坂上拓 データサイエンスグループ） introduce adam ......3 sas2017 sas2017-01-003 a b...
TRANSCRIPT
ある実務担当者が考えるADaM開発アプローチと標準の紹介
○坂上 拓
（株式会社 中外臨床研究センター バイオメトリクス部データサイエンスグループ）
Introduce ADaM development approach and standards considered by a certain person responsible for ADaM
development.Taku Sakaue
Chugai Clinical Research Center Co., Ltd.
Biometrics Dept. Data Science Group
Disclaimer
• 本発表内容は演者の個人的な見解であり、所属する組織の方針を代表するものではありません。
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要旨：ある実務担当者の考えるADaMの開発アプローチや，標準として検討しているADaMの一例を紹介する。
キーワード：ADaM, 開発アプローチ，標準
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Agenda
• ADaM開発アプローチ
– 試験デザイン
– 解析要件
– 出力レイアウト
• ADaMの標準を管理する上で考慮する点
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追加変数
ADaM開発アプローチ
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治験実施計画書
解析計画書(+mockup)
試験デザイン解析要件（導出項目・出力項目）出力レイアウト
ADaM
データ構造（ADSL, BDS, OCCDS,
non-ADaM, ADaM Other）
データ構成（データセットの分割, 中間データ）
TAUG
プログラマ
ADaM開発アプローチ
• 試験デザイン
– 試験デザインによって、作成すべき変数が異なる
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ParallelA群
B群
STUDYID USUBJID TRT01P TRTSDT TRTEDT
SAS2017 SAS2017-01-001 A 2017-08-03 2017-12-24
SAS2017 SAS2017-01-002 B 2017-08-03 2017-09-18
SAS2017 SAS2017-01-003 A 2017-08-03 2018-01-03
ADSL
STUDYID USUBJID PARAMCD AVISIT TRTP
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB SCREENING A
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 1 A
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 2 A
SAS2017-01-001 SAS2017-01-002 ALB SCREENING B
SAS2017-01-001 SAS2017-01-002 ALB DAY 1 B
SAS2017-01-001 SAS2017-01-002 ALB DAY 2 B
BDS
ADaM開発アプローチ
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Crossover
A群
A群B群
B群
washout
Row STUDYID USUBJID TRT01P TRT02P TRTSDT TRTEDT TR01SDT TR02SDT
1 SAS2017 SAS2017-01-001 A B 2017-08-03 2017-09-16 2017-08-03 2017-09-13
2 SAS2017 SAS2017-01-002 B A 2017-08-03 2017-09-14 2017-08-03 2017-09-13
3 SAS2017 SAS2017-01-003 A B 2017-08-03 2017-08-03 2017-08-03
Row TR01EDT TR02EDT AP01SDT AP01EDT AP02SDT AP02EDT EOT01STT EOT02STT
1 2017-08-06 2017-09-16 2017-08-03 2017-08-20 2017-09-13 2017-09-18 COMPLETED COMPLETED
2 2017-08-06 2017-09-14 2017-08-03 2017-08-20 2017-09-13 2017-09-18 COMPLETED DISCONTINUED
3 2017-08-06 2017-08-03 2017-08-20 DISCONTINUED
ADSL
BDS
I期 II期
STUDYID USUBJID PARAMCD AVISIT TRTP APERIOD
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB SCREENING A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 1 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 2 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 3 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 4 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 42 B 2
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 43 B 2
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 44 B 2
ADaM開発アプローチ
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Parallel?
Active
Placebo
Active
double-blind open-label
STUDYID USUBJID TRT01P TRT01A TRT02P TRTSDT TRTEDT
SAS2017 SAS2017-01-001 Active Active Active 2017-08-03 2017-12-24
SAS2017 SAS2017-01-002 Placebo Placebo Active 2017-08-03 2017-09-18
SAS2017 SAS2017-01-003 Placebo Active Active 2017-08-03 2018-01-03
ADSL
STUDYID USUBJID PARAMCD AVISIT TRTP APERIOD
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB SCREENING A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 1 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 2 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 3 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 2 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 42 B 2
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 43 B 2
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 44 B 2
BDS
ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– 解析要件に応じて作成するADaMの構成や、開発工程が異なる
• Example 1
– ベースライン値や有効性評価時点での測定結果をADSLする場合
» SDTMで格納されている時点をそのまま採用するか、時点を再割当するかで、データの構成が変わる
• Example 2
– Study dayのanchor dateが2ポイント設定する場合
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ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– Example 1. ベースライン特性 ~ 時点再割り当てをしない場合
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LB
VS
ADSL
LBSTRESN where LBTESTCD = ‘ALB’ and LBBLFL = ‘Y’
ADSL.ALBBL
ADSL.WTBL
VSSTRESN where VSTESTCD = ‘WEIGHT’ and VSBLFL = ‘Y’
WEIGHTBLも可だが。。。
グルーピング用変数の考えるとWEIGHTBLGR1
変数名が8文字超える...
