亚裔晚期肺腺癌患者 egfr 突变分子流行病学的前瞻性研究 (pioneer)

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亚裔晚期肺腺癌患者 EGFR 突变分子流行病学的前瞻性研究 (PIONEER)

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背景 (1)

迄今，许多 III 期研究已证实 EGFR-TKI 吉非替尼与厄洛替尼较化疗一线治疗携带 EGFR 活化突变的晚期 NSCLC 患者的临床疗效 1-6

在 NSCLC 人群中，亚裔患者的 EGFR 突变率 ~30% ，高加索裔 ~10%7-8 。即使是亚裔男性和吸烟亚组，其突变发生率也高于总体高加索裔人群 9,10

目前还没有比较不同亚裔与高加索裔患者中 EGFR 突变率的大型流行病学研究。“亚裔患者 EGFR 突变率高于高加索裔患者适用于所有亚裔患者亚组”这一传统观点正确与否尚未得到验证

Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

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背景 (2)

为了优化确定最能获益于 EGFR-TKI 治疗的患者，在治疗之前评估亚裔不同种族与临床亚组患者突变发生率是非常重要的

PIONEER ( 一项在亚裔晚期腺癌 NSCLC 患者中评估 EGFR 突变状态的分子学流行病学研究 ) 是一项提供亚裔新诊断腺癌患者前瞻性 EGFR 突变数据的流行病学研究。在此，我们报告总体 PIONEER 人群的 EGFR 突变率，也研究了人口学与临床因素对 EGFR 突变状态的影响

Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012PIONEER=A molecular ePIdemiOlogy study in Asian patients with advanced NSCLC of adEno histology to assess EGFR mutation status

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方法：研究设计

PIONEER (NCT 01185314) 是一项由多个国家 / 地区参与，评估亚裔新诊断晚期腺癌患者 EGFR 突变状态的前瞻性流行病学研究

符合入组条件的患者– 年龄 20 岁，组织学或细胞学确诊为晚期 (IIIB/IV 期 ) 腺癌，既往未接受过治疗

– 可获得肿瘤样本 ( 活检、手术标本或细胞学 )

研究目的– 主要目的

评估总体 EGFR 突变率

– 次要目的包括：探索 EGFR 突变状态与人口学及临床因素的相关性 EGFR 突变检测的使用率


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方法： EGFR 突变分析 (1)

肿瘤样本– 根据参加本研究的医院实验室的常规临床实践来获取、准备与制作肿瘤材料– 对福尔马林固定，石蜡包埋 (FFPE) 的肿瘤组织资料库中提取的 DNA 进行分析或

从细胞学样本 ( 包括细针穿刺与支气管清洗 ) 来检测肿瘤的 EGFR 突变状态– 经过中心组织病理学评估，对被认为适合进行生物标志物分析的样本进行研究 (

基于质量、样本来源与肿瘤内容 )

EGFR 突变检测方法– 以扩增阻滞突变系统 (ARMS) 为基础的 EGFR 检测试剂盒 ( 蝎形 ARMS IVD2,

Qiagen, Crawley, UK).

– 通过该方法可检测到 29 种突变外显子 18: G719A, G719S 和 G719C

( 无法识别这些亚型，因此总体被归为 G719X)

外显子 19: 19缺失外显子 20: S768I, T790M 与三种插入突变外显子 21: L858R 与 L861Q.


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方法： EGFR 突变分析 (2)

每位患者的总体 EGFR 突变状态通过所有突变类型的个体状态进行评估，并记录如以下之一：

– 阳性：至少一种突变类型的含量测定检测到突变

– 阴性：突变类型的含量测定没有检测到任何突变

– 不明确 / 未知：根据实验室评估无法确定为阳性结果还是阴性结果 (含量测定失败、 DNA 不足、因含量测定标准的原因失败，或没有样本 /

样本不充足 )

– Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

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方法：统计学

通过总结符合研究方案人群中可分为三种突变状态类型 (阳性、阴性、不明确 / 未知 ) 的患者数来描述 EGFR 突变状态 ( 主要终点 ) 的总分布

采用 Wilson 评分方法计算总体与各人口学亚组及各临床因素亚组的阳性组和阴性组的患者比例以及相应的 95%置信区间 (CI)

采用卡方或 Fisher精确检验比较各人口学亚组与各临床因素亚组的 EGFR 突变率。为了能最好地预测 EGFR图百年率，单变量分析中 p<0.05 的因素将进一步得到多因素逻辑回归分析 ( 由于数据库较大，因此显著性水平定在 1%)


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结果 (1) ：患者

本分析共纳入来自 7 个亚洲国家 / 地区 ( 中国、中国香港、印度、菲律宾、中国台湾、泰国和越南 ) ， 51 个研究中心的 1482

例患者 ( 符合研究方案人群， PP) ，表 1汇总了总体 PP 人群的人口学与基线特征； 43.4% 为女性，平均年龄 60 岁 (范围：17-94 岁 ) ， 52.6% 为不吸烟

