分院

虎の門病院肝臓センター

熊田博光

Ｃ型肝炎に対するテラプレビルを含む ３剤併用療法の有効性・安全性について

2011.11.22 厚労省肝炎治療戦略会議 資料２

C型慢性肝炎に対するインターフェロン療法の変遷と

HCVジェノタイプ別に見たSVR率の推移 S

VR率

(%

) S

VR率

(%

)

ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

24week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

48week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝﾚﾍﾞﾄｰﾙ

48week

1992年 2004-2005年

ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

24week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

48week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝﾚﾍﾞﾄｰﾙ

24week

5%

16%

43%

66% 76%

88%

ｼﾞｪﾉﾀｲﾌﾟ1b・高ウイルス量

ｼﾞｪﾉﾀｲﾌﾟ2a/2b・高ウイルス量

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

Telaprevir （MP-424/テラビック） NS3-4A プロテアーゼ阻害剤

M o l . W t . : 6 7 9 . 8 5

HCVポリ蛋白質のプロセシング

NS3/4A

Protease

NS4B NS5A NS5B NS2 P7 E2 E1 C

Cleavage

Kwong A, et al. Drug Discov Today. 2006;3(2):211-220. September 2008

Vertex Pharmaceuticals Incorporated, 2008

テラプレビルがNS3/4Aプロテアーゼに結合し HCV RNA複製を阻害する

テラプレビル

Kwong A, et al. Drug Discov Today. 2006;3(2):211-220. September 2008

Vertex Pharmaceuticals Incorporated, 2008

Peg-IFN＋リバビリン＋Telaprevir （MP-424/ VX-950）の治験進捗状況

★印（日本２０１１年９月２６日）

2004

欧米臨床試験

2005 2006 2008 2007 2010 2009 2011

日本臨床試験

食事の 影響

単剤 PK

単剤 P2a

3剤 PK

PⅢ（検証的試験）

P1

ADVANCE（検証的試験）

PROVE 3

PROVE 2

PROVE 1

102（3剤）

103（2剤）

101（単剤）

001（P1）

2012

★印 （米２０１１年5月２０日）

（欧州２０１１年9月19日）

Telaprevir 国内第３相試験の実施症例数

試験（予定症例数） 実施症例数

初回治療例

189例

3剤 126例

3剤群：110例 2剤群：55例 2剤 63例

前治療後再燃例 100例

109例

前治療無効例 30例

32例

＜対象患者＞

– Genotype 1、高ウイルス量（5.0 Log IU/mL以上）

– インターフェロン製剤又はペグインターフェロン製剤（リバビリン製剤の併用を含む）の治療歴がない

国内 初回治療例試験 デザイン

C型慢性肝炎（初回治療例）を対象としたTelaprevirの検証的試験

12週 24週 36週 48週 72週

Telaprevir 3剤群 PEG-IFNα-2b

RBV

PEG-IFNα-2b

RBV

HCV RNA 後観察 n=110

n=55 HCV RNA 後観察

＜デザイン＞

2剤群

Peg-IFN+Ribavirin+Telaprevir３者併用療法の全国成績

62.5%

SVR率 NR率

0

20

40

60

80

100

初回治療例 （3剤群：126例）

（％）

26.6%

73.4%

確定

初回治療例 （2剤群：63例）

50.8%

49.2%

確定

0.002

T12/PR24 PR48 Kumada H et al, J. Hepatology 2011 in ｐress

75.8

70.0

84.987.5

66.7 67.3

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

男性 女性 男性 女性 男性 女性

SV

R率

(%)

T：Telaprevir（MP-424）、P：Peg-IFN、R：Ribavirin

(22/33) (42/60) (7/8) (35/52) (28/33) (50/66)

初回治療例 SVR 率（性別・年齢別）

～49（歳） 50 ～（歳）

NS (p=0.5481)

T12/PR24

NS (p=0.1497) NS (p=0.4150)

