접착 g 단백질 연결 수용체(adhesion-gpcr)인 bai 단백질과 …에서야 bai, cirl 등이...
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1 ● ● 분 자 세 포 1 생 물 학 뉴 스 레 터
논/단
서 론
모든 세포의 막에 존재하는 G protein coupled
receptor(GPCR) 단백질은 세포 외부로부터 다양한 신호를
인식하여 세포 내의 heterotrimeric GDP/GTP-binding
protein(G protein)을 통해서 이러한 자극을 전달하여 생명
체가 주위 환경을 인식하거나 세포 간의 신호전달을 가능하
게 한다[1]. 이러한 GPCR 단백질은 포유류에 약 800여 개
가 존재하며, 생체 내 가장 큰 family를 형성하고 있고, 구
조적으로 일곱 개의 transmembrane domain(7TM)을 공
통으로 갖고 있다[1, 2]. 또한 GPCR 단백질은 중추신경계
질환, 내분비 질환, 심장질환, 염증, 대사 이상 등의 다양한
질환에 사용되는 약물들의 타겟물질의 약 25%를 차지하고
있으며, 현재 개발 중인 신약의 절반 가까이가 GPCR 단백
질을 표적물질로 맞추고 있을 만큼 임상적으로도 그 중요성
이 각광받고 있다[3]. 2012년 노벨위원회에서 미국 듀크대
학의 로버트 레프코위츠(Robert Lefkowitz) 교수와 스탠포
드 대학의 브라이언 코빌카(Brian Kobilka) 교수를 노벨화
학상 수상자로 선정한 것도 이러한 맥락에서 볼 때 놀라운
일은 아니다.
본 논단에서는 GPCR family의 한 부류인 접착
GPCR(adhesion-GPCR) 단백질에 관하여 논하고자 한다.
접착 GPCR 단백질은 대부분 리간드(ligand)가 알려지지 않
은 고아(orphan) GPCR 단백질로서 구조적으로 일반적인
접착 단백질(adhesion protein)에서 발견되는 다양한 접착
도메인을 가지고 있다[4]. 최근에야 X-레이 결정학(X-ray
crystallography) 등의 구조 연구가 활발히 진행되어 접착
GPCR 단백질의 자세한 분자기전이 밝혀지고 있으나 아직
까지도 대부분 그 정확한 기능은 알려지지 않고 있다[4]. 본
논단에서는 뇌 기본기능을 제어하는 가장 기본적 단위인 시
냅스(synapse)에서 최근 그 기능이 일부 알려진 2개의 접착
GPCR 단백질 family인 BAI(brain-specific angiogenesis
접착 G 단백질 연결 수용체(Adhesion-GPCR)인 BAI 단백질과 CIRL 단백질: 뇌질환 치료제 타겟으로의 가능성
고 지 승
연세대학교 생명시스템대학 생화학과
E-mail: [email protected]
고 재 원
연세대학교 생명시스템대학 생화학과
E-mail: : [email protected]
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inhibitor) 단백질과 CIRL(calcium-independent receptor
of α-latrotoxin) 단백질을 중심으로 최신 연구결과를 소개
하고 이를 바탕으로 앞으로의 연구방향 및 관련 뇌질환의 치
료제로서의 가능성에 관하여 논하고자 한다.
본 론
접착 G 단백질 연결 수용체의 특징
접착 GPCR 단백질은 인간의 경우 33개, 설치류의 경우
30개가 존재하며 1980년대에 처음 발견되었다. 단백질의
N-terminal 부위의 도메인 구조에 따라서 세부적으로 9개
의 subfamily로 구분하지만(Family I부터 Family IX), 모
든 접착 GPCR 단백질은 GAIN(GPCR autoproteolysis-
inducing domain)과 7TM을 갖고 있다는 점이 공통적인 특
징이다[4] (그림 1). 2개의 subfamily는 척추동물뿐 아니라
비척추동물에서도 발견되며, 그 중 하나는 이번 논단에서 주
로 소개할 CIRL 단백질이다. 접착 GPCR 단백질의 기본적
그림 1. BAI 단백질의 도메인 구조 및 시냅스 신호전달 체계
인 생화학적 특징 및 생리학적 기능에 관해서는 지난 20여
년간 꾸준히 연구가 진행되어 왔고, 이러한 연구결과들을 바
탕으로 일부 접착 GPCR 단백질이 면역반응, 신경세포의 발
달, 그리고 척수(bone marrow) 및 줄기세포의 발달 등에
관여함이 알려져 왔다. 하지만 앞에서도 언급했듯이 대부분
리간드가 알려져 있지 않으며, 심지어 GPCR 단백질의 가장
중요한 특징 중 하나인 G protein과의 기능적 연계성도 명
확하지 않다[4].