图 1显示了患者参与研究的流程


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图 1 ：研究流程图

a2例患者存在重大的研究方案偏差： 1例患者未经组织学活细胞学确认为 NSCLC ， 1例患者既往接受过针对 NSCLC 的治疗b4例患者的肿瘤样本未进行 EGFR 突变检测： 2例活检样本在病理读片后遗失， 1例样本没有可用于准备组织块的血块，并且一个组织块的 DNA浓度不足以接受检测Pan-Chyr Yang, et al; ASCO 2012

入组(N=1510)

登记(n=1488)

没有与研究方案发生重大偏差的患者(n=1486)

筛选失败(n=22)

与研究方案发生重大偏差的患者(n=2)a

肿瘤样本接受 EGFR 突变检测的患者(n=1486)

肿瘤样本未接受 EGFR 突变检测的患者(n=4)b

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表 1 ：人口学 (PP 人群 )PP 人群 (n=1482)

国家 / 地区 , n (%)中国中国香港印度菲律宾中国台湾泰国越南

747 (50.4)170 (11.5)81 (5.5)66 (4.5)

178 (12.0)119 (8.0)121 (8.2)

中位年龄 , 岁 (范围 ) 60 (17-94)

女性 , n (%) 643 (43.4)

种族 , n (%)华裔印度裔日本裔越南裔马来裔混合 / 其他泰裔

1093 (73.8)82 (5.5)1 (0.1)

121 (8.2) 63 (4.3)3 (0.2)

119 (8.0)

吸烟史 , n (%)不吸烟曾吸烟偶尔吸烟常规吸烟

779 (52.6)310 (20.9)66 (4.5)

327 (22.1)


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表 1 ( 续 )

PP 人群 (n=1482)

吸烟包年 , n (%)0>0-10>10-20>20-30>30-40>40-50>50

779 (52.8)123 (8.3)138 (9.4)

153 (10.4)113 (7.7)62 (4.2)

106 (7.2)

自诊断时间 , n (%)<6 个月6-12 个月>12 个月

1398 (94.3)35 (2.4)49 (3.3)

分期分类IIIBIV其他

281 (19.0)1164 (78.5)

37 (2.5)


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结果 (2) ： EGFR 突变分析 PP 人群中，成功地对 1450例患者进行了 EGFR 突变分析

(97.8%) ， 32 例 (2.2%) 为不明确 / 未知患者，在 1450例可评估患者中， 746 例 (51.4%; 95%CI 48.9, 54.0) 为 EGFR 突变阳性， 704 例(48.6%; 95%CI 46.0, 51.1) 为 EGFR 突变阴性

Successful =1450 (97.8%)Positive =746 (51.4%)Negative =704 (48.6%)

Undetermined =32 (2.2%)


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结果 (3) ： EGFR 突变分析

图 2a-f显示了 EGFR 突变状态与患者人口学及临床特征亚组的分析。与 EGFR 突变状态显著相关的因素有：国家 / 地区，性别，种族，吸烟状态，包年 ( 所有 p<0.001) ，以及疾病分期 (p=0.009) ( 图 2a-f)

EGFR 突变状态与年龄、自诊断时间、恶性胸腔积液的存在、原发肿瘤分期、区域淋巴结侵犯活肿瘤分级都没有显著相关性 ( 数据未显示 )

多因素逻辑回归 (显著性水平为 1%) 发现种族 (p<0.001) 与包年 (p<0.001)

是 EGFR 突变状态的独立预测因素 ( 表 2)

当对吸烟状态或包年 ( 数据未显示 ) 进行分层后，性别不再是显著性因素 (

图 3 与 4)

表 3汇总了患者个体突变类型，包括多种突变，最常见的突变为单纯外显子19缺失突变 (22.1%) 和单纯外显子 21 L858R 点突变 (20.9%)


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图 2a ： EGFR 突变率与国家 / 地区 (PP)

数据以患者百分比呈现； 95%CI 和 p值来自卡方检验或 Fisher精确检验

372/741 76/161 16/72 34/65 108/174 63/117 77/120

国家 / 地区

(46.6, 53.8)(39.6, 54.9)

(14.2, 33.1)

(40.4, 64.0)

(54.7, 68.9)

(44.8, 62.6)

(55.3, 72.2)

EGFR 突变阳性患者 (%)p<0.001

n=

患者

(%

)


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图 2b ： EGFR 突变率与性别 (PP)


362/822

性别

(57.3, 64.9)

p<0.001

384/628

(40.7, 47.5)

n=

EGFR 突变阳性患者 (%)

患者

(%

)


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图 2c ： EGFR 突变率与种族 (PP)


16/73

种族

(14.0, 32.7)

p<0.001

556/1074 63/117 77/120 31/62

(48.8, 54.7)(44.8, 62.6)

(55.3, 72.2)

