第二十章 杂环化合物(Heterocyclic compounds)

一 .分类和命名

二 .吡咯、呋喃和噻吩

三 .吲哚

四 .吡 啶

五 .喹啉、异喹啉

第二十章 杂环化合物

(Heterocyclic compounds)

1.1 杂环化合物的分类

第一类：无芳香性的杂环化合物

例：O N

H NH

四氢呋喃 四氢吡咯 六氢吡啶

第一节 杂环化合物的分类和命名

第二类：具有一定程度的芳香性的杂环化合物

O

呋喃

NH

吡咯N

吡啶

例

芳杂环的数目很多，可根据环大小、杂原子的多少以及单环和稠环来分类。常见的杂环为五元、六元的单杂环稠杂环。

稠杂环是由苯环及一个或多个单杂环绸合而成。

1.1 杂环化合物的命名

1. 五元杂环

O

呋喃furan

S

thiophene

噻吩

NH

pyrrole

吡咯

采用外文名的音译，用带“口”字旁的同音汉字表示。

五元环中含两个或两个（至少有一个氮原子）以上的杂原子的体系称唑。

例：

imidazole

咪唑

NH

N

12

34

5NH

N12

34

5

pyrazole

吡唑

S

N

1

2

34

5

thiazole

噻唑

O

N

1

2

34

5

oxazole

噁唑

3. 稠杂环

N1

5

8

6

2

3

4

7

quinoline isoquinoline indole purine

N

1

5

8

6

2

3

4

7 NH12

3

4

5

6

7 9

N

N NH

N1

2

34

56

7

8

2. 六元杂环

N

pyridine

N

N

pyrimidine pyridazine pyrazine

吡啶 嘧啶

NN

哒嗪

N

N

吡嗪

喹啉 异喹啉 吲哚 嘌呤

第二节 吡咯、呋喃和噻吩

1.1 结构特点

O S N H

呋喃 噻吩 吡咯

平面结构 环上的原子均为 sp2 杂化

闭环共轭体系 π 电子数符合 4m+2

具有方香性¦° 56 体系

亲电取代反应活性： 吡咯、呋喃、噻吩大于苯

五元环亲电取代反应的主要产物： α– 取代

X+ E

X EX E X E

X

E

X

E

芳香性：苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃

1.2 性质1. 吡咯a. 吡咯的弱酸性

NH

KNH2

NH3

NK

K

NK

+ H2

C2H5MgBr

NMgBr

+ C2H6

吡咯的 pKa=16.5 ，比酚弱，比醇强，可与强碱（ NaNH2 ， KNH2 、 RMgX ）或金属作用。

NK

1. CO2

2. H3O NH

COOH

CH3I

N

CH3

CH3CCl

O

N

COCH3

CHCl3/KOH

NH

CHO

△NH

CH3

△NH

COCH3

b. 亲电取代反应 主要产物为 α– 取代产物。吡咯环的稳定性较差，遇酸容易聚合，因此进行亲电取代反应要用较温和的试剂。

例：磺化试剂： N SO3

CH3CONO2

O硝化试剂：

NH

NBSNH

Br

ßÁà¤SO3

NH

SO3H

NH

NH

HNO3ÒÒôû

NH

NO2

Ac2O

NH

NH

CCH3

O

DMF,POCl3

NH

NH

CHO

NH

C6H5N2 Cl+ NH

N N C6H5

c. 加成反应

CH2 CHCO2CH3NH

+BF3

NH

CH2CH2CO2CH3

2). 呋喃a. 亲电取代反应

呋喃的稳定性较吡咯小，与亲电试剂往往得到加成产物，即使得到取代产物，也是由加成产物转化来的。

O

Br2,CS2

_ 50 ¡æ

HBr

OBr

O

H

Br H

Br

O

H

Br Br

H+

b. 加成反应

呋喃与亲双烯体迅速发生狄尔斯 - 阿德尔反应。

O

O

O

O+ 25℃

O

O

O

O

HH

+

OHH

OOO

O

H2 , Ni

O

HCl

140¡æ, 0.4MPaCl(CH2)4Cl

NaCN

H2OHOOC(CH2)4COOH

H2,NI

NC(CH2)4CN

H2N(CH2)6NH2

OCH3CH3

H2O,H2SO4,HOAcCH2 CH2

CC CH3CH3

O O

2, 5– 己二酮

呋喃遇浓酸聚合，遇稀酸呋喃水解为二醛：

O

H

O

HH H2O

O

HHH

OH2OO

HH

丁二醛

3). 噻吩a. 亲电取代反应

S

DMF,POCl3

NBS

SBr

HNO3, H2SO4

SNO2

H2SO4(95%)

