Νολαγλοίδη ο νέοεβδομαδιαίο glp-1 · exenatide bd 2.4 ώρες 2 ώρες...

Ντουλαγλουτίδη: Το νέο εβδομαδιαίο GLP-1 ανάλογο που προσφέρει ισχυρή

αποτελεσματικότητα με απλό και εύκολο τρόπο

Αναστάσιος Κουτσοβασίλης, MD, MSc, PhDΠαθολόγος – Διαβητολόγος

Επιμελητής Β’Υπεύθυνος Ιατρείου Λιπιδίων

Γ’ Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό ΚέντροΓΝ Νίκαιας - Πειραιά

Σύγκρουση Συμφερόντων

• Έχω συμμετάσχει σε κλινικές δοκιμές ή έχω λάβει ερευνητικήυποστήριξη ή speaker’s fees από τις εταιρίες: Sanofi, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, AstraZeneca,ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-Lilly ΑΕΒΕ, ELPEN, Angelini, AMGEN, GlaxoSmithKline, Novartis, ΒΙΑΝΕΞ-MSD.

BD: twice a day; Cmax: maximum concentration; GLP-1RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; ΟD: once a day; OW: once weekly

Αύ

ξησ

η δ

ιάρ

κεια

ς δ

ρά

ση

ς

Κατηγορία Σκεύασμα Χρόνος ημίσειας ζωής

Cmax

Βραχείας δράσης<24 ώρες

Exenatide BD 2.4 ώρες 2 ώρες

Lixisenatide OD 2.7-4.3 ώρες 1.25-2.25 ώρες

Μακράς δράσης≥24 ώρες

Liraglutide OD 13 ώρες 8-12 ώρες

Dulaglutide OW 90 ώρες 24-48 ώρες

Albiglutide OW 6-7 ημέρες 3-5 ημέρες

Exenatide OW 7-14 ημέρες 6-7 εβδομάδες

Υπάρχουν 2 τύποι των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1

Diabetes Metab Res Rev 2016; 32: 776–790.

Dulaglutide: Η δομή του μορίου

• Δύο ταυτόσημα μόρια προστατευόμενου από το DPP-4αναλόγου GLP-1

• Τροποποιημένο Fc τμήμα IgG4

• Συνδετικό πεπτίδιο

• Το συζευκτικό μόριο διατηρεί την ινσουλινοτρόπο δράση τουφυσικού, διαθέτοντας εξαιρετικά μακρά δράση που επιτρέπει την άπαξ εβδομαδιαία χορήγηση.

Dulaglutide: Θεραπευτικέςενδείξεις

Για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με ΣΔτ2:

Επιπρόσθετη θεραπεία

• Σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης,

συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν τα φάρμακα αυτά σε συνδυασμό

με δίαιτα και άσκηση δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

• Η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα.

Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς, όπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να

μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά εβδομαδιαίως ως δόση

έναρξης.

Μονοθεραπεία

• Όταν η δίαιτα και η άσκηση μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο

σε ασθενείς για τους οποίους η χρήση μετφορμίνης θεωρείται ακατάλληλη

λόγω μη ανοχής ή αντενδείξεων.


Π.Χ.Π. Trulicity 2016

Autoinjection

Φιλική και απλή

μέθοδος

χορήγησης1

Dulaglutide: Εβδομαδιαίος GLP-1 RA

Σημαντικός και

συνεχής

γλυκαιμικός

έλεγχος4

Το μόριο της

ντουλαγλουτίδης έχει

σχεδιασθεί με βάση τις

ανάγκες των ασθενών2

Μία φορά την εβδομάδα

Έτοιμη πένα3,4

Χωρίς ορατή βελόνα

Αποδεδειγμένη

σημαντική μείωση της

HbA1c σε 7 απευθείας

συγκριτικές μελέτες4

Γνωστά

χαρακτηριστικά της

κατηγορίας

GLP-1 RA4,5

Πιθανή απώλεια

βάρους με τη μείωση

της HbA1c4,5

Χαμηλός κίνδυνος

υπογλυκαιμίας6

Οι πιο συνήθεις ΑΕ

είναι από το

γαστρεντερικό4,5

1. Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB31. 2. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4):287-296. 3. Φ.Ο.Χ. Trulicity 2016 4. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014. 5. Balena R, et al. Diabet Obes Metab. 2013;15(6):485-502. 6. Kuritzky L, et al. Postgraduate Medicine. 2014;126(6):60-72.

↓ νεφρική κάθαρση ↑ χρόνος ημίσειας ζωής

Trulicity

Placebo and/or comparator

AWARD trials: Central Trial

Design

* Κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου, οι βασικές θεραπείες τιτλοποιήθηκαν στις κατάλληλες προκαθορισμένες δοσολογίες και στη συνέχεια οι δόσεις διατηρήθηκαν για όσες εβδομάδες απαιτούνταν προκειμένου να σταθεροποιηθεί ο ασθενής στη χρησιμοποιούμενη βασική θεραπεία. Οι από του στόματος θεραπείες συνεχίσθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης.1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 2. Dungan KM, et al Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 3. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 4. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.

Τυχαιοποίηση Κύριο χρονικό σημείο Τελικό σημείο

Εβδομάδα -x Τέλος

Πα

ρα

κο

λο

ύθη

ση

ασ

φά

λεια

ς

Αρχική

περίοδοςΠαρακολούθησηΠερίοδος θεραπείας

Βα

σικ

ή

θερ

απ

εία

*

Placebo και/ή συγκριτικός παράγοντας

AWARD: Πρόγραμμα κλινικών μελετών για το Trulicity

AWARD-31

έναντι μετφορμίνης

Ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά φάρμακο ή

είχαν λάβει στο παρελθόν 1 από του στόματος

αντιδιαβητική αγωγή και την είχαν διακόψει

AWARD-52

έναντι σιταγλιπτίνης

Προσθήκη σε μετφορμίνη

AWARD-63

Έναντι λιραγλουτίδης


AWARD-14

έναντι εξενατίδης BID

Προσθήκη σε μετφορμίνηκαι TZD

AWARD-25

έναντι glargine

Προσθήκη σε μετφορμίνη και

SU

AWARD-46


Και οι δύο με

γευματική ινσουλίνη

lispro

Με ή χωρίς μετφορμίνη

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes.1. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-2176. 2. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 3. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 4. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 5. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87. 6. Jendle J, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A246. 7. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.

Το πρόγραμμα AWARD καλύπτει όλο το φάσμα ασθενών με ΣΔτ2

ΜονοθεραπείαΣυνδυασμοί 2

φάρμάκων

Συνδυασμοί 3

φαρμάκων

Πιο περίπλοκες

στρατηγικές

ινσουλίνης

Πάνω από 5000 ασθενείς εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες φάσης 37

Μελέτη AWARD-6

Dulaglutide vs Liraglutide add-on Metformin

Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.

