第 9 章分子病与先天性代谢病

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第 9 章分子病与先天性代谢病


第 1 节分子病

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分子病 (molecular disease)

---- 由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体结构功能障碍的一类疾病。


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血红蛋白病1

血浆蛋白病 2

受体蛋白病 3

膜转运载体蛋白病4

分子病


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一、血红蛋白病（ hemoglobinopathy ）

一类与珠蛋白缺陷有关的疾病。


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1 、人类正常血红蛋白的组成和发育演变

血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。


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每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。



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珠蛋白肽链有 6 种： α 、 β 、 Gγ-Aγ 、 δ[`deltE] 、 ε [ep`sailEn] 、 ζ [ksai] 。

组成血红蛋白的珠蛋白构成：一对 α 链（或 ζ 链，含 141 个氨基酸）一对非 α 链（ β, γ, δ 或 ε 链，含 146 个氨基酸）



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发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎 Hb Gower1 2 2

Hb Gower2 2 2

Hb Portland 2G 2 2

A 2

胎儿 Hb F 2G 2 2

A 2

成人 Hb A （ 97 ％） 22

Hb A2 （ 2 ％）Hb F （ 1 ％）

22

2G 2 2

A 2



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人类珠蛋白基因簇


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α 珠蛋白基因簇

1 2 1

5‘

3’ 3’

16p13.2-pter

1 31 32 99 100 141


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β 珠蛋白基因簇

11p15.4

ε G A ψ1 δ β

5’ 3’

1 30 31 104 105 146


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0 2 4 6 8 Birth 2 0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 84 6 8

MonthsMonths

100100

8080

6060

4040

2020

Perc

en

tag

eP

erc

en

tag

e o

f of

glo

bin

g

lob

in

syn

the

syn

the

sis

(%)

sis

(%)

δ

ζ ε

αγ β

α


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1 、异常血红蛋白病 ---- 基因异常所致

2 、地中海贫血 ---- 基因缺失或缺陷所致

2 、血红蛋白病


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分子基础：（ 1 ）单个碱基取代 ----- 点突变

占异常血红蛋白病病因的 90 ％以上。

HbS ( 镰状细胞贫血 )

β 链谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG

HbE( 中国人比较常见 )

β 链谷氨酸 26 赖氨酸 GAG → AAG

错义突变错义突变

1 、异常血红蛋白病


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Hb Constant Spring

α 链： UAA 142 CAA (Gln 谷氨酰胺 )

无义突变Hb McKees-Rock

β 链： UAU (Tyr 酪氨酸 ) 145 UAA

终止密码子突变


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---- 珠蛋白基因的正常序列中插入或缺失 1 ～ 2 个碱基，使变化点以下的氨基酸顺序改变，最终使珠蛋白肽链延长或缩短。

Hb Wayne

α 链： UCC(138 位 ) 丢失一个“ C”

肽链由 142 位延伸到 147 位

（ 2 ）移码突变


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---- 密码子缺失或插入一个或多个，使珠蛋白肽链增加相应的一个或多个氨基酸。

Hb Grady

α 链：第 119 ～ 120 位氨基酸之间插入 Pro 苯丙 -

Thr 苏 -Phe 脯

（ 3 ）密码子插入和缺失


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Hb Lepore ：非 α 链由 δ 、 β 链连接而成

δ β

G A 1 5’

3’

Anti LeporeLepore

（ 4 ）融合基因 ----某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。


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Hb Lepore ：减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换所致。

Lepore

Anti Leporeδ β

δ

β


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（ 1 ）镰状细胞贫血（ sickle cell anemia ）

---- 因 β 珠蛋白基因点突变所引起的一种疾病，属 AR 。（案例 9-1 ）

异常血红蛋白症主要类型

HbS ： β 链 : 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG → GTG


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镰状细胞贫血


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（ 2 ）不稳定血红蛋白病病因：氨基酸改变或缺失 ---- 改变 Hb 分子

构型 ---- Hb 不稳定 ---- 形成变性珠蛋白小体（ Heinz 小体） ---- 黏附于红细胞 ---- 膜通透性、硬度等改变 ---- 红细胞变形性降低 ---- 溶血性贫血。