SSO3H

Ac2O, SnCl4

SCCH3

O

SCHO

应用：把粗苯中的噻吩除去。

b. 加成反应S

O

O

O

HHS

+ O

O

O

100℃

高压

S

H2 , NiCH3CH2CH2CH3 + H2S

3. 合成a. 呋喃的工业制备

C5H8O4 n

聚戊糖

H , H2O

戊糖

3H2O

OCHO

HO CH CH OH

C CH OHH

OH CHO

H

O

NH S

Al 2O 3

, NH 3

Al 2O 3

, H2O

Al2O3, NH3

Al2O3, H2S

b. 取代吡咯、呋喃、噻吩的合成吡咯环的合成：①. Knorr （克诺耳）合成法：

CH3CO

CH3CH2OOCH

NH2

+

α– 氨基酮

COCH3

CH2COOCH2CH3

β– 二羰基化合物

H

NH

COOCH2CH3CH3

CH3CH2OOC CH3

CH3CO

CH3CH2OOCH2

Na NO2

HOAc

CH3CO

CH3CH2OOCH NO

CH3CO

CH3CH2OOC NOH

Zn , HOAcCH3CO

CH3CH2OOCH

NH2

②. Paal-Knorr （帕尔 - 克诺耳）合成法：

CH2 CH2

CC CH3CH3

O O

+ NH3△

NH

CH3CH3

CH2 CH2

CC CH3CH3

O O

+ RNH2△

NCH3CH3

R

2, 5- 己二酮

CH3COCH2CO2Et

③. Hantzsch （汉栖）合成法：

+ RNH2 CH3C CHCO2Et

NHR

ClCH2

COCH3

CH

C

EtO2C

NHRH3C

+ NCH3CH3

R

EtO2C

呋喃环和噻吩环的合成：

CH2 CH2

CCH2CO2HCC6H5

O O

C6H6 , P2O5

P2S5 △CH2 CH2

CC CH3CH3

O OS

CH3CH3

OCH2CO2HC6H5

第三节 吲哚吲哚为白色结晶，熔点 52.5℃ 。具有极臭的气味，但纯粹的吲哚在极稀时有香味，可作香料。

NH

可发生亲电取代反应，取代位置一般在第 3 位。

NH

Br

3- 溴吲哚Br2

OO 0¡æ

DMF, POCl3

20-30¡æNH N

H

CHO

3- 吲哚甲醛

NH

ßÁà¤SO3

NH

SO3H

3- 吲哚磺酸

含吲哚的生物碱广泛存在于植物中，如麦角碱、马钱子碱、利血平等。

NH

CH2COOH

β- 吲哚乙酸（植物生长调节剂）

色氨酸（蛋白质组分）NH

CH2CHCOOH

NH2

NH

CH2CH2 NH2HO

5- 羟基色胺（哺乳动物及人脑中思维活动的重要物质）

吲哚环的合成：

Fischer （费歇尔）吲哚合成法：将醛、酮、酮酸、酮酸酯或二酮的芳基取代腙在氯化锌、聚磷酸、三氟化硼等路易斯酸存在下加热。

NN

CH3H

苯乙酮苯腙

100℃PPA

NH

2- 苯基吲哚

环己酮苯腙

BF3,CH3CO2H

65℃ NH

