第二章第二章 病因与病因推断病因与病因推断(Cause of Disease and Causal Inference)(Cause of Disease and Causal Inference)

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主要内容主要内容病因的概念病因研究方法病因推断的方法病因的判断标准

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第一节 病因的概念—简史第一节 病因的概念—简史鬼神、上帝、天意

人

金木水火土气人活的传染物 人

病原物环境 宿主

生 物社 会

物 质 Lilienfeld 的病因定义机体

迷信阶段

朴素唯物主义生物学病因的萌芽

轮状模式

三角模式

病因概念的发展

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现代病因观 Lilienfeld 陈述：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降

病因的概念—简史病因的概念—简史

Lilienfeld AM. （ 1920-1984 ）约翰 . 霍普金斯大学

流行病学教授

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旧类型 纯动因论 忽视环境因素和机体（宿主）自身的因素 条件论 忽视了机体（宿主）自身的因素 单纯生物医学观点 忽视了心理和社会因素

病因的概念—病因模型病因的概念—病因模型

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新类型生态学模型疾病因素模型病因网络模型

病因的概念—病因模型病因的概念—病因模型

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生态学模型将机体与环境作为一个整体来考虑分类 流行病学三角 轮状模型

病因的概念—病因模型病因的概念—病因模型

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宿主

环境动因

生物环境 社会环境

遗传内核宿主

理化环境 图 6 流行病学三角 图 7 轮状模型

病因的概念—病因模型病因的概念—病因模型

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病因的概念—病因模型病因的概念—病因模型 疾病因素模型特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难层次 外围的远因 致病机制的近因

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社会经济因素生物学因素环境因素心理、行为因素卫生保健因素

医学生物学因素（机制）

疾病

疾病因素模型

病因的概念—病因模型病因的概念—病因模型

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病因网络模型 按生态学模型或疾病因素模型提供

的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网

病因的概念—病因模型病因的概念—病因模型

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病因的概念—定义病因的概念—定义必需病因：如果缺乏某因素即不会引起某疾病，则该因素被称为该病的必需病因。绝大多数的传染病、地方病和职业病都有一个比较明确的必需病因；而大多数的慢性非传染病目前尚未发现他们的必需病因，这类疾病可能不存在一个必需病因，或者它的必需病因隐藏较深，尚有待进一步探讨。

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病因的概念—定义病因的概念—定义充分病因：如果有某因素存在，随之必然有某病发生，则该因素为该病的充分病因。对充分病因的理解，必需明确以下三点：①对绝大多数疾病而言，充分病因的组成因素不是一个，而是一组。②对大多数疾病而言，其充分病因目前并未完全明了，一般只证实或初步证实了充分病因中的一个或几个因素。③目前认为大多数的慢性非传染性疾病，其充分病因不止一个，有的可能有多个充分病因，各充分病因的组成因素可能不同，因而这些疾病就可能没有必需病因。

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病因的概念—定义病因的概念—定义组分病因：构成某病充分病因的任一成分都称为该病的组分病因。组分病因可以是必需病因，也可以是非必需病因；一个组分病因可以只在一个充分病因中发挥作用，亦可以在多个充分病因中发挥作用

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病因的概念—定义病因的概念—定义

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病因的概念—定义病因的概念—定义目前流行病学的病因定义是：在其他因素固定不变的条件下，如果某因素在人群中增加或减少后，某疾病在该人群中的发生率也相应地增加或减少，则该因素是该病的一个病因。”这种对病因的定义与认识是建立在概率论因果观的基础上的，在疾病防制上有重大的实际意义。

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第二节 病因研究方法第二节 病因研究方法一、临床研究病因未明疾病一般是临床医师最先碰到的，临床医师若有敏锐的思维、能及时收集相关资料，并进行适当的分析，往往能为病因研究提供非常有价值的线索。 1 、基础资料的收集 1 ）体征和症状的频率表： 2 ）疾病过程的描述： 2 、临床推断 1 ）症候群的鉴别： 2 ）列出可能的疾病： 3）病因推断：