遗传方式： AD 不完全显性


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（ 3 ） Hb M 病高铁血红蛋白症，为 AD 遗传病。病因：组氨酸发生替代， Fe2+ 变成 Fe3+ ，形成高

铁血红蛋白，丧失与氧结合能力，使组织细胞供氧不足。

症状：紫绀、继发性红细胞增多。

杂合子 HbM 含量在 30% 即出现症状；

成活率低，难见纯合子患者。


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地中海贫血由于某种珠蛋白链合成速率降低或缺如，造成 α 链和非 α 链不平衡，多余的珠蛋白链沉积在红细胞膜上，改变膜的通透性和硬度，引起溶血性贫血，又称为地中海贫血。


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α 地中海贫血（ α-thalassemia ， α-thal ，简称 α 地贫）

2 个基因都缺失

1 个基因缺失

α0 地贫（指 1 条 16号染色体）纯合子： α0α0

杂合子： αAα0

α+ 地贫（指 1 条 16号染色体）纯合子： α+α+

杂合子： αAα+


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α 地中海贫血11 、、 Hb Barts Hb Barts 胎儿水肿综合征（ α0 α0 ）

Hb Bart 对氧亲和力高，在氧分压低的组织中不易释放氧，造成组织缺氧而致胎儿水肿。多于妊娠 30 ～ 40周死亡或早产，且早产亦常在半小时内死亡。患儿是 α0 地贫纯合子，其父母多为 α0 地贫的杂合子 αAα0 ，若再生育，生出 Hb

Bartˊs 胎儿的可能性为 1/4 。


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2 、 HbH disease （ α0 α+ ）

Hb H 不稳定，易解聚、沉淀以致红细胞破坏，导致轻、中度贫血。患者双亲之一的基因型多为 α0 地贫杂合子 αAα0 ，另一双亲多为 α+ 地贫杂合子αAα+ 或纯合子 α+α+ 。双亲的基因型分别为 αAα0 和 αAα+ 时，再生子女将有正常、 α0 地贫杂合子、 α+ 地贫杂合子、 HbH 病患儿各 1/4 。


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3 、轻型（标准型）（ Mild anemia ）（ α0 αA 或 α+ α+ ）

能合成相当量的 α 珠蛋白链，仅表现轻度溶血性贫血或无症状。我国轻型患者多为 α0αA ，这种人往往是 Hb Bartˊs 胎儿水肿综合征和 HbH

病的父母。


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4 、静止型（ Silent Carrier ）（ α+ αA ）

临床上无症状，仅在出生时血液中可检出 1-5% 的 Hb Bart 。

该个体与轻型 α0 地贫杂合子结婚，有1/4可能生出 HbH 病患儿。


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基因缺失或突变

β 0 地贫 β + 地贫

β 地中海贫血（ β thalassemia ， β-thal ，简称 β 地贫）

β 链完全不能合成部分 β 链合成


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⑴ 重型（ β0/β0 或 β+/β+ 、 β0/β+ ）

几乎不能合成 β 链或量很少， α 链大大“过剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应，同时代偿性 γ 链表达使 Hb F升高。

β 地中海贫血


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“ 地中海贫血面容”：骨髓增生、骨质疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等。


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（ 2 ）中间型基因型： β+/β+ （高 F ）或 β+/δβ+ ；

症状：介于重型和轻型之间。

β 地中海贫血

基因型： β0/βA 或 β+/βA ，临床只有轻度贫血，甚至可代偿性无症状。

特点： Hb A2 和 Hb F升高。

（ 3 ）轻型


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近年，对于重型镰状细胞贫血患儿已通过采用血液干细胞移植技术使部分患儿获得痊愈。

地中海贫血目前尚无有效的根治方法，通过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生。


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（ 3 ）地中海贫血的分子遗传基础

一组具有高度遗传异质性的单基因病，根据珠蛋白基因缺陷的状况，分为：

（ 1 ）缺失型：大多数 α 地贫是由基因缺失引起；

（ 2 ）非缺失型：绝大多数 β 地贫为非缺失型，即点突变引起。珠蛋白基因突变，不同程度影响mRNA 的合成，生成无功能 mRNA ，或 mRNA 合成量减少，产生无功能珠蛋白链或合成减少。另外，突变导致 RNA