四氢咔唑

机理：相当于联苯胺重排。

NH

N

第四节 吡啶一 . 结构和物理性质

N

N ： sp2 杂化氮上还有一对电子未参与共轭，易接受质子，具有碱性。

碱性：脂肪胺＞吡啶＞芳香胺

吡啶是一个无色有恶臭的液体，与水及许多有机溶剂，如乙醇、乙醚等混溶，是良好的溶剂。

二 . 化学性质

芳环亲电取代

亲核取代氮上未成键电子对

碱性

亲核性

1. 吡啶环上氮的碱性及亲核性

N+ HCl

N

HCl

应用：OH

+ CH3CCl

O N OCCH3

O

N

+ CH3IN

CH3

I

2. 吡啶环上亲电取代反应

与苯环比较吡啶环是缺电子的芳香杂环，性质类似于硝基苯，它不能进行傅氏烷基化和酰基化反应。

N

BrBr2 , H2SO4(SO3)

130¡æN

N 265¡æ

H2SO4(SO3) , HgCl2

N

SO3H

3- 溴吡啶

3- 吡啶磺酸

N300¡æ

KNO3 , H2SO4(SO3)

N

NO2

3- 硝基吡啶

N NH220¡æ

Br2 , HOAc

N NH2

Br

3. 吡啶环上亲核取代反应吡啶环 2, 4, 6 位上的卤素容易被亲核试剂取代。

亲电取代位置在 3- 或 5- 位进行，为什么？

N Cl220¡æ

NH3 , ZnCl2

N

Br

Br

N NH2

NH3 , H2O

160¡æ N

Br

NH2

N Cl

NaOMe CH3OH

N OMe

除吡啶环 2, 4, 6 位上的卤素容易被亲核试剂取代外，吡啶环 2 位上的负氢离子也能被取代。

N H+ NaNH2

N NHNa+ H2

N NHNa

+ H2ON NH2

+ NaOH

N H+

N C6H5

+

4. 侧链 α-H 的反应

吡啶环 2, 4, 6 位烷基的 α-H 具有一定的酸性，其酸性与甲基酮的 α-H相同。

吡啶环上 2 位的负氢离子被亲核性极强的氨基负离子取代，同时有氢气放出，称齐齐巴宾（ Chichibabi

n ）反应。

C6H5Li LiH

N CH3

+H H

O ZnCl2

N CH2CH2OH

N

CH2CH3

CH3

NaNH2

N

CH2CH3

CH2CH3I

N

CH2CH3

CH2CH3

ZnCl2 的作用： N ZnCl2

吡啶成盐后，使吡啶环 2, 4, 6 位烷基的 α-H 酸性进一步增强，可以发生羟醛缩合和迈克尔反应：

N

CH3I

CH3

N CH3

+ CH3I

N

CH3I

CH3 + CHONH

25¡æ N

CH3I

CH2C

OH

H

NCH3 CH3I

+ 3CH2 CHCN(C2H5)3N

C2H5OH 25¡æ

NCH3 C(CH2CH2CN)3I

5. 吡啶的氧化和还原a. 氧化

CrO3

N N

COOH

COOH

N

N

CH3

HNO3

N

COOH NH3

N

CNH2

O

尼古丁（烟碱） 尼古丁酸（烟酸） 尼古丁酰胺（烟酰胺）

N

CH3 30%H2O2

70¡æ, 24h.