• 26-week randomised, phase 3, open-label, parallel-group study in metformin-treated (≥1500 mg/day) adults with uncontrolled type 2 diabetes (Baseline HbA1c = 8.1%; baseline age = 57 years; baseline weight = 94 kg for both treatment groups)

• Once-weekly Dulaglutide 1.5 mg vs once-daily Liraglutide 1.8 mg

• Primary objective: noninferiority of Dulaglutide 1.5 mg vs Liraglutide 1.8 mg on change in HbA1c

from baseline• Secondary objectives:

proportion of patients with HbA1c <7% or ≤6.5%, changes in central lab fasting serum glucose (FSG), 7-point self-monitored

plasma glucose (SMPG) profiles, change in body weight and BMI, and β-cell function

• Discontinued at 26 weeks: Dulaglutide 1.5 mg (n=30); Liraglutide 1.8 mg (n=31)

Συμβολή των αναλόγων βασικής ινσουλίνης στη θεραπεία του διαβήτη

Diabetes Care. Vol 40, suppl 1, January 2017

Η μείωση της HbA1c με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg δεν ήταν κατώτερη από αυτή πουπαρατηρήθηκε με τη λιραγλουτίδη 1,8 mg σε μία συγκριτική μελέτη (AWARD-6)

Μελέτη φάσης 3 με ομάδα ενεργού ελέγχου, διάρκειας 26 εβδομάδων. Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη. Όλες οι τιμές n

αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.

LS = ελάχιστα τετράγωνα, SE = τυπικό σφάλμα.


Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg(n=299, αρχική HbA1c: 8,1%)

Λιραγλουτίδη 1,8 mg0,6 mg 1,2 mg 1,8 mg

τιτλοποίηση κατά τις πρώτες

3 εβδομάδες θεραπείας

(n=300, αρχική HbA1c: 8,1%)

Μετα

βο

λή

τη

ς H

bA

1c

απ

ό τ

ην έ

να

ρξη±

SE

(%

, μ

έση

τιμ

ή L

S)

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

-1.2

0

-1.6

-1.4

-1.0

-1,36%(-15 mmol/mol)-1,42%

(-16 mmol/mol)

Μετα

βο

λή

της H

bA

1c

απ

ό τη

ν έν

αρ

ξη±

SE

(mm

ol/m

ol,

μέσ

η τιμ

ή L

S)

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

P<,0001

-18

Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg ήταν συγκρίσιμη με τη λιραγλουτίδη 1,8 mg όσον αφορά τοποσοστό ασθενών που πέτυχαν τους στόχους HbA1c σε μια συγκριτική μελέτη (AWARD-6)

Μελέτη φάσης 3 με ομάδα ενεργού ελέγχου, διάρκειας 26 εβδομάδων. Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη. Το κύριο

τελικό σημείο επιτεύχθηκε: μη κατωτερότητα του Trulicity 1,5 mg έναντι της λιραγλουτίδης 1,8 mg στη μείωση της HbA1c από την έναρξη έως τις

26 εβδομάδες (-1,42% έναντι -1,36%, P<,001 για μη κατωτερότητα). Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι για δευτερεύον τελικό σημείο. Όλες

οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.


Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg(n=299, αρχική HbA1c: 8,1%)

Λιραγλουτίδη 1,8 mg0,6 mg 1,2 mg 1,8 mg

τιτλοποίηση κατά τις πρώτες 3

εβδομάδες θεραπείας

(n=300, αρχική HbA1c: 8,1%)

HbA1c <7%(<53 mmol/mol)

Ασ

θενείς

πο

υ π

έτυ

χα

ν τ

ο σ

τόχο

Hb

A1

c

(%)

80

60

70

40

0

10

20

30

50

68%

HbA1c ≤6,5%(≤48 mmol/mol)

51%

68%

55%

Συγκρίσιμη συχνότητα υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και τηλιραγλουτίδη 1,8 mg (AWARD-6)1,2

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι μέσες τιμές στις 26 εβδομάδες. Τα εκμηριωμένη συμπτωματική υπογλυκαιμία και γλυκόζη αίματος ≤3,9 mmol/L.Οι ασθενείς που λαμβάνουν Trulicity σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή γευματική ινσουλίνη ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνουπογλυκαιμίας. Ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί με τη μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης.

0.60

0.70

0.80

0.12

0.40

0

0.10

0.20

0.30

0.50

Nτουλαγλουτίδη1,5 mgn=299

Λιραγλουτίδη 1,8 mgn=300

Συ

χνό

τητα

υπ

ογ

λυ

κα

ιμία

ς

(επ

εισ

όδ

ια/α

σθενή

/έτο

ς)

Βασική θεραπεία με μετφορμίνη

0.29

Αρχική HbA1c = 8,1%

Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.

1. Trulicity Π.Χ.Π. 2016.

2. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.

Κανένας ασθενήςδεν παρουσίασε

σοβαρήυπογλυκαιμία κατά

την περίοδο τηςμελέτης

Για να εμφανιστεί 1 ήπια υπογλυκαιμία

χρειάζεται να θεραπευτούν 10

άτομα για 12 μήνες!

Η επίπτωση της ναυτίας ήταν παρόμοια με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και τη

λιραγλουτίδη 1,8 mg σε συγκριτική μελέτη (AWARD-6)1

Ασ

θενείς

(%)

50

10

20

30

40

00 2 8 12 20 261

Χρόνος

(εβδομάδες)

4

Ντουλαγλουτίδη 1,5 mgn=299

Λιραγλουτίδη0,6 mg 1,2 mg 1,8 mg τιτλοποίηση κατά τιςπρώτες 3 εβδομάδεςθεραπείας n=300

Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.1. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 2. Trulicity Π.Χ.Π. 2016

Για τη ντουλαγλουτίδη σε όλο τοπρόγραμμα AWARD:

•Η ναυτία ήταν γενικά ήπια έως μέτρια2

•Τα επεισόδια ναυτίας αναφέρθηκε ότι ήτανπερισσότερα κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας και μειώθηκαν ταχύτατακατά τις επόμενες 4 εβδομάδες, ενώ στησυνέχεια η συχνότητά τους παρέμεινε σχετικάσταθερή2

•Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, οιπερισσότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητεςενέργειες παρουσιάσθηκαν κατά τη διάρκειατων πρώτων 2-3 ημερών μετά την αρχική δόσηκαι η επίπτωσή τους μειώθηκε με τη λήψη τωνεπομένων δόσεων2

•Λιγότερο από 2% των ασθενών που λάμβανανντουλαγλουτίδη αποσύρθηκαν από τη μελέτηλόγω ναυτίας2

Συμβουλευτική ασθενώνγια την αντιμετώπιση της ναυτίας

Προετοιμάστε τους ασθενείς ότι ενδέχεται να εμφανίσουν ναυτία

Οι μέθοδοι για την ανακούφιση της ναυτίας που προτείνονται από εκπαιδευτέςασθενών με διαβήτη περιλαμβάνουν:

• Μείωση της ποσότητας τροφής στα γεύματα

• Αύξηση της πρόσληψης υγρών

• Χρήση αντιόξινων - PPIs

Peters AL, Miller D. Diabetes Educ. 2007;33(Suppl 1):14S-19S.

AWARD: Πρόγραμμα κλινικών μελετών για το Trulicity

AWARD-31

έναντι μετφορμίνης

Ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά φάρμακο ή

είχαν λάβει στο παρελθόν 1 από του στόματος

αντιδιαβητική αγωγή και την είχαν διακόψει

AWARD-52



AWARD-63

Έναντι λιραγλουτίδης


AWARD-14

έναντι εξενατίδης BID

Προσθήκη σε μετφορμίνηκαι TZD

AWARD-25


Προσθήκη σε μετφορμίνη και

SU

AWARD-46


Και οι δύο με

γευματική ινσουλίνη

lispro

Με ή χωρίς μετφορμίνη

AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes.1. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2168-2176. 2. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 3. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 4. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 5. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87. 6. Jendle J, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A246. 7. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.