Kumada H et al, J. Hepatology 2011 in ｐress

4.8

15.9

20.6

41.3

52.4

57.1

65.1

71.473.0

74.676.2

77.879.4 79.4 79.4 79.4 79.4 79.4

3.2

85.7

98.4 98.4 98.4 98.4 98.4 98.4

0 0

97.6 98.4 98.4 98.4

29.4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 32 36 40 44 48

治療期間（週）

HC

V R

NA

累積陰性化率

PR48

T12/PR24

HCV RNA累積陰性化率

T：Telaprevir（MP-424）、P：Peg-IFN、R：Ribavirin

初回治療例

Kumada H et al, J. Hepatology 2011 in ｐress

75.0 72.776.1 73.3

0

20

40

60

80

100

1 2 4 6 8

初回HCV RNA陰性化時期 （週）

T12/PR48

SV

R率

(%)

(24/33) (11/15) (0/1) (3/4) (54/71)

SVR 率（初回HCV RNA陰性化時期別） 初回治療例

T：Telaprevir（MP-424）、P：Peg-IFN、R：Ribavirin

T12/PR24群：傾向検定（Cochran-Armitage）

NS (p=0.5875)

77.8

52.8

27.8

88.9

70.7 69.2

0

20

40

60

80

100

＜ 6.0 6.0≦ ＜7.0 7.0 ＜

投与前HCV RNA（Log IU/mL）

PR48 T12/PR48

SV

R率

(%)

(16/18) (58/82) (18/26) (7/9) (19/36) (5/18)

SVR 率（投与前HCV RNA量別） 初回治療例

T：Telaprevir（MP-424）、P：Peg-IFN、R：Ribavirin

PR群：傾向検定（Cochran-Armitage）

p=0.0172

T12/PR24群：傾向検定（Cochran-Armitage）

NS (p=0.2336)

Telaprevir（MP-424）投与中止例の要因

8.7%

10.3%4.0%

3.2%1.6%

66.7%

3.2%

2.4%

初回治療例試験（3剤投与）：126例

皮膚症状

ﾍﾓｸﾞﾛﾋﾞﾝ減少

嘔気・嘔吐

食欲不振

うつ症状

患者希望

その他※

MP-424投与完遂

※その他の内訳

＜初回治療例試験＞

直接ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ値上昇、

汎血球減少症、咽頭炎、

血小板数減少

＊皮膚症状で中止した1例はヘモグロビ

ン減少も中止基準に該当

＊

Kumada H et al, J. Hepatology 2011 in ｐress

0

2

4

6

8

10

12

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12投与期間（週）

投与中止例数

皮膚症状発現に伴う投与時期別中止例数

N=126

累積中止例数 ●

各週における中止例数

初回治療例

89.7

75.4

34.9

11.9

84.1

76.2

19

4.8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

計 グレード1 グレード2 グレード3

皮膚症状の発現率

【グレード分類の主な基準】

グレード1： 体表面積の50%以下（限局性）

グレード2： 体表面積の50%以下（多発性・びまん性）

グレード3： 体表面積の50%を超える。粘膜の潰瘍・びらん、表皮剥離、標的病変、水疱、浸潤を伴う紫斑を認める皮膚症状、SJS、TEN、DIHS、EMはグレード3とする。

（%）

：3剤併用群（24週間）

：2剤併用群（48週間）

初回治療例

Kumada H et al, J. Hepatology 2011 in ｐress

ヘモグロビン量推移 初回治療例

治療期（Week）

T12/PR24

PR48

後観察期（Week）

Hb （g/dL）

T12/PR24

PR48

Kumada H et al, J. Hepatology 2011 in ｐress

+0 +12 +24

8

9

10

11

12

13

14

15

16

0 12 24 36 48

血小板数推移

血小板数減少による中止：

3剤併用群 2例

初回治療例

治療期（Week）

T12/PR24

PR48

後観察期（Week）

Plt （x105

/mm3）

+0 +12 +24

T12/PR24

PR48

Kumada H et al, J. Hepatology 2011 in ｐress

10

12

14

16

18

20

22

0 12 24 36 48

治験薬投与中止の有無別SVR率 （Naïve n=126）

中止なし

83.5

60.0 51.9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TVRのみ中止 ３剤中止

（66/79） （12/20） （14/27）

SV

R率

（％）

IL-28BのＳＮＰあるいはCore変異からみた Peg-IFN+Ribavirin+Telaprevir３者併用療法の効果

Telaprevir(MP-424)+PEG-IFN/RBV24週併用療法

年齢 (y)

性別 (M/F)

ALT (IU/L)

γGT (IU/L)

12-175 (39)

23-65 (56)

34/27

9-229 (36)

Hb (g/dL) 12.5-16.6 (14.4)

