SAMSUN-NİSAN 2008

Prof.Dr.Bülent AntmenÇukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı

EDEDİİNSEL APLASTNSEL APLASTİİK ANEMK ANEMİİ(AA)(AA)

TanTanıı ve Ayve Ayıırrııccıı TanTanıı::

ÇÇukurova ukurova ÜÜniversitesi Tniversitesi Tııp Fakp Faküültesi ltesi Pediatrik Hematoloji Pediatrik Hematoloji BDBD’’dada; AA (Son 10 y; AA (Son 10 yııl)l)

32 AA;32 AA; FAA: 10FAA: 10 İİdiopatikdiopatik: 18: 18 EdinselEdinsel: 4: 4 HipoplastikHipoplastik MDS:1MDS:1

KHT;KHT; SAA: 1 (MSD 10.ySAA: 1 (MSD 10.yıılda)lda) FAA: 2 (FAA: 2 (ExitusExitus)) SAA: 1 (MUD 11.ayda)SAA: 1 (MUD 11.ayda) SAA: 5 (MUD iSAA: 5 (MUD iççin in

taramada)taramada)

AplastikAplastik AnemiAnemi’’de Sorunlarde Sorunlar TanTanıısal Sorunlar;sal Sorunlar; Neden araNeden araşşttıırmak!rmak! Tek bir hTek bir hüücre dizisinde cre dizisinde

babaşşlayanlar!layanlar! Hafif AA; SHafif AA; Süürereçç?? MAA: SAAMAA: SAA’’ ye dye döönnüüşşüümmüü?? FankoniFankoni AAAA’’nene benziyor ama benziyor ama

DEB(DEB(--)) Anormal bir hAnormal bir hüücre klonu?cre klonu? AA ama AA ama displastikdisplastik dedeğğiişşiklikler iklikler

de var gibi?de var gibi? TanTanıısal isal işşlemlerle ilgili lemlerle ilgili

pratikteki sorunlar?pratikteki sorunlar?

Tedavi SorunlarTedavi Sorunlarıı;; Destek tedavi ile iliDestek tedavi ile ilişşkili sorunlar:kili sorunlar:

--TransfTransfüüzyon sorunlarzyon sorunlarıı--HemosiderosisHemosiderosis, , FeFe şşelasyonuelasyonu??--BBüüyyüüme faktme faktöörleri ve rleri ve sitokinlersitokinler; neyi, ne zaman, ; neyi, ne zaman, ne sne süüre verelim?re verelim?--MAA; ne kadar izleyelim, MAA; ne kadar izleyelim, ya ya spontanspontan ddüüzelme!zelme!--Enfeksiyonlar: Enfeksiyonlar: ProfilaksiProfilaksi!!--İİmmunosupresifmmunosupresif tedavi: tedavi: zamanlama, hangi protokolzamanlama, hangi protokolhangi dozda?hangi dozda?

KKöök hk hüücre transplantasyonu;cre transplantasyonu;--Zamanlama!Zamanlama!--DonDonöörr bulma sorunu!bulma sorunu!--KKİİT merkezi bulma!T merkezi bulma!--HazHazıırlama rejimleri!rlama rejimleri!

APLASTAPLASTİİK ANEMK ANEMİİ

3.5 ya3.5 yaşş, k, kıız z AteAteşş, kusma ve , kusma ve

beslenememebeslenememe BisitopeniBisitopeni ile gelen ile gelen

hastada 20.ghastada 20.güünde nde pansitopenipansitopeni geligelişşti.ti.

Oral Oral mukormukozismukormukozis ve ve nnöötropeniktropenik sepsissepsis tantanııssııile tedaviye alile tedaviye alıındndıı..

