盐酸小檗碱的研究进展Advances in the study of berberine

一种异喹啉生物碱；又称黄连素 。盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1∶30。口服吸收差。

盐酸小檗碱简介盐酸小檗碱简介

盐酸小檗碱

来源来源

新剂型研究概况新剂型研究概况

现有剂型现有剂型

临床应用研究进展临床应用研究进展

一、盐酸小檗碱的来源• 黄连、三角叶黄连、云连的干燥

根茎。

• 小檗碱含量为 5 ～ 8% ；

• 须根含小檗碱可达 5% ；

• 黄连叶含小檗碱 1.4% ～ 2.9%

• 小檗碱还存在于小檗科、罂粟科、芸香科、防己科、鼠李科植物中 ;

• 醇提、萃取、层析、结晶

草（上品） 　　 人参 天门冬 甘草 干地黄 术 菟丝子 牛膝 充蔚子 女萎 防葵 柴胡 麦门冬 车前子 木香 署豫 薏苡仁 泽泻 远志 龙胆 细辛 石斛 巴戟天 白英 白蒿 赤箭 奄闾子 析蓂子 蓍实 赤芝 卷柏 蓝实 芎 蘼芜 黄连 络石 蒺藜子 黄耆 肉松蓉 防风 蒲黄 香蒲 续断叶 漏芦 营实 天名精 决明子

主产于四川、湖北、贵州、陕西，主要为栽培。长江南岸、四川石柱及湖北来凤等地的称南岸味连，产量大；长江北岸、四川巫溪、城口及湖北房县等地的称北岸味连，质量佳。销全国，并出口。三角叶黄连主要栽培于四川峨嵋与洪雅，药材名雅连。云连主产于云南德钦、维西、碧江等地，药材名云连。

临床应用临床应用 抗病毒抗菌

抗菌作用 抗菌谱广；低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。

抗病毒作用　抑制流感病毒、乙肝病毒等。

Berberine inhibits HIV protease inhibitor-induced inflammatory response by modulating ER stress signaling pathways in murine macrophages

(Department of Microbiology & Immunology and Internal Medicine/Gastroenterology and McGuire Veterans Affairs Medical Center, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, United States of America.)

PLoS One. 2010 Feb 9;5(2):e9069. PLoS One. 2010 Feb 9;5(2):e9069.

CONCLUSIONS AND SIGNIFICANCE: Inhibition of ER stress represents a key mechanism by which berberine prevents HIV PI-induced inflammatory response. Our findings provide a new insight into the molecular mechanisms of berberine and show the potential application of berberine as a complimentary therapeutic agent for HIV infection.

临床应用临床应用 抗菌抗病毒抗肿瘤

抗肿瘤 抑制人白血 K562 细胞、食管癌 YES 细胞、肝癌 HepG2 细胞、结肠 colon26/

colon20 细胞、人早幼粒白血病 HL-60 细胞、人胃癌 SGC-7901 细胞等多种肿瘤细胞的生长 ;

抑制肿瘤细胞增殖 通过降低细胞内 Ca2+ 浓度抑制COX-2 mRNA表达以及 COX-2 对花生四烯酸的催化活性 ,发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用。

促进肿瘤细胞分化 无限增殖和不良分化是恶性肿瘤细胞的显著特点 , 但在诱导分化因子的作用下 , 肿瘤细胞可向正常成熟细胞方向转化。

抗肿瘤机制抗肿瘤机制

诱导肿瘤细胞凋亡 诱导人胃癌 MGC-803 和 BGC-823细胞凋亡等。抑制肿瘤转移 通过抑制激活蛋白 -1(AP-1) 的活性 ,阻断肿瘤转移相关的信号通路。

临床应用临床应用 抗菌抗病毒抗肿瘤

治疗糖尿病 早在魏晋时代已有用黄连治疗消渴 ( 消渴基本上属现代医学的糖尿病 ) 的记载 , 现代临床应用小檗碱类化合物治疗糖尿病也取得了较好的效果。

抗糖尿病

促进肝细胞对葡萄糖的利用

促进葡萄糖转运

抗糖尿病机制抗糖尿病机制

促进胰岛素敏感性

影响脂肪细胞分化

减少葡萄糖的肠道吸收

抗糖尿病

Berberine reduces endoplasmic reticulum stress and improves insulin signal transduction in Hep G2 cells.

(Institute of Integrative Traditional Chinese & Western Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College)

Acta Pharmacol Sin. 2010 Apr 12. Acta Pharmacol Sin. 2010 Apr 12.

The aim of this study is to investigate whether the insulin-sensitizing action of berberine is related to reducing ER stress.

Conclusion:The antidiabetic effect of berberine in Hep G2 cells maybe related to attenuation of ER stress and improvement of insulin signal transduction.

抗心律失常

舒张血管

治疗心血管疾病治疗心血管疾病

抑制血管增生

抗血小板聚集

保护心肌

降血脂降血脂

盐酸小檗碱治疗混合型高脂血症患者 34例 ,他汀类降脂药阳性对照 34例 ,发现其可促进细胞低密度脂蛋白受体 (LDLR) mRNA 转录 ,增强 LDLR 蛋白的表达 ,介导细胞对脂蛋白的摄取和代谢 ,有良好的调脂作用 ,在降低总胆固醇 ( TC) 、甘油三酯 ( TG) 方面比他汀类药物更有优势。

