νοκάρδιας, πνευμοκύστης carinii, ελονοσίας, τοξοπλάσματος καιμερικών ατύπων μυκοβακτηριδίων

Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά

•Απορρόφηση από το πεπτικό•Ημιπερίοδος ζωής co-trimoxazole 10-12 ώρες•Αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς•Υψηλές ιστικές συγκεντρώσεις, περιλαμβανομένουτου ΚΝΣ, του οφθαλμού, του προστάτη και τουπνεύμονα

•Χορήγηση από του στόματος και παρεντερικά ανά12ωρο ή 8ωρο

16

Κλινική Χρήση της Co-trimoxazole

• Λοιμώξεις ουροποιητικού (κυστίτις, προστατίτις) ??• Λοιμώξεις πεπτικού (σαλμονέλλα, σιγγέλα) ??• Λοιμώξεις αναπνευστικού ??

• Βρουκέλλωση• Νοκαρδίωση• Τοξοπλάσμωση• Ελονοσία• Πνευμονία από pneumocystis carinii

• Χημειοπροφύλαξη σε HIV ασθενείς• Χημειοπροφύλαξη σε υποτροπιάζουσες κυστίτιδες

Ανεπιθύμητες ενέργειες

•Ναυτία, έμετος•Αναιμία (αιμολυτική, μεγαλοβλαστκή), λευκοπενία, θρομβοπενία

•Αλλεργικές αντιδράσεις (κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, οζώδες ερύθημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, νεκρωτική αγγειίτιδα)

•Κρυσταλλουρία•Χολοστατικός ίκτερος

Δερματικές βλάβες σουλφοναμιδών

Κνιδωτικόεξάνθημα

17

Ενδιαφέρουσες περιπτώσεις

Μεταλλίδης ΣυμεώνΠαθολόγος – Λοιμωξιολόγος

Τμήμα ΛοιμώξεωνΑ΄ Παθολογική Κλινική ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ

1η Ενδιαφέρουσα Περίπτωση

• Άνδρας 55 ετών (ΒΣ= 105 Kg), προσέρχεται με πυρετόέως 38 και ερύθημα και πόνο πάνω από τη θήκη τουβηματοδότη που τοποθετήθηκε πριν από ένα μήνα

• Το διοισοφάγειο υπερηχογράφημα δεν έδειξεεκβλαστήσεις

• Οι κ/ες αίματος απομόνωσαν MRSA – MIC = 1 mg/L– Ευαισθησία σε βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη, ριφαμπικίνη, γενταμυκίνη, λινεζολίδη, νταπτομυκίνη, τιεκυκλίνη

• Νεφρική λειτουργία φυσιολογική

Τι θα κάνατε παρακάτω;

1. Αφαίρεση ολόκληρου του βηματοδοτικούσυστήματος και αντιμικροβιακή αγωγή

2. Αφαίρεση μόνο της θήκης και διατήρησης τωνκαλωδίων και αντιμικροβιακή αγωγή

3. Μόνο αντιμικροβιακή αγωγή και διατήρηση τουσυστήματος

18

Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες

Θνητότητα και θεραπευτική αποτυχίαανάλογα με την επιλογή

της θεραπευτικής στρατηγικής

19


• Αντιμικροβιακή αγωγή με:– Βανκομυκίνη 1 g x 2 IV

• Αφαίρεση ολόκληρου του βαηματοδοτικού συστήματος– Οι κ/ες των καλωδίων απομόνωσαν το ίδιο στέλεχος


• Την 4η μέρα μετά την αφαίρεση του βηματοδοτικούσυστήματος ο ασθενής εξακολουθεί να έχει θετικέςκ/ες αίματος με MRSA

– Δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταστατικής λοίμωξηςκαι το ΤΕΕ είναι πάλι αρνητικό για εκβλαστήσεις

– Τα trough επίπεδα της βανκομυκίνης είναι 8 mg/L


1. Συνέχιση της βανκομυκίνης2. Αύξηση της δόσης της βανκομυκίνης3. Προσθήκη ριφαμπικίνης4. Προσθήκη γενταμυκίνης και ριφαμπικίνης5. Αλλαγή σε λινεζολίδη6. Αλλαγή σε νταπτομυκίνη7. Συνέχιση βανκομυκίνης και προσθήκη λινεζολίδης

20

Ερωτήσεις στις οποίες πρέπει νααπαντήσουμε

• Αποτυγχάνει ο ασθενής στην βανκομυκίνη καιγιατί;– Φυσιολογικό διάστημα βακτηριαιμίας για MRSA– Ανεπαρκής δόση– Ύπαρξη ετεροαντοχής

• Τι άλλες θεραπευτικές επιλογές υπάρχουν εκτόςαπό την μονοθεραπεία με βανκομυκίνη– Προσθήκη ριφαμπικίνης ή γενταμυκίνης– Νταπτομυκίνη– Λινεζολίδη– Τιγεκυκλίνη