KKİİ hiposelhiposelüülerler; T; Tüüm m seriler seriler diferansiyasyonundiferansiyasyonun her her basamabasamağığında azalmnda azalmışış, , lenfosit artlenfosit artışıışı mevcut. mevcut. biyopside biyopside selselüülaritelarite%35 %35

APLASTAPLASTİİK ANEMK ANEMİİ AMA?AMA? 3.5 ya3.5 yaşş, k, kıız z AteAteşş, kusma ve beslenememe, kusma ve beslenememe BisitopeniBisitopeni ile gelen hastada ile gelen hastada

20.g20.güünde nde pansitopenipansitopeni geligelişşti.ti. Oral Oral mukormukozismukormukozis ve ve nnöötropeniktropenik

sepsissepsis tantanııssıı ile tedaviye alile tedaviye alıındndıı.. KKİİ hiposelhiposelüülerler; T; Tüüm seriler m seriler

diferansiyasyonundiferansiyasyonun her basamaher basamağığında nda azalmazalmışış, lenfosit art, lenfosit artışıışı mevcut. mevcut. biyopside biyopside selselüülaritelarite %35 %35

Aile , ev ve Aile , ev ve ççevresi hakkevresi hakkıında nda derinlemesine araderinlemesine araşşttıırma rma

Evinde yapEvinde yapıılan inceleme sonucunda lan inceleme sonucunda PestbanPestban ((PhosphorothioatePhosphorothioate) )

YatYatışıışınnıın 2.ayn 2.ayıı; HLA uygun verici i; HLA uygun verici iççin in tarama tarama babaşşaltaltııldldıı..

GG--CSF 15CSF 15µµg/Kg g/Kg mama ççııkkııldldıı.. 3.ay ; 3.ay ; öönce lnce löökosit saykosit sayııssıı, sonra , sonra

trombositlertrombositler ve en son ve en son retikretiküülositlositsaysayııssıı artmaya baartmaya başşladladıı..

4.ay: 4.ay: periferikperiferik kan tablosu normal, kan tablosu normal, KKİİ rejeneratifrejeneratif

AplastikAplastik AnemiAnemi

ÇÇevresel kandaki evresel kandaki sitopenileresitopenilere eeşşlik lik eden eden hipohipo//aselaselüülerler kemik ilikemik iliğği ve i ve pluripotentpluripotent stemstem hhüücre bozuklucre bozukluğğu ile u ile karakterlenenkarakterlenen bir bir hematopoezhematopoezbozuklubozukluğğudur. udur.

TarihTarihççe;e;

İİlk olgu 1888 ylk olgu 1888 yııllıında nda Paul Paul Ehrlich, taraf, tarafıından ndan gengençç bir kadbir kadıında ynda yüüksek ksek ateateşş ve ve menorajimenoraji ile ile ortaya ortaya ççııkan, anemi ve kan, anemi ve llöökopenikopeni ile hile hıızla zla seyredip kseyredip kıısa ssa süürede rede ööllüümle sonumle sonuççlanan bir lanan bir klinik durum olarak klinik durum olarak tantanıımlanmmlanmışışttıır. Olgunun r. Olgunun otopsisinde kemik otopsisinde kemik iliiliğğinin sarinin sarıı renkte oldurenkte olduğğu u saptanmsaptanmışışttıır.r.

TarihTarihççe;e; 14 y14 yııl sonra da l sonra da ChauffordChaufford kendi olgularkendi olgularıınnıı

inceleyerek hastalinceleyerek hastalığığa a aplastikaplastik anemi ismini anemi ismini vermivermişştir. tir.

19301930’’lu ylu yııllara kadar llara kadar periferikperiferik kanda kanda pansitopenisipansitopenisiolan olgular olan olgular aplastikaplastik anemi olarak tananemi olarak tanıımlanmlanıırken,rken,

1959 y1959 yııllıında nda ScottScott aplastikaplastik anemi tananemi tanııssıınnıın n pansitopenipansitopeni, kemik ili, kemik iliğğinde kan hinde kan hüücresel cresel elemanlarelemanlarıı yapyapıımmıınnıın azalmasn azalmasıına neden olan na neden olan kemik ilikemik iliğği i hipoplazihipoplazi ya da ya da aplazisininaplazisinin, kemik , kemik iliiliğğinin baskinin baskıılanmaslanmasıına neden olabilecek bana neden olabilecek başşka bir ka bir primerprimer hastalhastalığıığı olmayan olgulara verilmesini olmayan olgulara verilmesini öönerminermişştir. tir.