血小板 (×103個/μL) 91-338 (178)

* ( ) は中央値

背景 N=61

Ribavirin/体重 (mg/kg) 7.2-14.6 (11.5)

ウイルス因子

Coreの変異

HCV-RNA (logIU/mL)

aa 70 wild/mutant/ND 35/25/1

5.1-7.6 (6.7)

ISDRの変異 aa 91 wild/mutant/ND 28/32/1

0, 1 /2 </ND 55/4/2

宿主因子

IL28B(rs8099917) ： TT/TG or GG/ND 33/26/2

ITPA(rs1127354) ： CC/CA or AA 49/12

Naïve /relapser/none responder

前治療歴

17/29/15

Telaprevir+PEG-IFN/RBV24週併用療法の core70番のアミノ酸変異およびIL28B genotypeからみたSVR率

Core 70 wild Core 70 mutant

0

20

40

60

80

100

(%)

TT TG or GG

92% (22/24)

100% (9/9)

64% (7/11)

21% (3/14)

NS

P=0.049

P<0.001

Akuta N, Kumada H,Hepatology 2010 .52.421-429より改変

rs8099917 genotype

Substitution of aa70

1: TG＋GG

2: TT

1: Gln70 (His70)

2: Arg70

1

10.7 (3.17-35.9)

1

3.94 (1.16-13.3)

<0.001

0.028

Factor 〔Category〕 Risk ratio (95%

confidence interval) P

計26個のパラメーターから多変量解析を施行。

HCV-1b・高ウイルス量におけるPEG-IFNα2b/RBV/TVRの SVRに寄与する因子（多変量解析）

Akuta N, Kumada H,Hepatology 2010 .52.421-429より改変

Telaprevir 国内第３相試験の実施症例数

試験（予定症例数） 実施症例数

初回治療例

189例

3剤 126例

3剤群：110例 2剤群：55例 2剤 63例

前治療後再燃例 100例

109例

前治療無効例 30例

32例

前治療後再燃・無効例に対する Peg-IFN+Ribavirin+Telaprevir３者併用療法の全国成績

SVR率 NR率

0

20

40

60

80

100

前治療後再燃例 前治療無効例

（％）

11.9%

88.1%

62.5%

34.5%

（32例） （109例）

確定

確定

T12/PR24 T12/PR24

Hayashi N et al. Journal of Viral Hepatitis 2011 in press

90.0 87.6

33.3 34.6

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

-49 50-

年齢（歳）

前治療後再燃例 前治療無効例

SV

R率

(%

)

(2/6) (9/26) (18/20) (78/89)

SVR 率（年齢別）

T：Telaprevir（MP-424）、P：Peg-IFN、R：Ribavirin

再燃例・無効例

T12/PR24

Hayashi N et al. Journal of Viral Hepatitis 2011 in press

SVR 率（RBV のadherence別）

50.0

88.9

97.2

87.5

14.3

38.533.3

100.0100.0

0

20

40

60

80

100

20＞ 20～＜40 40～＜60 60～＜80 80≦

前治療後再燃例 前治療無効例

SV

R率

(%

)

(6/12)

T：Telaprevir（MP-424）、P：Peg-IFN、R：Ribavirin

（%）

(24/27) (35/36) (21/24) (10/10) (0/3) (1/7) (5/13) (2/6) (3/3)

(T12/PR24) (T12/PR24)

再燃例・無効例

Hayashi N et al. Journal of Viral Hepatitis 2011 in press

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

C型慢性肝炎に対するインターフェロン療法の変遷と

HCVジェノタイプ別に見たSVR率の推移

ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

24week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

48week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝﾚﾍﾞﾄｰﾙ

48week

1992年 2004-2005年

ﾍﾟｸﾞ/ﾘﾊﾞﾋﾞﾘﾝ/

ﾃﾗﾌﾟﾚﾋﾞﾙ 24week

2011年秋頃

ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

24week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝ単独

48week

ﾍﾟｸﾞｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝﾚﾍﾞﾄｰﾙ

24week

5%

16%

43%

73%

66% 76%

88%

SV

R率

(%

) S

VR率

(%

)

ｼﾞｪﾉﾀｲﾌﾟ1b・高ウイルス量

ｼﾞｪﾉﾀｲﾌﾟ2a/2b・高ウイルス量