Baseline時の体重はWTBLに決めてしまいたい。
ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– Example 1. ベースライン特性 ~ 時点再割り当てをする場合
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ADSL
LB
VS
ADSL
ADLB
ADVS
ADSL
AVAL where PARAMCD = ‘ALB’ and ABBLFL = ‘Y’
AVAL where PARAMCD = ‘WEIGHT’ and ABLFL = ‘Y’
時点再割り当て処理
ADSL.ALBBL
ADSL.WTBL
ADSL由来の採否フラグ、共変量、他のパラメータのベースライン値、投与群や日付情報は欲しい。
ADLBやADVSの時点再割当した中間テーブルを最初に作成してADSLにベースライン値や有効性評価時点の結果を格納した後、再度、ADLBとADVSを作成するのは非効率
ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– Example 1. ベースライン特性 ~ 時点再割り当てをする場合
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ADBL
STUDYID USUBJID PARAMCD AVISIT ADY AVAL SRCDOM SRCVAR SRCSEQ
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB BASELINE 1 4.7 LB LBSTRESN 8
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 BILI BASELINE 1 0.9 LB LBSTRESN 6
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALT BASELINE 1 19 LB LBSTRESN 13
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 AST BASELINE 1 23 LB LBSTRESN 14
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 WEIGHT BASELINE -2 72.6 VS VSSTRESN 6
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 DBP BASELINE -4 75 VS VSSTRESN 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 SBP BASELINE -4 110 VS VSSTRESN 2
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 MMSE BASELINE 1 21 QS QSSTRESN 23
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 QTCF BASELINE -4 443 QS QSSTRESN 8
各検査項目のベースライン情報を集約したデータ
ADSL
AVAL where PARAMCD = ‘ABL’
AVAL where PARAMCD = ‘WEIGHT’
ADSL.ALBBLADSL.WTBL
ADLBADVS
ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– Example 1. ベースライン特性 ~ 時点再割り当てをする場合
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TAUGの活用
TAUG-RA ver. 1.0 (provisional); P.26
ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– ADSLに限りなく追加される日付情報
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ADDATES (ADaM Other) TAUG PrCa ver. 1.0 (provisional); P.97
ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– Example 2. Study Dayのanchor dateを2ポイント指定する場合
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Active
Placebo
Active
double-blind open-label
初回投与日からのstudy dayOpen-label初回投与日からのstudy day
STUDYID USUBJID TRT01P TRT01A TRT02P TR01SDT TR02SDT
SAS2017 SAS2017-01-001 Active Active Active 2017-08-03 2017-09-13
SAS2017 SAS2017-01-002 Placebo Placebo Active 2017-08-05 2017-09-15
SAS2017 SAS2017-01-003 Placebo Active Active 2017-08-14 2017-09-24
ADSL
ADaM開発アプローチ
• 解析要件
– Example 2. Study Dayのanchor dateを2ポイント指定する場合
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STUDYID USUBJID PARAMCD AVISIT ADY AOPDY TRTP APERIOD
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB SCREENING -2 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 1 1 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 2 2 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 3 3 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 4 4 A 1
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 42 42 1 B 2
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 43 43 2 B 2
SAS2017-01-001 SAS2017-01-001 ALB DAY 44 44 3 B 2
Active
Placebo
Active
double-blind open-label
ADaM開発アプローチ
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• 解析要件
– Example 2. Study Dayのanchor dateを2ポイント指定する場合
• Change from Baseline
Active
Placebo
Active
double-blind open-label ADLB
ADOLLB
ADaM開発アプローチ
• 出力レイアウト
– 有害事象・副作用の集計
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Treatment A Treatment B
System Organ Class N = XX N = XX
Preferred Term n (%) n (%)
Number of subjects reporting at least one TEAE XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X)
Treatment A Treatment B
System Organ Class N = XX N = XX
Preferred Term n (%) n (%)
Number of subjects reporting at least one ADR XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X)
有害事象集計 副作用集計
ADAE ADADR
AOCCFL = ‘Y’
AOCCSFL = ‘Y’
AOCCPFL = ‘Y’
AOCCFL = ‘Y’
AOCCSFL = ‘Y’
AOCCPFL = ‘Y’
ADaM開発アプローチ
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System Organ Class AE ADR AE ADR
Preferred Term n (%) n (%) n (%) n (%)
Number of subjects reporting at least one TEAE XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 1> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 2> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<System Organ Class 2> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 1> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 2> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 3> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
<Preferred Term 4> XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X) XX (XX.X)
Treatment A
N = XX
Treatment B
N = XX
AE ADR
AOCC11FL副作用 1: 被験者別, 2: SOC別, 3: PT別
• 出力レイアウト
– 有害事象・副作用の集計
ADaM標準を管理する上で考慮する点
• 試験デザイン、解析要件、解析出力に応じてパターン化
– 特に安全性解析
• 変数追加、レコード追加の方針を決めておく
• TAUGの活用
• Analysis flag（ANLzzFL, AOCCzzFL, etc.）に付与する番号と格納する値は固定しておく
• ADSLではSub-populationの抽出等に使用しないような変数は極力格納しない（格納する変数を極力少なくする）
• (解析帳票のレイアウトは、ADaMデータ構造を考慮する)
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Reference
• CDISChttps://www.cdisc.org
• TAUG RAhttps://www.cdisc.org/standards/therapeutic-areas/rheumatoid-arthritis
• TAUG PrCahttps://www.cdisc.org/standards/therapeutic-areas/prostate-cancer
• Common Misunderstandings about ADaM Implementationhttps://www.pharmasug.org/proceedings/2012/DS/PharmaSUG-2012-DS16.pdf
• 堀田真一，宮浦千香子（2015）「ADaM 関連提出物の留意点(1) 」申請時電子データ提出にかかる実務担当者のためのワークショップhttp://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/symposium/pdf/20150918/20150918_12.pdf
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