(37.9, 62.1)

n=


患者

(%

)


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图 2d ： EGFR 突变率与吸烟状态 (PP)


462/761

吸烟状态

(35.9, 42.8)

p<0.001

130/301 33/64 121/324

(37.7, 48.8)

(39.6, 63.4)

(32.3, 42.7)

n=


患者

(%

)


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图 2e ： EGFR 突变率与包年 (PP)


462/761

包年

(67.2, 64.1)

p<0.001

70/121 62/135 70/153 29/110 17/60 32/102

(40.9, 66.3)

(37.7, 54.3) (38.1, 53.7)

(19.0, 35.9)(18.5, 40.8)

(23.2, 40.9)

n=


患者

(%

)


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图 2f: EGFR 突变与疾病分期 (PP)


117/271

疾病分期

(37.5, 49.1)

p<0.001

612/1144 17/35

(50.6, 56.4)(33.0, 64.4)

n=


患者

(%

)


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表 2 ：种族与包年对 EGFR 突变状态的影响 (PP 人群 )

a 由于患者数极少，因此在种族中排除了日本与混合 / 其他种族逻辑回归分析；总患者数 n=1438SE= 标准差

变量比较回归系数估计 SE比值比 (ORR) 估计 (95% CI)

P值

截距 0.431 0.075

种族 a

印度裔 vs. 华裔泰裔 vs. 华裔越南裔 vs. 华裔马来裔 vs. 华裔

-1.437 0.1350.7170.070

0.3030.2020.2120.274

0.24 (0.13, 0.43)1.14 (0.77, 1.70)2.05 (1.35, 3.10)1.07 (0.63, 1.83)

<0.001

包年 >10-30 vs. 0-10>30 vs. 0-10

-0.683 -1.343

0.1400.154

0.51 (0.38, 0.66)0.26 (0.19, 0.35)

<0.001


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图 3 ： EGFR 突变率与性别及吸烟状态 (PP)

104/184

吸烟状态

男性， EGFR 突变阳性女性， EGFR 突变阳性

n= 358/577 115/277 15/24 30/60 3/4 113/301 8/23

患者

(%

)


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图 4 ： EGFR 突变率与性别及包年 (PP)

161/288

吸烟包年

男性女性

n= 371/594 123/264 9/24 74/262 4/10

患者

(%

)


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表 3 ：个体 EGFR 突变类型 ( 包括多种突变 )汇总

n %

可进行 EGFR 突变检测评估的患者数 1450 100.0

单纯敏感突变G719XG719X, 缺失G719X, L861Q缺失缺失 , L858RL858RL858R, L861QL861Q

6711542

32111

3032

13

46.31.00.30.1

22.10.8

20.90.10.9

耐药突变T790MS768IS768I, 外显子 20 其他 (插入 )外显子 20 其他 (插入 )

425

144

19

2.90.31.00.31.3


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表 3 ( 续 )

n %

可进行 EGFR 突变检测评估的患者数 1450 100.0

敏感突变与耐药突变合并G719X, 缺失 , T790M, S768I, L858R, L861Q, 外显子 20 其他 ( 插入 )G719X, S768IG719X, 外显子 20 其他 ( 插入 )缺失 , T790M缺失 , T790M, L858R缺失 , S768I, L858R缺失 , S768I, 外显子 20 其他 ( 插入 )缺失 , 外显子 20 其他 ( 插入 )T790M, L858RS768I, L858RS768I, L861Q, 外显子 20 其他 ( 插入 )L858R, 外显子 20 其他 ( 插入 )

332

31711146313

2.30.1

0.20.10.50.10.10.10.30.40.20.10.2

EGFR 突变检测阴性患者数 704 48.6


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结论 (1)

PIONEER 研究中，未经选择的亚裔晚期 NSCLC 腺癌患者的总体 EGFR 突变率为 51.4%

尽管当对吸烟状态进行调整后性别与 EGFR 突变率无显著相关性，但种族和吸烟包年与 EGFR 突变率统计学显著相关

印度患者 EGFR 突变率 (22.2%)低于亚洲其他国家 / 地区(47.2%-64.2%)


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结论 (2)

亚裔人群中，即使是男性 (44.0%) 和常规吸烟 (37.0%) 患者， EGFR 突变率仍然高于总体高加索裔人群 (~10%)8 。男性和 / 或吸烟患者与女性非吸烟患者，都需要积极检测 EGFR 突变状态

PIONEER 研究中所观察到的 EGFR 突变率在亚裔不同人口学亚组与不同临床亚组的差异强调了可能需要一个范围更广、能包含所有 EGFR 突变检测的方法，尤其在亚裔患者中，以确保突变患者的发现与治疗的优化


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致谢

感谢所有患者、患者家属与研究者对本研究的支持感谢来自 Complete Medical Communications 的 Sarah Lewis

提供医学文案的支持本研究由阿斯利康资助

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参考文献

The 48th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA, June 1-5, 2012

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