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病因研究方法病因研究方法二、实验研究 生化实验：可对营养素缺乏、药物和毒物中毒等进行鉴定，并可对因疾病导致的体内生化代谢异常进行诊断。 微生物学实验：当疑为传染性因子致病时，可选用微生物学实验，作病原体的镜检、分离和鉴定。有时可辅以免疫学的方法作病原诊断。 分子生物学与遗传学实验：可从基因和分子水平研究可疑病因及其致病机理、诊断和发现遗传性疾病。 动物实验：许多病因假设可通过制作实验动物模型在动物身上进行证实。 另外，还有病理学实验及寄生虫学实验等方法。

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病因研究方法病因研究方法三、流行病学研究 描述性研究提出假设：描述流行病学研究（ de

scriptive epidemiological study ）是利用已有的资料或特殊调查的资料，对特定时间、地区和人群中的疾病或健康状况进行描述，分析其分布特征，从而获得有关病因假设的启示。 分析性研究检验假设：描述性研究提出的假设，需经分析性研究进行论证。 实验性研究验证假设：无论是通过流行病学，还是通过实验医学或临床医学研究方法获得的病因假设，最终仍需回到人群中，用实验流行病学的方法进行验证。

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病因研究方法—病因清单病因研究方法—病因清单1 、 A 宿主病因 先天的：基因、染色体、性别 后天的：年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、获得性免疫、既往史、心理2 、 B 环境病因 生物的：病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物 物质的：营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属、气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪声、振动

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病因研究方法—病因清单病因研究方法—病因清单社会的：社会 / 人口（人口密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害）、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（种类、场所、条件、福利、劳保设施）、政治、宗教、风俗

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病因研究步骤病因研究步骤

分析性研究

描述性研究

病因推断

验证病因假设

提出病因线索形成病因假设

推断暴露和疾病之间的因果关系

队列研究流行病学实验

病例对照研究

横断面研究纵向研究疾病监测生态学研究

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第三节 病因推断的方法第三节 病因推断的方法病因推断的哲学思想统计关联到因果关联

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一 假设演绎法（ hypothetic deductive method ） 推理过程 因为假设 H ,所以推出证据 E (演绎推理 ) ：如

H ：乙肝病毒与肝癌 因为获得证据 E ,所以反推假设 H (归纳推理）

病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想

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二 Mill 准则 (Mill’s cannon) 应用：用于分析流行病学研究分类： 求同法 求异法 同异并用法 共变法 剩余法

病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想

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（一）求同法（ method of agreement ） 辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形式事件（病例 ,A）有关（暴露）因素A,B,C -------- a,b,cA,D,E -------- a,d,eA,F,G -------- a,f,g …… -------- …… 所以， a 是 A的必要条件

病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想

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（二）求异法（ method of difference ） 辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式事件（对照 ,非 A ） 有关（暴露）因素

B,C ---------------(a不出现 ),b,cD,E ---------------(a不出现 ),d,eF,G ---------------(a不出现 ),f,g… -----------------…… 所以， a 是 A 的充分条件

病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想

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（三）同异并用法（ joint method of agreement and difference ） 辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法 推理形式为：

(1) 求同部分 并且(2) 求异部分

所以， a 是 A的必要且充分条件

病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想

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（四）共变法（method concomitant variation） 应用条件 有关（暴露）因素是等级或定量的并与事件（结局）效应成量变关系 推理形式 事件（效应 ,A） 有关（暴露）因素A1,B,C -------- a1,b,cA2,D,E -------- a2,d,eA3,F,G -------- a3,f,g …… -------- ……

所以， a 是 A的必要条件

病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想

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（五）剩余法（ method of residues ） 复合结局事件（ A,B,C ）有关（暴露）因素在特定的范围内（ a,b,c ）， b说明 B ， c说明 C ，那么剩余的 a必定说明 A 推理形式结局事件 有关（暴露）因素

A,B,C -------- a,b,cB -------- bC-------- c 所以，剩余 a 是 A 的必要条件

病因推断的哲学思想病因推断的哲学思想

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一 统计学关联（ association ） 狭义 分类资料的相关 广义 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联二 因果关联 有时间先后的、有生物学机制的、排除了各种偏倚的相关关系