Epidemiyoloji;Epidemiyoloji; DDüünya genelinde ynya genelinde yııllllıık k insidensinsidens 22--6/1.000.000 aras6/1.000.000 arasıındadndadıır. r. OnbeOnbeşş yayaşş altaltıında ynda yııllllıık k insidensinsidens 11--3/1.000.000 aras3/1.000.000 arasıındadndadıır. r.

Erkeklerde biraz daha fazla ortaya Erkeklerde biraz daha fazla ortaya ççııkar.kar.

İİnsidenstensidenste cocoğğrafi farklrafi farklııllııklar gklar göörrüüllüür. Uluslararasr. Uluslararasıı aplastikaplastikanemi ve anemi ve agranagranüülositozlositoz ççalalışışma grubunun ma grubunun İİsrail ve Avrupasrail ve Avrupa’’da da yaptyaptığıığı ççalalışışmada 1980mada 1980’’li yli yııllarda sllarda sııklklıık 2/1.000.000, 1984k 2/1.000.000, 1984--1987 1987 arasarasıı FransaFransa’’da 1.5/1.000.000, da 1.5/1.000.000, ÇÇin ve Bangkokin ve Bangkok’’ta yta yüürrüüttüülen bir len bir ççalalışışmada 3.7/1.000.000 olarak bulmumada 3.7/1.000.000 olarak bulmuşştur. tur.

HastalHastalığıığın n prevalansprevalansıı batbatıı üülkelerine glkelerine gööre Asyare Asya’’da daha da daha fazladfazladıır. r.

YaYaşş ve cins dave cins dağığıllıımmıı cocoğğrafik konuma grafik konuma gööre dere değğiişşir. ABDir. ABD’’de ve de ve AvrupaAvrupa’’da olgularda olgularıın n ççooğğu 15u 15--24 ya24 yaşş arasarasıı ya da 60 yaya da 60 yaşşüüzerinde iken, zerinde iken, BangkokBangkok’’dada olgularolgularıın n ççooğğunluunluğğu 15u 15--24 ya24 yaşşarasarasıındadndadıır. r.

HLA A2, HLA DR2 ve HLA DPw3 sHLA A2, HLA DR2 ve HLA DPw3 sııklklığıığı yyüüksektir. HLA DRB*15 ksektir. HLA DRB*15 01 01 oanlaroanlar CsACsA’’ ya yanya yanııtltlıı..

YaYaşş ve Cinsiyet dave Cinsiyet dağığıllıımmıı;;

KLKLİİNNİİK BELK BELİİRTRTİİ VE VE BULGULARBULGULAR

AnemiAnemi; halsizlik, yorgunluk gibi genel semptomlar,; halsizlik, yorgunluk gibi genel semptomlar, TrombositopeniTrombositopeni; deri (; deri (petepeteşşii ve ve purpuralarpurpuralar) ve ) ve

mukoza kanamalarmukoza kanamalarıı, burun, di, burun, dişş eti, eti, gastrointestinalgastrointestinalkanamalar kanamalar

GranGranüülositopenilositopeni; ; infeksiyoninfeksiyon ve ateve ateşş LLöökosit <3 x 10kosit <3 x 109/L, /L, nnöötrofiltrofil <1.5 x 10<1.5 x 109/L (olgular/L (olgularıın n

%90%90’’ıında)nda)

İİdiopatikdiopatik AAAA’’lerler de tablo genellikle akut atede tablo genellikle akut ateşşli bir li bir hastalhastalıık k şşeklinde ortaya eklinde ortaya ççııkarken karken sekondersekonder AAAA’’lerler de de semptomlar aylar sonra da gelisemptomlar aylar sonra da gelişşebilir. ebilir.

Fizik muayenede;Fizik muayenede;

Solukluk ve kanama Solukluk ve kanama diyatezidiyatezi belirti ve bulgularbelirti ve bulgularıınnıın n ddışıışında bir nda bir öözellik saptanmaz. zellik saptanmaz.