Το πρόγραμμα AWARD καλύπτει όλο το φάσμα ασθενών με ΣΔτ2

ΜονοθεραπείαΣυνδυασμοί 2

φάρμάκων

Συνδυασμοί 3

φαρμάκων

Πιο περίπλοκες

στρατηγικές

ινσουλίνης

Πάνω από 5000 ασθενείς εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες φάσης 37

Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg έδειξε σημαντική μείωση της HbA1c έναντι άλλωνθεραπευτικών παραγόντων μείωσης της γλυκόζης

Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι μέσες τιμές στα κύρια χρονικά σημεία. Οι τιμές στις παρενθέσεις είναι σε mmol/mol. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης. *Η τιμή P αντιπροσωπεύει ανωτερότητα, †P<,001 έναντι placebo.1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 2. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 3. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.

Μετα

βολή

στη

ν H

bA

1c α

πό τη

ν έν

αρ

ξη

(mm

ol/m

ol, μ

έση τιμ

ή L

S)

0

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

-1.8

-1.6

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

Αρχική

HbA1c (%)

N=

8.1 8.1 8.2 8.1

Μετα

βο

λή

στη

ν H

bA

1c α

πό

τη

ν έ

να

ρξη

(%,

μέσ

η τ

ιμή

LS

)

0

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

AWARD-51

Προσθήκη σε μετφορμίνηAWARD-12

Προσθήκη σε μετφορμίνη και πιογλιταζόνη

AWARD-23

Προσθήκη σε μετφορμίνη και SU


(52 εβδομάδες)έναντι εξενατίδης BID

(26 εβδομάδες)

έναντι ινσουλίνης glargine


-1.51%(-16.5)

-0.99%(-10.8)

-0.46%(-5.0)

-1.10%(-12.0)

-0.39%(-4.3)

-1.08%(-11.8)

-0.63%(-6.9)

Nτουλαγλουτίδη

1,5 mg

Παράγοντας

σύγκρισης

Placebo

*P<.001*P<.001

304 315 279 276 141 273 262

*P<.001

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

*P<.001

†P<.001

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

-16

-18

-20

Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg παρείχε διατηρούμενη μείωση της HbA1c έωςκαι για 104 εβδομάδες (AWARD-5)

Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης.1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 2. Guerci B, et al. Diabetologia. 2013;56(Suppl 1):S367.

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

-1.4


1,5 mg n=304

Σιταγλιπτίνηn=315

(Έναρξη)

26 εβδομάδες1 52 εβδομάδες1 104 εβδομάδες2

-0.99%(-10.8 mmol/mol)

-0.32%(-3.5 mmol/mol)

Placebon=177

Βασική θεραπεία με μετφορμίνη

Μετα

βο

λή

στη

ν H

bA

1c α

πό

τη

ν έ

να

ρξη

(%,

μέσ

η τ

ιμή

LS

)

0.2

0

2

0

-2

-12

-6

-8

-10

-4

-14

Μετα

βολή σ

την H

bA

1c α

πό τη

ν έν

αρ

ξη

(mm

ol/m

ol, μ

έση τιμ

ή L

S)

*

*

*P<,001, ανωτερότητα έναντι του παράγοντα σύγκρισης1,2

Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg έχει ταχεία δράση όσον αφορά στη μείωση τηςFPG έναντι της εξενατίδης BID (AWARD-1)1

Με το Trulicity,

οι ασθενείς

μπορεί να

παρουσιάσουν

μείωση των

επιπέδων FSG

εντός 2

εβδομάδων

Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη. Το κύριο τελικό σημείο επιτεύχθηκε: ανωτερότητα του Trulicity 1,5 mg έναντι του placebo για τη μεταβολή της HbA1c από την έναρξη έως τις 26 εβδομάδες (-1,51% έναντι -0,46%, P<,001). Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι για δευτερεύον τελικό σημείο.Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης.FSG = γλυκόζη ορού νηστείας.1. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167.

Μετα

βο

λή

στη

ν F

PG

με τ

ην π

άρ

οδ

ο τ

ου

χρ

όνο

υ

(mm

ol/L

, μ

έσ

η τ

ιμή

LS

±S

E)

0.0

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

*† *† *† *† *†

**

-3.0

0 4 8 13 26 39 522Χρόνος (εβδομάδες)

-2.5


1,5 mg n=279

Εξενατίδη BIDn=276

Placebon=141

† †

††

†

Βασική θεραπεία με μετφορμίνη + πιογλιταζόνηΑρχική FSG=9,0-9,2 mmol/L

0.5*P<,001 έναντι εξενατίδης BID

†P<,001 έναντι placebo

Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg επέφερε σημαντική μείωση στα μεταγευματικάεπίπεδα γλυκόζης αίματος (AWARD-1)

5.5

7.8

11.1

12.2

13.3

SM

PG

στη

ν έ

να

ρξη

κα

ι σ

τις

26

εβ

δο

μά

δες

(mm

ol/

L,

μέσ

η τ

ιμή

LS

±S

E)

10.0

8.9

6.7

Έναρξη

26 εβδομάδες


1,5 mg n=279

Εξενατίδη BIDn=276

Placebon=141

Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη. Το κύριο τελικό σημείο επιτεύχθηκε: ανωτερότητα του Trulicity 1,5 mg έναντι τουplacebo για τη μεταβολή της HbA1c από την έναρξη έως τις 26 εβδομάδες (-1,51% έναντι -0,46%, P<,001). Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι για δευτερεύον τελικό σημείο. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούςόπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης.Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167.

-1.87-1.07

-2.90

Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν ντουλαγλουτίδη 1,5 mg παρουσίασαν δευτερεύονόφελος απώλειας βάρους, ανεξάρτητα από τη συγχορηγούμενη θεραπεία

Το Trulicity δεν ενδείκνυται για απώλεια βάρους. Η μεταβολή στο βάρος ήταν δευτερεύον τελικό σημείο στις κλινικές μελέτες.Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία.Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης.1. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 2. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 3. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 4. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.

AWARD-61

Προσθήκη σε μετφορμίνη(26 εβδομάδες)

AWARD-52

Προσθήκη σε μετφορμίνη(52 εβδομάδες)

AWARD-13

Προσθήκη σε μετφορμίνηκαι πιογλιταζόνη


AWARD-24

Προσθήκη σε μετφορμίνηκαι γλιμεπιρίδη(52 εβδομάδες)

Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg

(n=299, αρχικό βάρος 93,8 kg)

Λιραγλουτίδη 1,8 mg (n=300, αρχικό βάρος 94,4 kg)


(n=304, αρχικό βάρος 87 kg)

Σιταγλιπτίνη(n=315, αρχικό βάρος 86 kg)


(n=279, αρχικό βάρος 96 kg)

Εξενατίδη BID (10 mcg BID)(n=276, Αρχικό βάρος 97 kg)


(n=273, αρχικό βάρος 86,3 kg)

Ινσουλίνη glargine (n=262, αρχικό βάρος 86,3 kg)

1.8

00.51.01.5

-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.5

-3.61

-1.53

-3.03

-1.30

1.44

Μέσ

η μ

είω

ση

στο

βά

ρο

ς(k

g, μ

έση

τιμ

ή L

S ±

SE)

έναντι λιραγλουτίδης έναντι σιταγλιπτίνης έναντι εξενατίδης BID έναντι ινσουλίνης glargine

P=.011

P<.001

P=.474

P<.001

Kαταγεγραμμένες ανεπιθύμητες ενέργειες

Στις κλινικές μελέτες, η ναυτία, η διάρροια και ο έμετος ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριαςβαρύτητας και παροδικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν ηναυτία (1,9%), η διάρροια (0,6%) και ο έμετος (0,6%).