절반 이상(17개)의 접착 GPCR 단백질이 중추신경계
(central nervous system)에서 발현하고 있음이 이미 잘
알려져 있지만 GPR56, GPR124 등의 단백질이 신경세포
의 초기 발달과정에서 중요하다는 점을 제외하곤 다른 접착
GPCR 단백질들의 뇌기능은 거의 연구된 바가 없었다. 최근
에서야 BAI, CIRL 등이 시냅스의 구조 및 기능을 직접적으
로 조절한다는 연구결과들이 발표되고 있으며, 정신질환 등
뇌질환 발병과도 연관성이 있음이 알려지고 있다[5, 6].
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논/단
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BAI 단백질의 뇌 시냅스 기능
BAI subfamily는 3개의 단백질들로 구성되어 있으
며(BAI1, BAI2 and BAI3), N-terminal 부위에 4-5
개의 TSR(thrombospondin type I repeats)과 1개의
HBD(hormone-binding domain), 그리고 GAIN 도메인을
갖고 있다[6] (그림 1A). 다른 GPCR 단백질과 마찬가지로
7TM을 갖고 있으며, C-terminal 부위는 PDZ(PSD-95,
discs-large and ZO-1) 도메인에 결합하는 sequence
motif인 QTEV(Gln-Thr-Glu-Val)로 끝나 다양한 PDZ
도메인을 갖고 있는 scaffold 단백질과 결합한다[6]. 모든
BAI 단백질은 fetal 및 adult brain의 다양한 brain 부위
에서 발현한다[6]. 특이적으로 BAI2의 경우 brain 이외에
다른 tissue에서도 발현하나, 발달과정이 진행되면서 대개
brain에서 주로 발현하게 된다[7]. 이와는 달리 BAI3의 경
우 모든 발달단계에서 중추신경계에서만 발현이 국한되며,
신경세포 이외에 다양한 교세포(astrocyte, microglia and
macrophage)에서도 발현한다[7, 8].
BAI subfamily도 대부분의 접착 GPCR 단백질과 마찬가
지로 ~320개의 amino acid로 구성된 GAIN 도메인을 갖고
있으며, 그 중 ~40개의 amino acid로 구성된 GPS(GPCR
proteolytic site)가 존재하여 autoproteolysis가 일어난다
(그림 1). 이렇게 잘린 BAI 단백질의 N-terminal 부위는
실제로 뇌조직에서 7TM 부위와 비공유결합(noncovalent
association)으로 결합되어 있다. 하지만 뇌조직이 아닌
일반 heterologous cell line에서는 BAI1과 BAI3의 경우
autoproteolysis가 잘 일어나지 않는데, 이 경우에도 세포
표면에서 잘 발현되는 것으로 미루어볼 때 GPS motif에서
의 proteolysis 과정이 BAI 단백질의 surface trafficking
에는 필요하지 않음을 알 수 있다[9]. 이러한 사실은 대부
분의 접착 GPCR 단백질의 GAIN 도메인에 돌연변이가 생
길 경우 단백질 misfolding이 생기고 일부의 경우 human
disease를 야기하는 점을 고려해 볼 때 흥미롭다 말할 수 있
다.