HastalHastalığığa a öözgzgüü olarak olarak hepatosplenomegalihepatosplenomegali ve ve lenfadenomegalilenfadenomegali yoktur. yoktur.

En sEn sıık gk göörrüülen bulgu len bulgu spontanspontan petepeteşşii, , purpurapurpura ve ve ekimozlardekimozlardıırr. .

AAğığız ve z ve farinkstefarinkste üülserasyonlarlserasyonlar veya boyunda veya boyunda yumuyumuşşak doku enfeksiyonlarak doku enfeksiyonlarıı ssııkkçça ga göözlenir. zlenir.

Akut lAkut löösemideki kemik asemideki kemik ağğrrıılarlarıı ve ve organomegaliorganomegalibulunmaz. bulunmaz.

GGööz dibi kanamalarz dibi kanamalarıı ggöörrüülebilir. lebilir. MSS kanamalarMSS kanamalarıına ait nna ait nöörolojik bulgular gelirolojik bulgular gelişşebilir.ebilir.

MORTALMORTALİİTE / MORBTE / MORBİİDDİİTETE

AplastikAplastik anemide anemide mortalitemortalite ve ve morbiditemorbiditematmatüürr hhüücrelerdeki azalma ile ilgilidir. crelerdeki azalma ile ilgilidir.

NNöötropenitropeni nedeniyle bakteriyel ve nedeniyle bakteriyel ve fungalfungalenfeksiyonlara eenfeksiyonlara eğğilim olur. ilim olur.

SitopenininSitopeninin derecesi hastalderecesi hastalığıığın an ağığırlrlığıığınnııbelirler. belirler. AplastikAplastik anemi tananemi tanıımlamasmlamasıı iiççin in UluslararasUluslararasıı AplastikAplastik Anemi Anemi ÇÇalalışışma ma Grubunun Grubunun öönerileri ile hafif, orta, anerileri ile hafif, orta, ağığır r aplastikaplastik aneminin tananeminin tanıımlanma kriterleri mlanma kriterleri belirlenmibelirlenmişştir;tir;

UluslararasUluslararasıı AplastikAplastik Anemi Anemi ÇÇalalışışma ma Grubunun aGrubunun ağığır r aplastikaplastik anemi anemi

kriterlerikriterleri PeriferikPeriferik Kan; iki veya Kan; iki veya üçüç kriterkriter NNöötrofiltrofil <0.5 x 10<0.5 x 109/L/L ÇÇok aok ağığır r aplastikaplastik anemi: anemi: NNöötrofiltrofil <0.2 x 10<0.2 x 109/L /L TrombositTrombosit <20 x 10<20 x 109/L /L RetikRetiküülositlosit <%1 (<%1 (HctHct’’yeye ggööre dre düüzeltilmizeltilmişş olmalolmalıı veya mutlak veya mutlak

retikretiküülositlosit saysayııssıı <40 x 10<40 x 109/L /L Kemik iliKemik iliğğii AAğığır r hiposelularitehiposelularite ((hematopoetikhematopoetik hhüücreler kemik ilicreler kemik iliğğindeki tindeki tüüm m

hhüücrelerin <%20crelerin <%20’’si)si) Orta Orta hiposelularitehiposelularite ((hematopoetikhematopoetik hhüücreler kemik ilicreler kemik iliğğindeki indeki

ttüüm hm hüücrelerin <%30crelerin <%30’’u)u) AAğığır r aplastikaplastik anemi tananemi tanııssıı iiççin in periferikperiferik kan kriterlerinin ikisi kan kriterlerinin ikisi

veya daha fazlasveya daha fazlasıınnıın varln varlığıığına bir kemik ilina bir kemik iliğği kriterinin ei kriterinin eşşlik lik etmesi gerekir.etmesi gerekir.