Οι αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης ήταν συνήθως ήπιες.

*Συγκεντρωτική ανάλυση και στις δύο δόσεις (0,75 mg και 1,5 mg).

Κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους

πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση

έναρξης.

Trulicity Π.Χ.Π. 2016.

Adverse Reaction Trulicity 1.5 mg

Ναυτία 21,2%

Διάρροια 13,7%

Έμετος 11,5%

Αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης 1,9%*

Trulicity 1,5 mgΑνεπιθύμητη ενέργεια

Change in A1c at 28 weeks

Improved Glycemic Control and Weight Loss with Once Weekly Dulaglutide versus Placebo, Both Added to Titrated Daily Insulin

Glargine, in Type 2 Diabetes Patients (AWARD-9)

American Diabetes Association (ADA) 76th Scientific Sessions.

http://www.endocrinologyadvisor.com/ada-76th-scientific-sessions-2016/section/6098/

Proportion of Patients Achieving A1C Targets at 28 Weeks





Insulin Doses at 28 weeks





Change in Body Weight at 28 Weeks





A1c Over Time





AWARD-7:Primary and Secondary Objectives

• The AWARD-7 study compared the efficacy and safety

of once-weekly dulaglutide + lispro versus insulin glargine +lispro in patients with type 2 diabetes (T2DM)

and moderate to severe chronic kidney disease (CKD)

• Primary Objective: To show that treatment with once-weekly

dulaglutide is non-inferior to basal insulin glargine in HbA1c

change from baseline to 26 weeks.

• Secondary Objectives: HbA1c percentage to goal, body

weight, eGFR, and albuminuria.

AWARD-7:Baseline Characteristics

Data are mean ± SD unless otherwise noted; safety population.

DU 1.5

mg

(N=192)

DU 0.75

mg

(N=190)

Glargin

e

(N=19

4)

Sex, women, n (%) 88 (45.8) 86 (45.3) 101 (52.1)

Age, years 64.7 ± 8.8 64.7 ± 8.6 64.3 ± 8.4

Duration of diabetes, years 17.6 ± 8.7 18.0 ± 8.8 18.7 ± 8.7

HbA1c, % (mmol/mol) 8.6 ± 0.9 (70.5 ± 9.8) 8.6 ± 1.1 (70.5 ± 12) 8.6 ± 1.0 (70.5 ± 11)

HbA1c >8.5% (>69.4 mmol/mol), n (%) 96 (50.0) 91 (47.9) 81 (41.8)

Weight, kg 88.1 ± 16.1 90.9 ± 18.3 88.2 ±18.5

BMI, kg/m2 32.1 ± 4.8 33.0 ± 5.5 32.4 ± 5.3

Daily total insulin dose, U/day 58.8 ± 30.1 56.6 ± 31.2 59.3 ± 34.2

Daily total insulin dose, U/kg/day 0.7 ± 0.3 0.6 ± 0.3 0.7 ± 0.3

AWARD-7:Baseline Characteristics Related to Kidney Disease

DU 1.5 mg

(N=192)

DU 0.75 mg

(N=190)

Glargine

(N=194)

Duration of CKD stage ≥3, years 4.2 ± 5.6 4.0 ± 4.9 3.5 ± 4.0

eGFR, mL/min/1.73m2 38.0 ± 13.3 38.4 ± 12.3 38.5 ± 13.0

60 ≤ Baseline eGFR <90 9 (4.7) 7 (3.7) 14 (7.2)

45 ≤ Baseline eGFR <60 53 (27.6) 53 (27.9) 51 (26.3)

30 ≤ Baseline eGFR <45 73 (38.0) 75 (39.5) 67 (34.5)

15 ≤ Baseline eGFR <30 55 (28.6) 55 (28.9) 61 (31.4)

Baseline eGFR <15 2 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.5)

UACR, mg/g, mean (median) 779 (214) 842 (234) 920 (196)

Normal albuminuria (UACR <30) 34 (17.7) 44 (23.3) 48 (24.7)

Microalbuminuria (30 ≤ UACR ≤ 300) 74 (38.5) 61 (32.3) 56 (28.9)

Macroalbuminuria (UACR >300) 84 (43.8) 84 (44.4) 90 (46.4)

Data are mean ± SD or n (%) unless otherwise noted; safety population; CKD=chronic kidney disease; UACR=urinary

albumin to creatinine ratio; baseline eGFR and UACR were determined by mean of values from 2 visits.

AWARD-7:HbA1c Change from Baseline

Data are least squares mean difference (95% CI); **p<0.001 for from baseline; ‡, ‡‡ p<0.001 for non-inferiority vs. glargine with 0.4%

or 0.3% margin.

HbA

1c

Cha

ng

e(%

)H

bA

1c

Ch

an

ge

(mm

ol/m

ol)

-15.3

-13.3

-11.3

-9.3

-7.3

-5.3

-3.3

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0Week 26 Week 52

-0.05 (-0.26, 0.15) ‡, ‡‡

0.02 (-0.18, 0.22)‡**** **

-0.10 (-0.34, 0.14) ‡, ‡‡

-0.10 (-0.33, 0.13)‡

** ****

0

-1.3

Baseline mean

HbA1c= 8.58%

Dulaglutide 1.5 mgDulaglutide 0.75 mg

Insulin Glargine

AWARD-7:Weight Change Over Time


Insulin Glargine

kg)

e i

T

ve

r

ha

ng

e

gh

t,

eW

Week

0 13 39 52

)] E[S(n amme

S L,g(kOmei TrevOC,thgieiW

3

2

1

0

-1

-2

-3

-426

Weeks of Treatment

**##

**##**##

*

**##

**

**##

**##

Weig

htC

ha

nge

(kg)

*

Baseline mean

weight = 88.9 kg

Data presented as least squares mean (SE); *p<0.05 and **p<0.001 vs. baseline; ##p<0.001 vs. insulin glargine. Note,

significance indicated only for first time point when significance was seen, week 26, and week 52.

enile )s]Iba[C

oma

n rmef

ge anLShm2,c

,P73) IE1.-/ DnKmi/CL(

m R(FGe

-4

-3

-2

-1

0

1

2 Week 26

eGFR

(C

KD

-EP

I),

Ch

ange

fro

mB

asel

ine

(mL/

min

/1.7

3m

2)

-0.1-0.4

-1*

.*

9

1.6 (0.2, 3.0)#

1.8 (0.4, 3.3)#

AWARD-7:eGFR Decline at 26 Weeks

Data are least squares mean (LSM) and LSM difference (95% CI); safety population; MMRM analysis; *p<0.05 and

**p<0.001 vs. baseline; #p<0.05 vs. insulin glargine.

enielbasI)]

Com

e

an[

r fgem

anLShc2,73m%,)I

P1.En/-i

DmKL/C(m( R

FeG

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

**

*#

Week 26

eGFR

(C

KD

-EP

I)C

han

gefr

om

Bas

elin

e(%

)


Insulin Glargine

#

-0.8

-3.3

-7.7

e nseli

)baI]

m [Cn

froae

gemn SaLch% /kg,R (g,

CAU

-40

-30

-20

-10

0

Week 26

**UA

CR

Ch

an

ge

from

Baselin

e(%

)

-27.7

*-16.4

**-26.7

AWARD-7:Albuminuria Reduction

Baseline UACR, mg/g

Group n Mean/Median

DU 1.5 192 779/214

DU 0.75 189 842/234

Glargine 194 920/196


Insulin Glargine

-50

Data presented as % change from baseline [least squares mean (95% CI)]; safety population, MMRM analysis; *p<0.05 and **p<0.001 vs. baseline.