TSR 부위를 통해서 BAI1 단백질은 CD36, integrin,
phosphatidylserine 등과 결합하여 angiogenesis를 저
해하거나 혹은 endothelial cell의 proliferation을 방해
하는 기능이 처음 보고되었다[10, 11] (표 1). 하지만 최
근에는 시냅스 생성과정 (synaptogenesis)에도 관여함
이 보고되었다[12, 13, 14]. BAI1 단백질의 경우 PSD-
95 단백질 및 MAGI-1 단백질과 직접 결합하여 흥분성
시냅스(excitatory synapse)가 형성되는 스파인(spine)
의 구조 조절에 관여한다[13, 14]. BAI1 단백질과 결합하
는 대부분의 PDZ 도메인 scaffold 단백질들의 경우 후
시냅스(postsynaptic neuron)에 위치하며 BAI1 단백질
도 postsynaptic density(PSD) 부위에 집중되어 있다
[13]. BAI1 단백질과 결합하는 다른 scaffold 단백질 중 하
나인 IRsp53(다른 이름은 ‘BAI-associated protein 2 or
BAIAP2’임) 단백질도 PSD 부위에 집중되어 있으며 흥분성
시냅스의 구조 및 기능에 중요한 역할을 하고 있음이 최근
보고되었다[15, 16]. BAI1 단백질은 신경세포의 구조물을 직
접적으로 조절하는 중요한 인자 중 하나인 Rac 단백질의 조
절자 중 하나인 Tiam1(Rac guanine nucleotide exchange
factor; RacGEF)과도 직접 결합하여 BAI1 단백질이 Rac
신호전달 기전과 물리적으로 연결될 수 있는 기반을 제공
한다[12]. BAI1 단백질은 신경세포의 구조물을 직접적으로
조절하는 중요한 인자인 Tiam1(Rac guanine nucleotide
exchange factor; RacGEF)과 직접 결합하여 Rac 신호전
달 기전과 물리적으로 연결되어 있다. BAI1을 신경배양세
포에서 낙다운(knockdown)할 경우 스파인의 숫자가 감소
되며 남아있는 스파인들도 보다 덜 성숙한 형태로 변형된다
[12]. 이러한 연구결과들은 BAI1 단백질이 스파인의 성숙화
(maturation) 및 흥분성 시냅스의 발달에 관여함을 시사한
다.
BAI2 단백질의 경우 뇌 해마(hippocampus)의 이랑
(dentate gyrus)에서 일어나는 신경발생 (neurogenesis)에
관여함이 낙아웃(knockout) 연구를 통해서 알려졌다[17].
BAI2 낙아웃의 경우 neurogenesis가 증가하며 이 낙아웃
이 우울증 (depression)이 잘 유발되지 않는 점과 연관성
이 있다[17]. 아마도 BAI2 단백질은 GA-binding protein
gamma와 직접 결합하여 성체 해마(adult hippocampus)
의 신경발생을 촉진하는 주요 물질인 VEGF(vascular
endothelial growth factor) 단백질 발현을 억제하여 이러
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표 1. 중추신경계에서 발현하는 주요 접착 GPCR 단백질의 특성
한 현상을 유도할 것으로 예상된다[18].
BAI3 단백질의 경우 ELMO1 단백질과 결합하여
dendritic arborization 혹은 branching을 조절하며, BAI3
단백질을 낙다운 시킬 경우 스파인 성숙화에 영향을 준다
[12]. 흥미롭게도 BAI3 단백질은 C1q-like 단백질과 TSR
부위를 통해서 결합하게 되는데, 이 상호작용은 흥분성 시
냅스의 구조 유지에 중요함이 최근 보고되었다[19]. 하지만
Cq1-like 단백질들과 BAI3 단백질의 상호작용의 생리학적
중요성이나 보다 자세한 분자기전은 후속연구들을 통해서
더 규명되어야 할 것이다.
CIRL 단백질의 뇌 시냅스 기능
CIRL 단백질은 black widow spider venom 중 하
나인 α-latrotoxin의 수용체로 1996년 처음 클로닝되
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었다[20]. α-latrotoxin은 세포 외부에 존재하는 칼슘 이
온 없이도 척추동물의 신경세포 말단에서 신경전달물질
(neurotransmitter)의 대규모 방출을 유도하며 exocytosis
에서 중요한 역할을 한다[21, 22]. CIRL 단백질은 α
-latrotoxin의 수용체를 찾기 위해서 많은 연구실들이 동시
다발적으로 연구를 진행하여 latrophilin, LEC(lectomedin)
등의 다른 이름으로도 명명되었다. CIRL subfamily는
BAI subfamily와 마찬가지로 3개의 단백질들로 구성되
어 있다(CIRL1, CIRL2 and CIRL3) [23]. CIRL 단백질은
N-terminal 부위에 GBL(galactose-binding lectin) 도메
인, ~260개의 amino acid로 구성된 OLF(olfactomedin)
도메인, ~70개의 amino acid로 구성된 HRM(hormone
receptor motif) 도메인, 그리고 GAIN 도메인으로 구성
되어 있다[23] (그림 2A). α-latrotoxin은 HRM을 포함한
N-terminal 부위에 결합하며, CIRL의 기생선충(parasitic
nematode)에서의 상동유전자(ortholog)인 HC110-R 단백
질은 neuropeptide인 AF1, AF10, PF2와 결합한다[4]. 최
근에는 다양한 접착 단백질과 직접 결합하여 시냅스 발달을
조절함이 알려졌다[4]. C-terminal 부위는 BAI 단백질과
마찬가지로 PDZ 도메인에 결합하는 sequence motif를 갖
고 있으며 흥분성 시냅스의 구조와 기능을 PDZ scaffold 단
백질인 Shank 단백질과 결합한다[24]. 또한 clathrin 단백
질과 ATP에 결합하는 TRIP8b 단백질과도 상호작용함이 알
려졌으나 아직 그 기능에 대해선 알려져 있지 않다[25].