统计关联到因果关联

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E 与 D

有统计关联否

有偏倚否

有时间先后否 因果关系判断进程

提出假设排除偶然

排除虚假

前因后果

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关联的分类

关联偶然关联

有统计学意义关联非因果关联（选择、测量或混杂偏倚）

因果关联（有时间先后）

间接因果关联（间接病因）

直接因果关联（直接病因）图 10 关联分类总结

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第四节 病因的判定标准 一 发展 1. Henle-Koch 原理（ 1882 ）

Henle （ 1809-1885 ） Koch (1852-

1885 ）

Friedrich Gustav Jacob Henle ，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论

Robert Koch ，德国 19世纪著名细菌学家 1905 年获得医学诺贝尔奖， Henle的学生 , 证实了 Henle 微生物学上的假设

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(1) 疾病患者中总是能检出该病原体(2) 其他疾病的患者中不能检出该病原体(3) 疾病患者中分离该病原体，传代培养

物能引起实验动物患相同疾病(4) 能从患该病动物中分离到相同病原体

KochKoch 病因标准病因标准

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2. 美国“吸烟与健康报告”委员会提出标准（ 1964 ）– (1)关联的时间顺序– (2)关联的强度– (3)关联的特异性– (4)关联的一致性或可重复性– (5)关联的连贯性或合理性

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3. 8 条标准（流行病学，第 4 版）关联的时间顺序关联的强度剂量 -反应关系暴露与疾病分布的一致性关联的合理性关联的可重复性终止效应关联的“特异性”

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二 常用的因果推断标准 关联的时间顺序 关联的强度 关联的可重复性 关联的合理性剂量 -反应关系暴露与疾病分布的一致性 研究的因果论证强度

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（一）关联的时间顺序 (time sequence of association) 怀疑病因 X→疾病 Y，则 X必须发生于 Y之前

实验和队列研究＞病例对照和生态学研究＞横断面研究

慢性病需注意 X与 Y的时间间隔

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（二）关联的强度 (strength of association) 关联的强度越大，因果的可能性就越大

混杂因素可能导致强关联和弱关联 防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强

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（三）剂量 -反应关系 (dose-response relationship)

针对等级或连续性变量资料 有等级绝对效应、等级相对效应、等级相关系数和积差相关系数等 要注意有些生物学效应表现为全或无

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（四）暴露与疾病分布的一致性（四）暴露与疾病分布的一致性（（ coherence of distribution between exposcoherence of distribution between exposure and disease)ure and disease)

如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象 ，即所有三间分布的特点。对例外要谨慎考虑

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（五）关联的可重复性 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到 特点

– 观察性研究＞实验性研究– 可重复性使因果关联的可能性增加– 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设

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（六）关联的合理性 (1) 解释与现有理论知识不矛盾 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，

与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合

(2) 研究者的主观评价 例如，吸烟与肺癌的关联，设想化

学物质沉积在呼吸系统上引起癌变

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（七）研究的因果论证强度 设计类型与它的论证强度密切相关 好类型应具备

– 满足时间顺序和可重复性– 控制各类偏倚的干扰

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研究设计类型

因果论证 强度

实验性研究 随机化对照试验 强 多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验 中 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验 弱

观察性研究 前瞻队列研究 强 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例） 中 横断面研究（含巢式病例对照研究） 生态学研究 弱 系列病例分析报告（无对照）

研究设计类型与因果论证强度

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三、 病因推断标准应用举例

幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡

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1 、时间顺序的证据 ∵ 324 例幽门螺杆菌感染者， 10 年中有11％发生十二指肠溃疡

133 例非感染者 0.8 ％发生十二指肠溃疡

∴ 感染在前，发病在后

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2 、关联强度的证据 90 ％～ 100 ％的十二指肠患者存在幽门

螺杆菌感染， OR>10 感染者 11％在 10 年中发生该病， RR>10

3 、可重复性证据 许多研究者得到相同结果

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4 、合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症5 、实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂

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∴ 可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联