Trulicity (dulaglutide once weekly) has received marketing authorisation in the EU; however, there is no guarantee it will receive regulatory

approval and become commercially available in your affiliate

Ντουλαγλουτίδη:

Καρδιαγγειακή ασφάλεια

Καρδιαγγειακή ασφάλεια

Καρδιακή συχνότητα:

• Μικρή αύξηση στην καρδιακή συχνότητα (2-4 bpm)1,2, σε συμφωνία

με τα χαρακτηριστικά της κατηγορίας GLP-1 RA

• 1,4% φλεβοκομβική ταχυκαρδία (αύξηση bpm από την έναρξη ≥15

bpm)1

• Μικρή αύξηση PR της τάξης των 2-3 msec

• 2,4% συχνότητα εμφάνισης πρώτου βαθμού κολποκοιλιακού

αποκλεισμού1

1. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.2. Ferdinand KC, et al. Hypertension. In press.3. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357.4. Victoza [product monograph] Mississauga, ON, Canada: NovoNordisk Canada Inc.; 2014.

Cardiovascular safety for once-weekly dulaglutide in type

2 diabetes: a pre-specified meta-analysis of prospectively

adjudicated cardiovascular events

Ferdinand KC, Botros FT, Atisso CM, Sager PT. Cardiovascular safety for once-weekly dulaglutide in type 2 diabetes: a pre-specified meta-analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events. Cardiovascular Diabetology. 2016;15:38. doi:10.1186/s12933-016-0355-z.

Στη μετα-ανάλυση, της ντουλαγλουτίδης δεν συνδεόταν με αυξημένοκίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων

Adj = προσαρμοσμένο, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CV = καρδιαγγειακό, Est = εκτιμώμενος, HR = λόγος κινδύνου, LCL = κατώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης, MACE = μείζων καρδιακή ανεπιθύμητη ενέργεια.αΥπολογίσθηκε με ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox: απόκριση = θεραπεία. Στρώματα = μελέτες· όλες οι φάσης 2 μελέτες αποτέλεσαν 1 στρώμα, ενώ οι μελέτες AWARD-3 και AWARD-5 αποτέλεσαν 1άλλο στρώμα. Η δίπλευρη τιμή P πρέπει να συγκριθεί με επίπεδο α 0,0198 για έλεγχο της ανωτερότητας.ΒΤο προκαθορισμένο σχέδιο μετα-ανάλυσης περιλάμβανε μια δεύτερη πιθανή μετα-ανάλυση στην περίπτωση που το ανώτερο όριο του 95% CI για το λόγο κινδύνου δεν ήταν <1,8 στην πρώτη μετα-ανάλυση. Το σφάλμα τύπου 1 ήταν υπό έλεγχο με χρήση της συνάρτησης κατανάλωσης Pocock· επομένως, το προσαρμοσμένο CI που χρησιμοποιήθηκε για την πρώτη μετα-ανάλυση ήταν ένα CI επιπέδου 98,02%. Η δεύτερη μετα-ανάλυση δεν διεξήχθη καθώς το ανώτερο όριο του 98,02% CI για το λόγο κινδύνου ήταν <1,8.γΟ θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια προσδιορίζεται ως θάνατος που επήλθε από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αιφνίδιος καρδιακός θάνατος, θάνατος λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, θάνατος λόγω εγκεφαλικού επεισοδίου και θάνατος λόγωάλλων καρδιαγγειακών αιτίων.δΥπολογίσθηκε ως 100 πολλαπλασιαζόμενο με τον αριθμό ασθενών που ανέπτυξαν την έκβαση διαιρούμενο με τα ανθρωπο-έτη παρακολούθησης. Ferdinand KC, et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:38.

Κύριο Τελικό Σημείο MACE 4-Συνιστωσών 25 (1.18) 26 (0.67) 0.57 (0.30, 1.10) .046

Θάνατος από CV αίτιαγ 5 (0.24) 3 (0.08) 0.35 (0.07, 1.87)

.119

Μη θανατηφόρο MI 14 (0.66) 9 (0.23) 0.35 (0.13, 0.95)

.014

Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 4 (0.19) 12 (0.31) 1.61 (0.42, 6.20)

.411

Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη 6 (0.28) 3 (0.08) 0.28 (0.05, 1.46)

.054

Έκθεση (ειδικά για κάθε επεισόδιο ανθρωπο-έτη παρακολούθησης)

2211.31 3926.90 - -

Συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ανθρωπο-έτηδ

1.13 0.66 - -

Τιμή PαHRα est(adj 98,02%β CI)

Σύνολο μεTrulicity

(N=3885)n (%)

Σύνολο μεπαράγοντεςσύγκρισης

(N=2125) n (%)

Τελικό σημείο

Συνιστώσα

Κύριο τελικό σημείο:

•Χρόνος που μεσολαβεί από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου(σύνθετη καρδιαγγειακή έκβαση)

Placebo μία φορά την εβδομάδα + καθιερωμένη φροντίδα για

την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2

Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα + καθιερωμένη

φροντίδα για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2

Αγωγή κατά της

υπεργλυκαιμίας

+

Placebo (μία φορά

την εβδομάδα)

REWIND

REWIND = REsearching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes.1. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01394952?term=rewind&rank=1.

-

20 2 26 52

Περίοδος θεραπείαςΈνταξη

Τυχαιοποίηση

Παρακολούθηση

Εβδομάδες

Κύρια κριτήρια εισαγωγής:

•Διαβήτης τύπου 2 με HbA1c ≤9,5%

•Ασθενείς που δεν λάμβαναν φάρμακα κατά της υπεργλυκαιμίας

ή που αντιμετωπίζονταν με ≤2 OAMs μαζί με ή χωρίς GLP-1 RA

ή μόνο με βασική ινσουλίνη

•Ασθενείς ηλικίας ≥50 ετών με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή

νόσο, ≥55 ετών με υποκλινική αγγειακή νόσο ή ≥60 με ≥2

παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου

Κύρια κριτήρια αποκλεισμού:

•Μη ελεγχόμενος διαβήτης που απαιτεί άμεση θεραπεία

•Βαριά υπογλυκαιμία εντός του προηγούμενου έτους

•Οξύ στεφανιαίο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά τους

τελευταίους 2 μήνες

Οι ασθενείς παρακολουθούνται κάθε 26 εβδομάδες

έως και για 8 έτη

Σχεδιασμός για

9622 ασθενείς

Παρακολούθηση για

CV εκβάσεις

Η REWIND ξεκίνησε τον Ιούλιο 2011 και εκτιμάται ότι θα ολοκληρωθεί το 20181

Autoinjection


μέθοδος

χορήγησης1



συνεχής


έλεγχος4












Γνωστά



GLP-1 RA4,5



της HbA1c4,5







↓ νεφρική κάθαρση Αντίσταση στην DPP-4 ↑ χρόνος ημίσειας ζωής

Έτοιμη προς χρήση πένα σχεδιασμένη με βάσητις ανάγκες των ασθενών

Αποσκοπώντας στη βελτίωση της εμπειρίας των ασθενών από την έναρξη ενέσιμης

θεραπείας, τόσο το μόριο της ντουλαγλουτίδης όσο και η πένα Trulicity έχουν σχεδιασθεί με

βάση τις ανάγκες των ασθενών1,2

Η πένα Trulicity είναι έτοιμη προς χρήση

• Δεν απαιτείται ανασύσταση ή γέμισμα

• Τοποθετημένη εκ των προτέρων κρυμμένη

βελόνα 29-gauge2

• Κάθε πένα περιέχει 1 δόση Trulicity

Αυτόματη χορήγηση δόσης

• Οι ασθενείς πιέζουν απλά ένα πλήκτρο αντί να τρυπούν μόνοι τους το δέρμα τους με μια

βελόνα

99,0% των ασθενών θεωρούν τη χορήγηση εύκολη3

• 1. Αφαιρείτε το καπάκι. 2. Τοποθετείτε και απασφαλίζετε. 3. Πιέζετε και κρατάτε.