Αναμενόμενο διάστημα αρνητικοποίησηςκ/ων σε βακτηριαιμία από MRSA

Δοσολογία και επίπεδα βανκομυκίνης• Υπάρχει πρόβλημα με τη δοσολογία της βανκομυκίνηστη δοσολογία 1 g x 2 IV– Υπάρχει κίνδυνος υποδοσολογίας σε σοβαρές λοιμώξεις

• Προτεινόμενα επίπεδα βανκομυκίνης (trough) σύμφωναμε τις κατευθυντήριες οδηγίες:– MRSA πνευμονία : 15-20 mg/L– Λοιμώξεις ΚΝΣ : 15-20 mg/L– MRSA βακτηριαιμία και ενδοκαρδίτιδα : 10-15 mg/L

• Δεν υπάρχουν καλά οργανωμένες μελέτες για νααποδείξουν ότι υπάρχει ωφέλεια από τα αυξημέναtrough επίπεδα

21

Ετεροαντοχή και MRSA

• Στελέχη MRSA ευαίσθητα στη βανκομυκίνη (MIC<4) αλλά περιλαμβάνουν υποπληθυσμούς με MICs μεενδιάμεση αντοχή (4-32)

• Δεν γίνεται έλεγχος για την ετεροαντοχή σαν ρουτίνα σταεργαστήρια

• Μπορεί να σχετίζεται με θεραπευτική αποτυχία

• Η συχνότητα εμφάνισης στις ΗΠΑ είναι μικρή– Ανευρίσκεται στο 13,6% των στελεχών από ασθενείς με επίμονη

(>10 ημέρες) ή υποτροπιάζουσα (>30 ημέρες) MRSA βακτηριαιμία

Προσθήκη ριφαμπικίνης στη βανκομυκίνη

• Η προσθήκη βανκομυκίνης δεν έχει βρεθεί ότι βελτιώνειτη θεραπευτική επιτυχία σε MSSA και MRSA βακτηριαμία Ή ΛΕ φυσικών βαλβίδων– 42 ασθενείς με ΛΕ φυσικών βαλβίδων από MRSA τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε βανκομυκίνη είτε βανκομυκίνηκαι ριφαμπικίνη για 28 ημέρες

– Καμία διαφορά στο τελικό αποτέλεσμα– Η μέση διάρκεια της βακτηριαιμίας μεγαλύτερη στο σκέλος τουσυνδυασμού (9 vs 7 ημερών )

• Σκέψεις:– Για την αποφυγή της ανάπτυξης αντοχής καλύτερα ναπροστίθεται η ριφαμπικίνη μετά την αρνητικοποίηση των κ/ων

– Σκεφτείτε την διατήρηση της ριφαμπικίνης για τις περιπτώσειςτης προσθήκης ξένου σώματος

22

Προσθήκη γενταμυκίνης στη βανκομυκίνη

• Η προσθήκη της συνεργικής γενταμυκίνης δεν έχειβρεθεί να βελτιώνει τη θεραπευτική επιτυχία σε MSSA ήMRSA βακτηριαιμία ή ΛΕ φυσικών βαλβίδων

• Μελέτες σε ΕΧ και μη ΕΧ με MSSA ΛΕ φυσικώνβαλβίδων που έλαβαν 2 εβδομάδες με γενταμυκίνη– ΕΧ

• Καμία διαφορά στη θνητότητα Ή την κάθαρση της βακτηριαιμίας– Μη ΕΧ

• Καμία διαφορά στη θνητότητα• Ταχύτερη κάθαρση της βακτηριαιμίας (2,8vs 4.1 ημέρες)

– Οι συγγραφείς πρότειναν μικρές δόσεις γενταμυκίνης για 3-5 ημέρες στην αρχική θεραπεία

Είναι η προσθήκη γενταμυκίνης ασφαλής;

Νταπτομυκίνη

23

Λινεζολίδη

Συμπέρασμα:Η μετανάλυση αυτή έδειξε ότι η λινεζολίδηδεν ήταν κατώτερη της βανκομυκίνης στηθεραπεία ασθενών με δευτεροπαθήβακτηριαιμία από Staphylococcus aureus, αλλά ούτε ανώτερη


• Αποφασίστηκε η συνέχιση της βανκομυκίνης σε δόση600 mg x 4 IV και η προσθήκη γενταμυκίνης για 4 ημέρες– Τα επίπεδα της βανκομυκίνης (trough) μετά 2 ημέρεςήταν 12 mg/L

• 4 ημέρες μετά την τροποποίηση του σχήματος οι κ/εςαρνητικοποιήθηκαν και ο ασθενής συνέχισε τη θεραπείατου για 28 ημέρες

24


• Ασθενής 65 ετών με ΧΝΑ, σε πρόγραμμα αιμοκάθαρσης 3 φορέςτην εβδομάδα αναφέρει πυρέτιο μέχρι 37.8 και άλγος στηνοσφυϊκή μοίρα στης ΣΣ από εβδομάδος