加工障碍或翻译受阻，或使 mRNA 链不稳定，从而产生不稳定的珠蛋白链。


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二、血浆蛋白病

血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用。

基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起血浆蛋白病。


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甲型（ A 型，凝血因子 VIII 缺乏），最高

乙型（ B 型，凝血因子 IX 缺乏）丙型（ C 型，凝血因子 XI 缺乏）

血友病（ hemophilia ）

血友病：凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的出血性疾病。（案例 9-3 ）


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凝血因子 VIII

遗传性缺乏抗血友病球蛋白（ AHG ）

甲型血友病

临床表现：轻、中、重遗传方式： XR ，男性发病为主 AHG 基因定位： Xq28 ，长 186kb

突变类型：内含子 22倒位和错义突变最常见


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三、受体蛋白病

受体蛋白特异性与某一信号分子结合，通过受体蛋白构象变化或化学变化把信号分子带来的信息转化为细胞内部的第二信使，引发细胞内反应。

如果受体蛋白无法合成或缺陷，则引起细胞内一系列的代谢改变，产生受体蛋白病（ receptor

protein disease）。


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家族性高胆固醇血症（ familial hypercholesterolemia， FH）

由于细胞膜上低密度脂蛋白（ LDL）受体遗传性缺陷，导致血液中胆固醇含量升高而致病。

图 9-15 ： LDL 受体在细胞内的代谢和 5 种突变所改变的代谢类型受体在内质网合成后被转运到高尔基复合体，受体以小泡形式被运到细胞表面，陷入有被小窝中，相继形成有被小泡和内体（溶酶体前体）。正常情况下机体可以防止游离胆固醇的累积，因为游离胆固醇增加，（ A ） LDL 受体合成减少，（ B ）游离胆固醇合成减少，（ C ）增加胆固醇脂的贮藏。基因突变会使每一步代谢产生改变。


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临床表现为在皮肤等多处有黄瘤形成，胆固醇沉积于冠状动脉发生冠心病。通常 30岁左右就会出现上述表现。

LDL受体基因定位于 19P13.1～ P13.3，全长45kb，编码 839个氨基酸的受体蛋白。

家族性高胆固醇血症（ familial hypercholesterolemia ， FH）


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根据 LDL受体基因突变的表型效应可分为五类：

①Ⅰ型突变：是最常见的突变类型。多是 LDL受体基因大片段缺失，几乎不能产生 LDL受体。

②Ⅱ型突变： LDL受体转运障碍。 ③Ⅲ型突变： LDL受体结合域结构异常。 ④Ⅳ型突变：突变基因合成的 LDL受体可与 LDL结合，但因不能形成有被小窝而出现内吞障碍。

⑤Ⅴ型突变：变异 LDL受体的小泡与内吞体结合后，受体不能与 LDL分离，使受体不能再循环。受体蛋白不能重返细胞膜而被降解。


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四、膜转运载体蛋白病

若基因缺陷使转运蛋白的质和量发生变化，导致功能障碍，则会影响某种物质的转运，继而发生相应的膜转运载体蛋白病（ membrane

transport carrier protein diseas

e ）。


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肝豆状核变性（ hepatolenticular

degeneration）又称 Wilson病（ Wilson s diseaseˊ ， WD）。表现

为铜代谢障碍所致的以基底神经节为主的中枢神经系统病变及肝脏损害，发病率为 0.3/10万～ 3/10万。

ATP7B基因突变引起。该基因编码 P 型铜转运 ATP酶，在高尔基体内与原铜蓝蛋白结合，使其转变为有生物学活性的全铜蓝蛋白，促使铜排泄到胆汁有效清除体内过多的铜。

患者 ATP7Base功能降低或表失，导致铜在肝、肾、脑等器官组织蓄积，损伤并致肝细胞死亡。肝细胞崩解把铜释入血浆，又致肝外组织铜沉积，引起受累器官组织的结构和功能病变。


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AR，基因定位于 13q14.3。基因全长约 80kb。

是目前少数治疗效果较好的遗传病之一，但治疗时期与疗效有很大的关系。

直接检测该基因致病突变是早期基因诊断的最可靠方法。如果能获得早期诊断，恰当地进行长期系统的驱铜治疗，往往可使患者享受与健康人一样的生活和寿命。

肝豆状核变性（ hepatolenticular

degeneration）

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第 2 节先天性代谢缺陷病


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先天性代谢缺陷病

又称遗传性酶病：

----编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶结构或数量改变所引发的机体代谢紊乱。


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广义上，先天性代谢缺陷病也属于分子病，因为酶的本质是蛋白质。