1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4):287-296. 2. Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB31.

Αποτελέσματα για τη χρηστικότητα της πένας Trulicity

Σε μία μελέτη για τη χρήση της πένας σε ασθενείς που λάμβαναν για πρώτη φορά ενέσιμη θεραπεία, οι περισσότεροι ασθενείς μπόρεσαν να χρησιμοποιήσουν την πένα επιτυχώς και συμφώνησαν ή δήλωσαν ανεπιφύλακτα ότι η έτοιμη προς χρήση πένα Trulicity ήταν συνολικά εύχρηστη.

99%

Τελικό ποσοστό

επιτυχίας

ένεσης

99%

Έκριναν ότι

η πένα είναι

εύχρηστη

97%

Δήλωσαν ότι

επιθυμούν να

συνεχίσουν

Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB31.

Treatment Patterns in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Treated with GLP-1 Receptor Agonists: Higher Adherence and Persistence with

Dulaglutide Compared to Exenatide QW and Liraglutide

Allatore C, et al. Diabetes Obes Metab. 2017 Feb 9. doi: 10.1111/dom.12902.

*Data from 249 patients on newly-initiated oral glucose-lowering therapy. Patients were included in the analysis if they had a HbA1c measurement at baseline (180 days before the index date) and a second measurement 60 days after the index date;

†Adjusted for baseline HbA1c and the oral glucose-lowering therapy regimenHbA1c, glycated haemoglobin; T2D, type 2 diabetes

Rozenfeld Y et al. Am J Manag Care 2008;14:71

Each 10% increase in therapy adherence is associated with a 0.1% decrease in HbA1c*

Non-adherence to glucose-lowering therapies makes it more difficult for patients with T2D to reach their HbA1c goal

56

8.8

8.0

7.2

6.4

5.6

4.8

4.0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Adherence (%)

Ad

jus

ted

†H

bA

1c

(%

)

4,0

19,2

5,9

23,2

0

5

10

15

20

25

All-cause mortality All-cause hospitalisation

Inci

de

nce

(%

)

Adherent patients Non-adherent patients

*Measured as the proportion of days covered for filled prescriptions of oral hypoglycaemic agents, anti-hypertensive agents and statins OR, odds ratio

Ho PM et al. Arch Intern Med 2006;166:1836

Unadjusted association between medication adherence* and outcomes in patients with diabetes

Furthermore, non-adherence to glucose-lowering treatments increases the risk of adverse outcomes

57

OR 1.58 (95% CI 1.38, 1.81; p<0.001)

OR 1.81 (95% CI 1.46, 2.23; p<0.001)

Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις

Η ντουλαγλουτίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τηθεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης.

Το Trulicity δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρήςγαστροπάρεσης, και επομένως δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν Trulicity σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη ενδέχεται να έχουν αυξημένοκίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί με τη μείωση της δόσης τηςσουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης.

Η εμπειρία χρήσης του φαρμάκου σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι περιορισμένη.

Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (EGFR [με CKD-EPI] <30 ml / min / 1,73 m2)


Θεραπευτικές ενδείξεις

Η ντουλαγλουτίδη ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικεςμε ΣΔτ2 ως:

Επιπρόσθετη θεραπεία• Σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης,

συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν τα φάρμακα αυτά σε συνδυασμό με δίαιτα καιάσκηση δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.

• Η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς, όπως είναι οι ασθενείς ≥75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το

ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά εβδομαδιαίως ως δόση έναρξης.

Μονοθεραπεία• Όταν η δίαιτα και η άσκηση μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς για

τους οποίους η χρήση μετφορμίνης θεωρείται ακατάλληλη λόγω μη ανοχής ή αντενδείξεων.



Δράση των GLP1 στα οκτώ βασικά προβλήματα στο ΣΔτ2

ΣακχαρώδηςΔιαβήτης

τ2

GLP-1

GLP-1

DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Diabetes Care. 2013;36(Suppl2):S127-S138

Οι αγωνιστές του

υποδοχέα του GLP-1

δίνουν λύσεις στα

περισσότερα από τα οκτώ

βασικά προβλήματα στο

διαβήτη τύπου 2Trulicity: 1 φορά τηνεβδομάδα

Συμπεράσματα

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:

Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85

Τα φάρμακα χορηγούνται βάσει των Ενδείξεων.

Κατευθυντήριες Οδηγίες ΕΔΕ 2017 2018

Σε κάθε θεραπευτικό βήμα ελέγχεται η

τήρηση της θεραπευτικής αγωγης

Σε γνωστή ΚΑΝ επιλογή φαρμάκων που

μειώνουν καρδιοαγγειακά επεισόδια ή/θάνατο

ΕΔΕ 2017 2018

ΕΕΔΕ 2017 2018

Autoinjection


μέθοδος

χορήγησης1



συνεχής


έλεγχος4












Γνωστά



GLP-1 RA4,5



της HbA1c4,5







↓ νεφρική κάθαρση ↑ χρόνος ημίσειας ζωής

Συμπεράσματα

Trulicity: 1 φορά τηνεβδομάδα

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ

Effect of 12-week dulaglutide therapy in Japanese patients with biopsy-proven NAFLD

and type 2 diabetes mellitus.

Seko Y, Sumida Y et al. Hepatol Res. 2016 Nov 2. doi: 10.1111/hepr.12837. [Epub ahead of print]

Fifteen biopsy-proven NAFLD patients with T2DM refractory to diet intervention who received once weekly dulaglutide 0.75 mg for 12 weeks by 12 weeks.

Reduction in: body weighthemoglobin A1ctransaminase activitiestotal body fat massliver stiffness

Dulaglutide, a new glucagon-like peptidase-1 receptor agonist, could be a novel promising agent for the treatment for NAFLD patients with T2DM due to its efficacy in body weight reduction, the nature of weekly injection, and patient preference.

Adapted from De Fronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95.