治疗阿尔茨海默病

治疗精神类疾病 小檗碱还可通过调节脑内生物胺类物质，起抗抑郁样作用。

其他应用其他应用

防治骨质疏松 小檗碱能够增加去卵巢大鼠子宫重量，增加血清雌二醇、骨钙素、降钙素浓度 ,对去卵巢大鼠骨质疏松症具有防治作用。

其他应用其他应用

治疗酒精性肝病 保护乙醇损伤的胃黏膜，抑制白介素 -1β和肿瘤坏死因子 -α的产生 , 治疗酒精性肝病。

治疗牛皮癣 通过抑制脂氧合酶的活性治疗牛皮癣。

现有剂型现有剂型 丸剂胶囊片剂

软膏软膏

胶囊胶囊

生物利用度低（ 10% ）生物利用度低（ 10% ）

丸剂丸剂

片剂片剂

背景简介背景简介

小檗碱的体内吸收情况表明 , 其在胃肠道较为稳定 , 不易被吸收 ,用于治疗腹泻和糖尿病可以利用其本身的抗炎杀菌和抑制葡萄糖的肠道吸收而发挥疗效。但是用于治疗其他疾病则必须以其被机体吸收入血为前提。而肌肉注射或者静脉滴注给药 ,不仅不方便给药 ,还易引起过敏性休克、药疹等不良反应 ,目前报道的小檗碱的毒副作用多是由于注射给药引起。因此 , 解决小檗碱的体内吸收问题也成为开发新药的关键所在。

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

盐酸小檗碱纳米乳的制备及理化性质研究

《 Chinese Journal of Pharmceutical Technology Economics and Management 》

油相肉豆蔻酸异丙醋、表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油和助表面活性剂甘油，

西北农林科技大学动物科技学院，中国人民解放军第三军医大学药学院， 2008 年 9 月

纳米乳纳米乳

澄清透明的液体，透射电镜下观察为球状液滴，平均粒径 56.8nm ，离心稳定，在高湿、高温、强光条件下考察 l0d ，含量和粒径均未发生明显变化。

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

盐酸小檗碱滴丸成型工艺的研究

PEG1000+PEG4000(1 1)∶ 为基质 , 药物 - 基质以 1 4∶配比 ,料温 95 ,℃ 二甲基硅油为冷却剂 ,冷却液温度为 5

,℃ 滴制口径 3mm,滴速为 50滴 ·min-1,滴距 6cm ，盐酸小檗碱应过 200目筛才能使其达到高度分散。

（宜春学院生物工程研究所 江西省天然药物活性成分研究重点实验室）

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

盐酸小檗碱酶触型结肠定位片的制备

将盐酸小檗碱加入适量微晶纤维素 , 以及果胶和瓜耳豆胶酶触骨架材料压制成骨架片芯 ,再包肠溶衣制成结肠定位骨架包衣片。

（北京中医药大学中药学院）

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

盐酸小檗碱酶触型结肠定位片的制备

创新点：

1 、采用酶触原理结合 pH 效应

2 、使用混合的酶触材料制备定位制剂 ,国内还少有报道。

（北京中医药大学中药学院）

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

盐酸小檗碱生物黏附包衣片靶向性研究

以盐酸小檗碱为模型药物 , 制成生物黏附小片 ,

并用自制 pH 敏感包衣材料 (醋酸羟丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯 , HPMCAM)包衣。

（成都医学院第一附属医院药剂科 , 四川大学华西药学院）

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

盐酸小檗碱生物黏附包衣片靶向性研究

创新点：十二指肠靶向

为证明盐酸小檗碱生物黏附片的十二指肠靶向性 , 本实验以 Beagle犬为对象 ,采用 HPLC 研究了 beagle犬口服生物黏附包衣片和市售普通片后 , 药物在胃肠道的分布情况。

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

盐酸小檗碱凝胶剂处方的优选

最佳处方为： 盐酸小檗碱 0.5

HPMC 2.0

PEG400 1.0

甘油 4.0

亚硫酸氢钠 0.1

（青岛科技大学化工学院）

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

小檗碱壳聚糖微球制备及其抗真菌活性测定

对多种植物病原真菌具有明显的抑制效果，对番茄早疫菌和番茄灰霉菌表现出大于 60% 的抑制率，提示该微球在防治番茄病变上具有应用价值 .

北京化工大学生命科学与技术学院， 2008 年 10 月

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

小檗碱壳聚糖微球制备及其抗真菌活性测定

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

小檗碱壳聚糖微球制备及其抗真菌活性测定

新剂型研究新剂型研究 滴丸黏附片纳米乳定位片

小檗碱壳聚糖微球制备及其抗真菌活性测定

创新点：（ 1）壳聚糖可诱导植物产生抗病性。

（ 2）传统化学农药的非天然性，不仅污染环境，而且危害人体健康，因此纯天然生物农药是当今农药研发的方向 . 小檗碱和壳聚糖均为天然产物，且价廉易得，将二者制备成缓释剂型，不仅对环境友好，而且因其缓释特点而损耗较少，从而降低了成本。

国家自然科学基金资助情况统计表

（ 2005-2010）

项目名称项目负

责人依托单位

批准金额

项目起止年月

黄连诱导 INF-β 和 TNF-a表达有效部位筛选及其作用机制

周克元 广东医学院

28 2007-01至 2009-12

盐酸小檗碱调节MTP启动子甲基化与肝脏脂肪含量的关系

刘蒙 复旦大学

21 2010-01至 2012-12

国家自然科学基金资助情况统计表

（ 2005-2010）

项目名称项目负

责人依托单位

批准金额

项目起止年月

黄连素介导内皮祖细胞加快损伤血管再内皮化作用及机制的研究

陶军 中山大学

30 2010-01至 2012-12

魔芋葡甘聚糖超多孔水凝胶作为胃肠道滞留给药载体的研究

王文苹 宁夏医科大学

20 2010-01至 2012-12