CH3COOH

N

CH3

O

CH3COOH

O

N N

O

注意：N

O

·¢ÑÌHNO3, H2SO4

90¡æ N

O

NO2

PCl3

N

NO2

应用：N N

NO2

b. 还原

N

H2 / Ni

25¡æ, 3 atm. NH

六氢吡啶（哌啶）

Sn , HCl

»òNa ,EtOHN NH

三 . 吡啶环合成

Hantzsch （汉栖）合成法： β- 酮酸酯、醛和氨缩合。

第一步： β- 酮酸酯和醛发生羟醛缩合

H2C O + Et2NH

第二步：发生迈克加成

+Et2NH

CO2EtEtO2C

CH3H3C OO

H2CCO2Et

COCH3

CCO2Et

COCH3

CH2

CCO2Et

COCH3

CH2 H2CCO2Et

COCH3

第四步：二氢吡啶环脱氢，生成吡啶衍生物

CO2EtEtO2C

CH3H3C NH

HNO3, H2SO4

CO2EtEtO2C

CH3H3C N

第三步：关环，生成二氢吡啶环

NH3, EtOHCO2EtEtO2C

CH3H3C OO

CO2EtEtO2C

CH3H3C NH

第五节　 喹啉、异喹啉

N1

5

8

6

2

3

4

7quinoline isoquinoline

喹啉N

1

5

8

6

2

3

4

7 异喹啉

喹啉、异喹啉的性质与吡啶相似，具有弱碱性。

喹啉 pKa=4.94 异喹啉 Ka=5.40

Skraup （斯克洛浦）合成法：将芳香族伯胺与甘油同硫酸和一种氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）一起加热，即可得喹啉及其衍生物。

一 . 喹啉及其衍生物的合成

NH2

+ CH2 CH CH2

OH OH OH

ŨH2SO4

As2O5 N

反应过程：

①. 甘油在浓硫酸（或磷酸）作用下脱水生成丙烯醛，也可直接用 α ， β-不饱和醛或酮。

CH2

CH

CH2

OH

OH

OH

H2SO4CH

CH

CH2

OH

OH

HC

CH2

CH2

O

OH

H2SO4HC

CH

CH2

O

②. 苯胺与丙烯醛发生迈克加成

NH2

+ CH2 CH CHO

NH

CH2

CH2HC

O

③. 质子化的醛对苯环进行亲电取代反应

NH

CH2

CH2HC

O

H

NH

CH2

CH2HC

OH

NH

CH2

CH2HC

OH

NH

CH2

CH2C

OHH

HH

NH

CH2

CH2C

OHH

H2O

NH

NH

④. 1, 2- 二氢喹啉氧化NO2

N

+NH2

例：

NH2

Cl ¸ÊÓÍ , H2SO4

NO2Cl N

Cl（ 85-88% ）

NH2

+ CH2 CH C CH3

O FeCl3 , ZnCl2

»ò H2SO4 NO2

N

CH3

（ 73% ）

CH2CH2NH2 Ac2OCH2

CH2

NHC

CH3

OP2O5

205¡æ

CH2CH2

NC

CH3

190¡æ

Pd

N

CH3

（ 83% ）

二 . 反应1. 亲电取代反应

亲电取代反应主要发生在碳环的 5 位和 8 位。

N

HNO3 , H2SO4

0¡æ N

NO2

+N

NO2

8- 硝基喹啉（ 48% ） 5- 硝基喹啉（ 52% ）

N

HNO3 , H2SO4

0¡æ N

NO2

+N

NO2

10% 90%

2. 亲核取代反应亲核取代反应主要发生在吡啶环上。

喹啉环上 2 位和 4 位，异喹啉环上 1 位的氯原子容易被亲核试剂取代。

N

Cl

Cl

C6H5CH2CN,NaNH2

N

CHCN

Cl

C6H5

N

Cl

Cl

140¡æ

CH2(CO2C2H5)2 , NaH

N

CH(CO2C2H5)

Cl

N

NaNH2

N NH2

N N

C2H5

N Cl

CH3ONa

CH3OH N OCH3

C2H5MgCl

150¡æ

3. 侧链 α-H 的反应喹啉和异喹啉类似于吡啶，在喹啉 2 与 4 位侧链及异喹啉 1 位侧链上有活泼的 α-H ，可进行缩合和亲核取代反应。

N CH3

COOEt

COOEt

EtONa , EtOH

ÊÒÎÂ12h.N CH2 CCOOEt

O

90%

N

CH3

CH3

+

CHO

ZnCl2

100¡æ N

CH

CH3

CH

与吡啶类似，它们形成季铵盐后，侧链 α-H 活性提高。

N CH3

CH3CH2I

N CH3

CH2CH3I

N

CH2CH3I

OH

NCH2

EtN

CH2

CH2CH3I

N C2H5

4. 氧化及还原

N

CrO3

N

COOH

COOH吡啶 -2,3- 二甲酸

N

Sn , HCl

»òNa , ROH NH

H2 / Ni

NH

5. 含氧的六元杂环及含两个以上氮杂原子的六元杂环 (自学 )