Υπεργλυκαιμία Αυξημένηεπαναρρόφησηγλυκόζης

Islet-a cell

Αυξημένη λιπόλυση(αντίσταση στην ινσουλίνη)

Νευροδιαβιβαστικήδυσλειτουργία

Μειωμένηπρόσληψη γλυκόζης(αντίσταση στην ινσουλίνη)

Αυξημένη παραγωγήγλυκόζης

Αυξημένη έκκρισηγλυκαγόνης

Μειωμένη έκκρισηινσουλίνης

Η παθοφυσιολογική 8άδα του ΣΔτ2

Μειωμένη ινκρετινική δράση

Πολλαπλές διαταραχές συμβάλλουν στην εξέλιξη του ΣΔ τ 2

α

βΦαινόμενο ινκρετίνης

Αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης3,4

Μειωμένη παραγωγή γλυκόζης4

Ήπαρ

Ομοιόστασηγλυκόζης2

Έκκριση γλυκαγόνης2,3

Έκκριση ινσουλίνης2,3

Λίπος

Ορμόνη ινκρετίνη

Παγκρεατικά α-κύτταρα

Παγκρεατικά β-κύτταραβ

α

Ινκρετίνες απελευθερώνονται

από το λεπτό έντερο, ως

απόκριση στα γεύματα1

1

GI σύστημα

Πάγκρεας

Ένζυμα DPP-4

Έμμεση καταστολή γλυκαγόνης

DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4; GI = γαστρεντερικό.1. Kim W, Egan JM. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectr. 2004;17(3):183-190. 3. Drucker JD, et al. Lancet.

2006;368(9548):1696-1705. 4. Holst JJ, et al. Trends Mol Med. 2008;14(4):161-168.

Ο ρόλος των ινκρετινών στην ομοιόσταση γλυκόζης

Τα παγκρεατικά κύτταρα

αποκρίνονται στα αυξημένα

επίπεδα ινκρετινών2

2

Ένζυμα DPP-4 διασπούν τις

ινκρετίνες1,23

α

βΜειωμένο φαινόμενο ινκρετίνης

Ήπαρ

Λίπος

Ορμόνη ινκρετίνη

Παγκρεατικά α-κύτταρα

Παγκρεατικά β-κύτταραβ

α

GI σύστημα

Πάγκρεας

ΈνζυμαDPP-4

Η μειωμένη επίδραση των ινκρετινώνστο διαβήτη τύπου 2

Λιγότερο έμμεση καταστολή γλυκαγόνης

Υπεργλυκαιμία

Έκκριση ινσουλίνης2,3

Έκκριση γλυκαγόνης2,3

Διαταραγμένη πρόσληψη γλυκόζης3,4

Αυξημένη παραγωγήγλυκόζης4

DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4.1. Kim W, Egan JM. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectr. 2004;17(3):183-190. 3. Drucker JD, et al. Lancet.

2006;368(9548):1696-1705. 4. Holst JJ, et al. Trends Mol Med. 2008;14(4):161-168.

Σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2,

απελευθερώνονται ινκρετίνες, αλλά

οι μεσολαβούμενες από την

ινκρετίνη επιδράσεις είναι

μειωμένες1

1

Η δράση της ινκρετίνης

στα παγκρεατικά κύτταρα

μειώνεται22

Ινκρετινικές ορμόνες

Εκκρίνονται από κύτταρα που βρίσκονται κυρίως στο λεπτό έντερο

Εντοπίζονται και στο παχύ έντερο, τα παγκρεατικά a-κύτταρα και το κεντρικό νευρικό σύστημα

Απελευθερώνονται ως απόκριση στα γεύματα και για να αυξήσουν την μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης

Ευθύνονται για το φαινόμενο της ινκρετίνης (50%-70% της συνολικής έκκρισης ινσουλίνης μετά την από του στόματος χορήγηση γλυκόζης)

1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4):287-296. 2. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectr. 2004;17(3):183-190. 3.

Nauck MA. Am J Med. 2011;124(Suppl1):S3-S18. 4. Kim W, Egan JM, et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 5. Baggio LL,

et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.

Διαταραχή ΣΔτ2 Δράσεις του GLP-1

Διαταραχή έκκρισης β-κυττάρου

• γλυκοζοεξαρτόμενης έκκρισης ινσουλίνης

• Βελτίωσης λειτουργικότητας β-κυττάρου

(ευαισθησία στη γλυκόζη, λόγος

προϊνσουλίνης/ινσουλίνης)

• Ρύθμιση γονιδίων βασικών για τη λειτουργία του

β-κυττάρου (GLUT-2, Glucokinase)

Μείωση μάζας β-κυττάρων

• πολλαπλασιασμού & διαφοροποίησης β-

κυττάρων

• απόπτωση β-κυττάρων

Υπερέκκριση γλυκαγόνης από α-κύτταρα• Γλυκοζοεξαρτόμενη καταστολή έκκριση

γλυκαγόνης

Μεταγευματική υπεργλυκαιμία • γαστρικής κένωσης

Υπερφαγία - παχυσαρκία• κορεσμού, όρεξης

• πρόσληψης τροφής, απώλεια βάρους

Μακροαγγειοπάθεια• Ενδείξεις καρδιοπροστασίας μέσω GLP-1

υποδοχέων του μυοκαρδίου

Ινσουλινοαντίσταση• Βελτίωση, ίσως δευτερογενώς μέσω βελτίωσης

μεταβολικού ελέγχου

Το GLP-1 είναι ένας ελκυστικός

θεραπευτικός στόχος:Αντιμετωπίζει τον πυρήνα της παθοφυσιολογίας του ΣΔτ2

Holst et al. Trends Mol Med 2008

ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ

ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΟΥ ΙΝΚΡΕΤΙΝΙΚΟΥ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟΥ

ΣΤΟ ΣΔτ2

DPP-4 Αναστολείς GLP-1 Αγωνιστές

Διαφορές Αναλόγων του Υποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP-4

Ανάλογα GLP-1 Αναστολείς DPP-4

Τρόπος χορήγησης Υποδόρια ένεση Δισκία

Αύξηση GLP-1 24-ωρη 2-4 ώρες µετά το γεύµα

Επάγει την έκκριση ινσουλίνης ++ +

Μείωση HbA1c 0,4-1,0% 0,5-1,9%

Καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης ++ +

Καθυστερεί τη γαστρική κένωση + ή ++ Καµία επίδραση

Μεταβολή βάρους Αύξηση κορεσµού και απώλεια βάρους

Καµία επίδραση

Συχνότητα ήπιας/µέτριας υπογλυκαιµίας 0-12% (όχι συχνά) 0-4% (σπάνια)

Κύρια Ανεπιθύµητη Ενέργεια-Ναυτία 26-28% (συχνά) 0-1% (σπάνια)

Ahren Bo., Curr Diab Reports. 2007, 7:340-347.Cobble, M., Diabetology & Metabolic Syndrome, 2012, 4: 8, 1-10

Τα επίπεδα του Aγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1 στο πλάσμα είναι

πολύ υψηλότερα από τα επίπεδα

του GLP-1 που επιτυγχάνονται με τον αναστολέα του DPP-4

Προσαρμογή από: DeFronzo RA et al.,. Curr Med Res Οpin. 2008, 24:2943-2952.

Μεταγευματική ενεργή συγκέντρωση του GLP-1 μετά από δύο ώρες κατά την αρχική εκτίμηση και μετά από2 εβδομάδες χορήγησης σιταγλιπτίνης και εξενατίδης (αριστερά) και συγκέντρωση της εξενατίδης στο

πλάσμα μετά από 2 ώρες (δεξιά) (Αρ.= 61)

Μεταγευµατικά επίπεδα

GLP-1 στο πλάσµα στις 2 ώρες

(ΜΜ)

7,2

Αρχική εκτίµηση-baseline

Σιταγλιπτίνη

Εξενατίδη

ΣυγκέντρωσηΕξενατίδης στο πλάσµα

15,1

63,8

7,9

Συγκέντρωση του GLP-1 στο πλάσµα

Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterol. 2007;132(6):2131-2157.