代谢过程来看，有本质差异：分子病是蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病，而先天性代谢缺陷病是通过干扰酶促反应而产生的代谢障碍。


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S1

S4

S2

E1

S3

E2

PE3

S5

遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图

S1 ：底物 S2 、 S3 ：中间产物 P ：终产物 S4 、 S5 ：副产物

反馈抑制


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先天性代谢病

氨基酸代谢病 1

糖代谢病2

嘌呤代谢病 3

脂类代谢病 4


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一、氨基酸代谢病

•苯丙酮尿症（案例 9-4 ）•眼皮肤白化病

③

•氨基酸在合成、分解、

转化等过程中某种酶遗传

性缺陷引起的疾病。


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（一）苯丙酮尿症 (PKU)

AR ，我国发病率1/11188 病因：经典型： PAH 基因突变导

致 PAH 缺乏；非经典型：生物蝶呤代谢

缺陷引起。

××

③


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经典型苯丙酮尿症 (PKU I)

苯丙氨酸

对中枢神经毒性作用

抑制大脑正常发育

酪氨酸

多巴神经功能

智力低下

黑色素

毛发皮肤变浅

×


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又称恶性苯丙酮尿症

非经典型苯丙酮尿症 (PKU II)

苯丙氨酸 +O2PAH √

酪氨酸 +H2O

× 辅酶：四氢生物蝶呤二氢生物蝶呤

二氢生物蝶呤还原酶

。。。

多巴胺、 5-羟色胺

加重神经功能损害症状更重


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临床表现：

出生后 3 ～ 6 个月开始出现症状

毛发变黄，皮肤眼睛颜色变浅

不同程度智力发育障碍，随年龄加重

尿液和汗液伴鼠臭味



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基因定位：

PAH 基因： 12q24.1 ； 13 个外显子，

编码 451 个氨基酸

突变类型广泛，呈现明显的遗传异质性



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诊断与治疗：

新生儿筛查法：苯丙氨酸浓度 >240umol/L

即为初筛阳性

一旦确诊，立即治疗

---- 低苯丙氨酸饮食治疗

----越早治疗，预后越好



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基因定位： 11q14-

q21 ，含 5 个外显子，编码 529 个氨基酸。

（二）眼皮肤白化病 (albinism)

××

AR ，发病率：1/10000~1/20000

病因：酪氨酸基因突变导致酪氨酸酶缺乏

③

临床表现：•皮肤、毛发白色•畏光、眼球震颤、严重视力低下等•易患皮肤癌•注意区别与 PKU 的表现

诊断与治疗：•目前无有效方法•最根本策略：进行遗传咨询和产前诊断


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半乳糖醇 6-磷酸葡萄糖

②

二磷酸尿苷半乳糖

2-磷酸尿苷葡萄糖

③

①1-磷酸葡萄

糖半乳糖 1-磷酸半乳

糖

ATP ADP

2-磷酸尿苷葡萄糖

① 半乳糖激酶② 半乳糖 -1-磷酸尿苷转移酶③ 尿苷二磷酸半乳糖 -4- 异构酶

（一）半乳糖血症 (galactosemia) ： AR （案例9-5 ）

二、糖代谢病

半乳糖体内代谢途径


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半乳糖血症Ⅰ型（最多、最重）

半乳糖 -1-磷酸尿苷转移酶

基因定位：9p13

半乳糖血症Ⅱ型（白内障）

半乳糖激酶

基因定位：17q21-q22

半乳糖血症Ⅲ型

半乳糖尿苷二磷酸 -4- 异构酶

基因定位：1p35-p36

可无症状


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诊断与治疗：一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，

辅以维生素、脂肪等喂养；预后好坏取决于能否早诊断早治疗。


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glycogen storage disease ， GSD ：糖原代谢中某种酶的遗传性缺陷引起的

一组遗传性糖原代谢病。表现为糖原累积在肝脏、肌肉等组织，也影响脑组织而出现神经症状，最常见为低血糖脑病。临床划分为两类：一类以肝受累为主，一类以肌肉受累为主。多为 AR 。（表 9-4 ）