CIRL1과 CIRL3 단백질은 뇌에서 특이적으로 발현하는
반면, CIRL2 단백질은 많은 조직에서 ubiquitous하게 발현
한다[23]. CIRL 단백질도 다른 접착 GPCR 단백질과 마찬
가지로 GPS motif에서 autoproteolysis가 일어나게 되나,
BAI 단백질과는 달리 세포 표면에 발현하는데 있어 이 과정
이 필수적이다[9].
CIRL 단백질의 리간드가 최근 밝혀지면서 시냅스에서의
기능도 최근 알려지게 되었다. CIRL1 낙아웃과 neurexin-1
α 낙아웃 연구를 통해서 두 단백질이 α-latrotoxin의 주
요 수용체이며 서로 기능적으로 연관되어 있음이 증명되
었다[26]. 두 단백질은 상호작용하여 세포 간의 접착과정
(intercellular adhesion)을 매개한다(그림 2). 흥미롭게
도 neurexin 단백질의 alternative splicing event에 의해
서 두 단백질의 상호작용이 조절되는데, splice site 4(SS4)
에 alternative splicing insert가 없는 neurexin splicing
variants만 CIRL1 단백질의 extracellular region 중 OLF
도메인에 특이적으로 결합한다[27]. 또한 CIRL1 단백질은
teneurin 막단백질과 상호작용하는데 alternative splicing
에 의해서 조절된다[28]. Teneurin 단백질은 초파리 발생
과정에 관여하는 pair-rule 유전자인 ten-m의 상동유전자
로서 헤파린 결합 단백질로 처음 동정되었다[29]. 초파리에
서 ten-m 유전자는 파트너로서 ten-a 유전자와 함께 각각
project neuron과 olfactory receptor neuron에서 발현하
여 hemophilic adhesion을 매개한다[30]. 또한 동일 접착
단백질체가 신경근연접(neuromuscular junction)에서 시
냅스 조직 및 타겟 선택에 관여함도 밝혀졌다[31]. 전자현미
경 연구를 통해서 CIRL1 단백질은 주로 전시냅스에 존재하
며 teneurin 단백질은 후시냅스에 존재함이 밝혀졌는데, 이
는 neurexin/CIRL1 단백질의 상호작용에서 CIRL1 단백질
이 주로 후시냅스에 존재할 것이라는 기존 보고와는 상이한
결과이다[27]. CIRL 단백질의 시냅스 기능의 가장 직접적
인 증거는 leucine-rich repeat(LRR) 도메인을 갖고 있는
FLRT(fibronectin leucine-rich repeat transmembrane)
단백질과의 상호작용이 흥분성 시냅스 발달에 관여한다는
최근 보고인데, 이들 단백질을 낙다운 시킬 경우 흥분성 시
냅스의 구조 및 기능이 저해된다[32]. 최근에는 이들 단백질
의 상호작용이 전시냅스 신경세포에서 CIRL3 단백질을 낙
다운 시킬 경우 후시냅스 신경세포와의 시냅스 형성이 관
여됨이 밝혀졌다[33]. 세포 안쪽으로 CIRL1 단백질은 Gα0
과 Gαq/11 등 다양한 G protein과 결합하여 세포 내 cyclic
AMP(cAMP) 및 Inositol triphosphate(IP3) level을 증
가시키고, phospholipase C(PLC) 효소를 촉진하여 세포
내 칼슘 이온의 농도를 증가시킨다[4]. 하지만 CIRL2 및
CIRL3 단백질의 경우 아직까지 자세한 신호전달기전 체계
가 알려져 있지 않다.