Εγκέφαλος

Στομάχι

Πάγκρεας

Μύες & Λίπος

Καρδιά

Έντερο

Καρδιοπροστασία

Καρδιακή λειτουργία

Γαστρική κένωση

Έκκριση ινσουλίνης

Έκκριση γλυκαγόνης

Βιοσύνθεση ινσουλίνης

Πολλαπλασιασμός -κυττάρων

Νεογένεση -κυττάρων

Απόπτωση -κυττάρων

Πρόσληψη γλυκόζης

Αποθήκευση γλυκόζης

Παραγωγή γλυκόζης

Νευροπροστασία

Όρεξη

Ήπαρ

Ευαισθησία

στην ινσουλίνη

Μόνο

προκλι-

νικές

μελέτες

Το GLP-1 έχει μεγάλο εύρος βιολογικών δράσεων

GLP-1

Αναστολείς α-γλυκοσιδασώνΚαθυστερούν την εντερική

απορρόφηση των υδατανθράκων

Γλιταζόνες (Πιογλιταζόνη)Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, την πρόσληψη γλυκόζης από τουςσκελετικούς μύες & τη λιπόλυση στολιπώδη ιστό

Σουλφονυλουρίες την έκκριση ινσουλίνης από τα

παγκρεατικά β-κύτταρα

Μεγλιτινίδες την έκκριση ινσουλίνης από τα

παγκρεατικά β-κύτταρα

Αγωνιστές DPP-4Παρατείνουν τη δράση του GLP-1 βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη

έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα & καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης

από τα α-κύτταρα

Ανάλογα GLP-1 (ενέσιμα)Βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη

έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης

από τα α-κύτταρα & επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση

Δράση των GLP1 στα οκτώ βασικά προβλήματα στο ΣΔτ2

ΣακχαρώδηςΔιαβήτης

τ2

GLP-1

GLP-1

DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Diabetes Care. 2013;36(Suppl2):S127-S138

Οι αγωνιστές του

υποδοχέα του GLP-1

δίνουν λύσεις στα

περισσότερα από τα οκτώ

βασικά προβλήματα στο

διαβήτη τύπου 2

Συμβολή των αναλόγων βασικής ινσουλίνης στη θεραπεία του διαβήτη


Πότε μελετάται το ενδεχόμενο χορήγησης GLP-1 RAs

• Ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή1

• Ως τμήμα ενός συνδυασμού 2 φαρμάκων όταν η μονοθεραπεία δενεπαρκεί1,2

− Τα επιθυμητά επίπεδα HbA1c δεν επιτυγχάνονται/διατηρούνται1

• Ως τμήμα μιας θεραπείας με συνδυασμό 3 φαρμάκων1,3

• Άλλες κλινικές πληροφορίες στις οποίες δίνουμε σημασία

− Βάρος1

− Υψηλός δείκτης μάζας σώματος3

− Σχετιζόμενες με την παχυσαρκία συννοσηρότητες που θα μπορούσαν να βελτιωθούνμε την απώλεια βάρους3

− Κίνδυνος υπογλυκαιμίας2

1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379. 2. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2): 1-53. 3. National Institute for Health and Care Excellence. Available at: http://guidance.nice.org.uk/cg87. Accessed 10 June 2014.

ΠαράμετροιΒραχείας Δράσης

Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-1Μακράς Δράσης

Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-1

Δραστικές Ουσίες Αναλόγων GLP-1

Εξενατίδη IR Λιξισενατίδη

Αλμπιγλουτίδη / ΝτουλαγλουτίδηΕξενατίδη LAR

Λιραγλουτίδη /Σεμαγλουτίδη

Ενεργοποίηση -Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Διαλείπουσα2–5 ώρες

Συνεχής12 ώρες – Μερικές Ημέρες

ΔΡΑΣΕΙΣ

Μείωση HbA 1c Γλυκόζη Νηστείας – FPG

(~ 0.5-1.2%)

Ήπια Μείωση(~ 0.8-1.9%)

ΙΣΧΥΡΗ ΜΕΙΩΣΗ

ΜεταγευματικήΥπεργλυκαιμία – PPG

ΙΣΧΥΡΗ ΜΕΙΩΣΗ Ήπια Μείωση

Έκκριση Ινσουλίνης Νηστείας Ήπια Διέγερση Έκκρισης ΙΣΧΥΡΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΕΚΚΡΙΣΗΣ

ΜεταγευματικήΈκκριση Ινσουλίνης

Μείωση Ήπια Διέγερση Έκκρισης

Έκκριση Γλυκαγόνης Μείωση Μείωση

Ρυθμός Γαστρικής Κένωσης ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ Χωρίς Επίδραση

Αρτηριακή Πίεση Μείωση(~ 3-4 mmHg) Μείωση (>6 mmHg)

Καρδιακή ΣυχνότηταΧΩΡΙΣ ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΗ Η΄ΜΙΚΡΗ ΜΕΙΩΣΗ

(0–2 bpm)Μέτρια Αύξηση (κατά 2–5 bpm)

Μείωση Σωματικού Βάρους 1–5 kgr 2–5 kgr

Συχνότητα Ναυτίας20–50%, εξασθενεί αργά (σε διάστημα εβδομάδων

ή αρκετών μηνών)20–40% εξασθενεί σύντομα

(σε διάστημα ~4–8 εβδομάδων)

Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 728-42Οι διαφορές μεταξύ Βραχείας Δράσης και Μακράς ΔράσηςGLP-1 RAs εξαρτώνται από τη φαρμακοκινητική τους

Κοινές ιδιότητες

Διέγερση έκκρισης ινσουλίνης (Γλυκοζο-εξαρτώμενη) Καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης (Γλυκοζο-εξαρτώμενη)

Lund A, . Eur J Intern Med 2014, 25(5):407–14.

BD: twice a day; Cmax: maximum concentration; GLP-1RA: glucagon-like peptide-1 receptor agonist; ΟD: once a day; OW: once weekly

Αύ

ξησ

η δ

ιάρ

κεια

ς δ

ρά

ση

ς

Κατηγορία Σκεύασμα Χρόνος ημίσειας ζωής

Cmax

Βραχείας δράσης<24 ώρες

Exenatide BD 2.4 ώρες 2 ώρες

Lixisenatide OD 2.7-4.3 ώρες 1.25-2.25 ώρες

Μακράς δράσης≥24 ώρες

Liraglutide OD 13 ώρες 8-12 ώρες

Dulaglutide OW 90 ώρες 24-48 ώρες

Albiglutide OW 6-7 ημέρες 3-5 ημέρες

Exenatide OW 7-14 ημέρες 6-7 εβδομάδες

Υπάρχουν 2 τύποι των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1

Στόχοι της θεραπείας

Κλινικοί στόχοι• Επίτευξη εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων• Μείωση του κινδύνου οξειών και μακροχρόνιων σχετιζόμενων με το

διαβήτη επιπλοκών• Εξισορρόπηση του γλυκαιμικού οφέλους με την πιθανότητα

αύξησης του βάρους, τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και την ανοχή στηθεραπεία

Στόχοι για τη δέσμευση των ασθενών• Ενθάρρυνση αλλαγών για έναν πιο υγιεινό τρόπο ζωής• Καταπολέμηση της απροθυμίας των ασθενών για θεραπευτικές

αλλαγές

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.

Δέσμευση των ασθενών στην αποτελεσματική διαχείριση του διαβήτη μέσωκοινής λήψης αποφάσεων

Νολαγλοίδη ο νέοεβδομαδιαίο glp-1 · exenatide bd 2.4 ώρες 2 ώρες...

Documents