（二）糖原贮积症


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（二）糖原贮积症

Ⅰ型：又名 Von Gierke

病，最重的类型。葡萄糖 -6-磷酸酶基因突变导致糖原分解过程中 6-磷酸 -葡萄糖不能转变为葡萄糖供组织细胞利用。

图 9-20 ：糖原代谢途径

糖原

1- 磷酸葡萄糖

磷酸葡萄糖变位酶

6- 磷酸葡萄糖葡萄糖 -6- 磷酸酶

葡萄糖

磷酸己糖异构酶（肌肉）⑧

6- 磷酸果糖

磷酸果糖激酶（肌肉）

1 ， 6- 二磷酸果糖

丙酮酸乳酸

cAmp 依赖性激酶

磷酸化酶激酶

肝、肌磷酸化酶

脱支酶

UDPG

ppi

UTP

UDPG 焦磷酸化酶

分支酶糖合成素

UDP


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基因定位： 17q21 ， AR 。主要临床表现：肝脾肿大、低血糖，酸

中毒，生长迟缓。


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（三）粘多糖贮积病（ mucopolysaccharide storage disease ， MPS ）： AR / XR

一组在遗传和临床上均具有异质性的溶酶体贮积病，以各组织中累积酸性粘多糖为特征。

细胞缺乏相应粘多糖溶酶体水解酶，粘多糖累积在各组织细胞，引

起系列临床表现。（表 9-5 ）

图 9-21 ：粘多糖贮积病Ⅰ型患者


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Hurler综合征（ MPS-IH 型）

进行性智力减低并伴有特殊体貌。我国常见，新生儿发病率约为 1/10万。病因：溶酶体严重缺乏 α-L-艾杜糖苷酸酶

（ αIDUA ），引起硫酸乙酰肝素和磷酸皮肤素降解障碍，积留在溶酶体内，造成多器官受损。

IDUA基因定位： 4p16.3 ； AR 。


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三、嘌呤代谢病

（ Purine metabolism disease）嘌呤在合成和分解代谢过程中因遗传性酶缺陷所引起的疾病。

图 9-22 ：嘌呤核苷酸的生物合成途径

5- 磷酸核酮糖磷酸核糖焦磷酸（ PRPP ）

PRPP 合成酶

HGPRT鸟嘌呤

1- 氨基 5- 磷酸核糖

GMP IMP AMP

黄嘌呤

尿酸

次黄嘌呤

PRPP


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Lesch-Nyhan综合征又称为自毁容貌综合征；表现为手足徐动，反射亢进，有强迫性自残行为，高尿酸血症，尿中排出过量的尿酸。

缺乏嘌呤代谢酶 ----次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ HGPRT）。

XR。 HGPRT基因定位于 Xq26～ 27.2；长约 1.6kb。

图 9-23 ： Lesch-Nyhan 综合征


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四、脂类代谢病

由于某些脂质在代谢中酶遗传性缺陷，导致相应代谢物在体内沉积过多。

从广义上来说，脂类代谢异常包括血浆脂质（脂蛋白）代谢异常、固醇类激素代谢异常、神经鞘脂类贮积和粘脂类贮积。

经鞘脂贮积病是由于细胞膜的组成成分 ----神经鞘脂类化合物代谢障碍所致。


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Gaucher病（ Gaucher diease）又称葡萄糖脑苷脂沉积病；葡萄糖脑苷脂酶（ GBA）（又称 β-葡萄糖苷酶）基因突变所致。基因定位于染色体 1q21。

分型：Ⅰ型成人型，病程发展慢，无神经系统损害，肝脾肿大，骨骼受损，再障，骨髓和各组织器官组织中出现特征性的脂质堆积细胞。

Ⅱ型婴儿型，较罕见。急性神经系统损害，表现为斜视、肌张力增高、颈过度后伸、吞咽困难、眼肌麻痹、牙关紧闭、抽搐、精神迟钝，常在 2岁前死亡。酶完全缺乏。

Ⅲ型少年型，亚急性或慢性病程进展，婴儿期后逐渐出现神经系统受累，肝脾肿大，进行性精神迟钝。

第 9 章 分子病与先天性 代谢病

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第 9 章分子病与先天性代谢病