뇌질환과의 연관성 BAI/CIRL; 약물개발 전망
BAI 및 LHPN 접착 GPCR 단백질은 모두 시냅스의 구
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조 및 기능을 조절하는 직접적인 증거들이 최근 급속하게
증가하고 있고, 많은 뇌정신질환들이 시냅스 유전자의 기
능이상으로 초래된다는 ‘시냅스질환(synaptopathy)’ 가설
이 신경생물학자들에게 큰 주목을 받고 있으므로 앞으로 이
들 단백질이 관련 뇌질환의 주요 타겟으로 주목 받게 될 것
으로 예상된다. BAI1 유전자의 경우 자폐(autism) 환자들
이 주로 germline mutation이 발생하는 hotspot에 위치
하고 있기 때문에 아마도 자폐질환과 연관성이 있을 것으
로 예상된다[34]. BAI3 유전자의 단일 핵산염기 다형현상
(single nucleotide polymorphism) 및 유전자 복제 수 변
이(copy number variation)가 정신분열(schizophrenia)
과 연관 있음이 보고되었고, BAI3 단백질 발현 수준이 조울
증(bipolar disorder) 및 일부 정신분열증 환자들에게 치료
제로 흔히 사용되는 리튬(lithium)에 의해서 변화한다[35].
CIRL3 유전자의 경우 attention deficit hyperactivity
disorder(ADHD; 주의력결핍 과다행동장애)와 연관성이 있
음이 보고되었다[36]. 따라서 이들 단백질이 앞으로 관련 뇌
정신질환 치료제의 직접적 타겟으로 활용될 가능성은 충분
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하다고 생각된다. 이러한 치료제 개발이 가속화되려면 우
선 1) 이들 단백질들의 리간드가 완전히 밝혀져야 하며, 2)
downstream 신호전달과정이 완전하게 규명되어야 한다.
이러한 기초연구과정이 선행되어야 이후 high-throughput
screening을 통해서 저분자 agonist, antagonist 그리고
modulator 등의 물질개발이 가능하게 될 것이다. 또한 리
간드가 밝혀지고 BAI/CIRL 단백질과의 복합체 구조연구도
진행되어야 약물개발 시 side effect를 최소화할 수 있을 것
이다. 다른 GPCR 단백질과는 차별화된 접착 GPCR 단백질
의 특징을 최대한 활용하여 최근 약리학(pharmacology) 분
야에서 새롭게 떠오르고 있는 ‘biased ligand’ 개념을 적용
하여 특정 신호전달체계만을 활성화시켜 약물개발에 활용할
수 있을 것이다.
결 론
접착 GPCR 단백질은 접착단백질과 GPCR 단백질의 구조
적 특징을 모두 갖고 있기 때문에 무엇보다도 빠르고 정확한
신호전달체계가 필수적인 뇌시냅스의 기능에 중요한 역할을
담당할 가능성이 높다. 본 논단에서 논의한 BAI 및 CIRL 단
백질도 아직까지 초기단계의 연구에 머물러 있다. 이들 단백
질과 함께 아직까지도 중추신경계에서 그 기능이 명확하게
밝혀지지 않은 다른 접착 GPCR 단백질에 관한 연구도 활발
하게 이루어질 것으로 예측된다. 이와 함께 인간유전학 기술
등의 발달과 함께 접착 GPCR 단백질의 다양한 뇌질환과의
연관성도 보다 더 굳건히 확립될 것이다.
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고 지 승
저 | 자 | 약 | 력
2007-2011 연세대학교 공과대학 생명공학과, 공학사
2011-2013연세대학교 생명시스템대학 생명공학과, 공학석사
2014-현재 연세대학교 생명시스템대학 생화학과, 박사과정
고 재 원
1996-2000 한국과학기술원 생물학과, 이학사
2000-2002 한국과학기술원 생명과학과, 이학석사
2002-2005 한국과학기술원 생명과학과, 이학박사
2005-2007 한국과학기술원 생명과학과, 연수연구원
2007-2008Univ. of Texas Southwestern Medical Center, 박사후연구원
2008-2011Stanford Univ. of School of Medicine, 박사후연구원
2011-현재 연세대학교 생명시스템대학 생화학과, 조교수