• Ο ασθενής έχει fistula η οποία δεν έχει ενδείξεις φλεγμονής

• Ακτινογραφία θώρακα ΚΦ

• Κλινική εξέταση ΚΦ– Με εξαίρεση την ήπια ευαισθησία στην ΟΜΣΣ

• Οι δείκτες φλεγμονής είναι αυξημένοι– CRP= 18 mg/dl– ΤΚΕ = 85

• Λαμβάνονται κ/ες αίματος

• Ο νεφρολόγος χορηγεί στον ασθενή σιπροφλοξασίνη 250 mg x 2 pos και παυσίπονα


• 6 ημέρες μετά ο ασθενής αναφέρει ότι το πυρέτιοσυνεχίζεται και ότι το άλγος στην ΟΜΣΣ έχειεπιδεινωθεί– Οι κ/ες αίματος ήταν αρνητικές

• Ο ασθενής εισάγεται στο νοσοκομείο

Τι θα κάνατε διαγνωστικά;

1. Λήψη νέων κ/ων αίματος

2. Διενέργεια υπερηχογραφήματος καρδιάς

3. Διενέργεια MRI ΟΜΣΣ

4. Το 1 και 2

5. Το 1 και 3

6. Όλα τα παραπάνω

25


• Ελήφθησαν νέες κ/ες αίματος αφού είχεδιακοπεί η αντιμικροβιακή αγωγή– Αρνητικές

• Έγινε υπερηχογράφημα καρδιάς– Φυσιολογικό

• Διενεργήθηκε MRI ΟΜΣΣ– Οστεομυελίτιδα ΟΜΣΣ Ο 2-3


1. Έναρξη εμπειρικής αντιμικροβιακής αγωγής μεβανκομυκίνη και σιπροφλοξασίνη

2. Έναρξη εμπειρικής αγωγής με βανκομυκίνη καιπιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη

3. Παρακέντηση της περιοχής της βλάβης για τηλήψη κ/ων

26


• Έγινε παρακέντηση της περιοχής της βλάβης υπόακτινοσκόπηση– κ/α του οστού

• Staphylococcus aureus MRSA– Ευαίσθητος σε βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη, λινεζολίδη, νταπτομυκίνη, τιγεκυκλίνη

– Ανθεκτικός σε ριφαμπικίνη, TMP/SMX, γενταμυκίνη, κλινδαμυκίνη

Τι αγωγή θα χορηγούσατε;

1. Βανκομυκίνη

2. Λινεζολίδη

3. Νταπτομυκίνη

4. Τιγεκυκλίνη

Ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες

27


• Αποφασίστηκε η αγωγή με βανκομυκίνη

Σε τι δόση και πότε θα χορηγούσατε τηνβανκομυκίνη σε ένα ασθενή με ΧΝΑ υπό

αιμοκάθαρση

1. 1 g X 1 IV

2. 500 mg x1 IV

3. 1 g IV ανά 7 ημέρες

4. 1 g IV ανά 5 ημέρες

5. 1 g ανά 3 ημέρες

6. Δόση 1 g IV αρχικά και μετά δόση διατήρησης500 mg έως 1 g ανάλογα με τα επίπεδα τηςβανκομυκίνης

28


• Στον ασθενή χορηγήθηκε αρχικά 1 g βανκομυκίνης IV

• 15 λεπτά μετά την έναρξη χορήγησης τηςβανκομυκίνης ο ασθενής παρουσίασε ερυθρότητα στοπρόσωπο και το σώμα, καθώς και υπόταση

Τι πιστεύετε ότι έγινε;

1. Ο ασθενής έκανε αλλεργική αντίδραση στη χορήγησητης βανκομυκίνης και πρέπει να αλλαχθεί η θεραπεία

2. Ο ασθενής έκανε αλλεργική αντίδραση στη χορήγησητης βανκομυκίνης, αλλά η θεραπεία μπορεί νασυνεχιστεί με παράλληλη χορήγηση αντιισταμινικών.

3. Δεν πρόκειται για πραγματική αλλεργική αντίδραση, αλλά σε απελευθέρωση ισταμίνης λόγω ταχείαςχορήγησης της βανκομυκίνης. Το φάρμακο μπορεί ναξαναχορηγηθεί αλλά με βραδύτερο ρυθμό

29

Σύνδρομο ερυθρού ανθρώπουRed man syndrome

• Οφείλεται σε αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων κατά τηνταχεία χορήγηση της βανκομυκίνης– >500 mg σε λιγότερο από 30 λεπτά

• Χαρακτηρίζεται από διάχυτη ερυθρότητα κύρια στοπρόσωπο και τον κορμό– Μπορεί να συνυπάρχει αγγειοοίδημα, ταχυκαρδία, κεφαλαλγία

• Το σύνδρομο μπορεί να αποφευχθεί με την βραδείαχορήγηση της βανκομυκίνης– Μπορεί να χρειαστεί και η χορήγηση αντιισταμινικών

Red man syndrome

30

Η Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεωνσας εύχεται καλό Καλοκαίρι

Ξανά μαζί τον Οκτώβριο με το νέο κύκλο μαθημάτων

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας

ΕλληνικήΕταιρείαΛοιμώξεων · 7 growing evidence for vancomycin mrsa mic...

Documents