LABORATUAR BULGULARILABORATUAR BULGULARI PeriferikPeriferik KanKan; ; pansitopenipansitopeni belirgin. Hemoglobin, belirgin. Hemoglobin, hematokrithematokrit

ddüüşşüüktktüür. Eritrositler genellikle r. Eritrositler genellikle normositiknormositik normokromiktirlernormokromiktirler, , hafifhafifççe e makrositikmakrositik olabilirler. (olgularolabilirler. (olgularıın %40n %40’’ıında MCV:95nda MCV:95--110 110 flfl))

PolikromaziPolikromazi, g, göözyazyaşışı şşeklinde veya eklinde veya ççekirdekli eritrositler, ekirdekli eritrositler, bazofilikbazofiliknoktalanma yoktur, varlnoktalanma yoktur, varlııklarklarıı tantanıı konusunda konusunda şşüüphe uyandphe uyandıırmalrmalııddıır. r. RetikRetiküülositopenilositopeni mevcuttur. mevcuttur.

LLöökosit saykosit sayııssıı ddüüşşüüktktüür, r, nnöötropenitropeni nedeni ile nedeni ile periferikperiferik kan kan yaymasyaymasıında gnda gööreceli receli lenfositozlenfositoz saptansaptanıır,r,

LLöökosit saykosit sayııssıı 1.5x 101.5x 109//LL’’denden daha ddaha düüşşüük olduk olduğğunda mutlak unda mutlak lenfopenilenfopeni de gde göörrüüllüür. r.

NNöötrofillerdetrofillerde anormal grananormal granüüller gller göörrüülebilir. lebilir.

TrombositopeniTrombositopeni mutlaktmutlaktıır. r. TrombositlerinTrombositlerin bbüüyyüüklklüükleri normaldir kleri normaldir ama ama trombositopenitrombositopeni aağığırsa brsa büüyyüüklklüük farklark farklarıı olabilir. olabilir.

LABORATUAR BULGULARILABORATUAR BULGULARI

Kemik iliKemik iliğği: i: PansitopenininPansitopeninin eeşşlik ettilik ettiğği dii diğğer er hastalhastalııklardan ayklardan ayıırrııccıı tantanıı yapabilmek iyapabilmek iççin kemik iliin kemik iliğği i incelemesi incelemesi şşarttarttıır. Kemik ilir. Kemik iliğği i aspirasyonuaspirasyonu ve biyopsisi ve biyopsisi (ili(iliğğin yain yağğ iiççerieriğği ve i ve stromastroma tetkiki itetkiki iççin) in) yapyapıılmaldlmaldıırr..

AspirasyonlarAspirasyonlar genellikle bagenellikle başşararııssıızdzdıır, r, materyelmateryelalalıınamaz. namaz.

Tipik AA olgularTipik AA olgularıında kemik ilinda kemik iliğği i hipoplaziktirhipoplaziktir, ya, yağğoranoranıı artmartmışışttıır, bar, bağğ dokusu elemanlardokusu elemanlarıı ve lenfositlerin ve lenfositlerin varlvarlığıığı yanyanıında her nda her üçüç diziye ait diziye ait progenitprogenitöörr hhüücrelerde crelerde azalma olduazalma olduğğu gu göörrüüllüür. r. FokalFokal hiperplazihiperplazi alanlaralanlarııolabilir.Nadiren olabilir.Nadiren hematopoetikhematopoetik adacadacııklara rastlanabilir. klara rastlanabilir.

Biyopsi en az 1 cm uzunluBiyopsi en az 1 cm uzunluğğunda olmalunda olmalııddıır.r.

Kemik iliKemik iliğği i biopsisibiopsisi;;

Belirgin Belirgin fibrozisfibrozis yoktur.yoktur. BoBoşşluklar ve artmluklar ve artmışış yayağğ

iiççerieriğği gi göörrüüllüür (r (KKİİ’’ninnin%75%75’’i)i)

RetikulumRetikulum hhüücreleri, creleri, lenfositler, plazma lenfositler, plazma hhüücreleri ve creleri ve mastmasthhüücreleri artmcreleri artmışışbulunur.bulunur.

SelSelüülerler morfoloji morfoloji normaldirnormaldir

CD34(+) CD34(+) lerler azalmazalmışışttıırr

DiDiğğer laboratuar bulgularer laboratuar bulgularıı::

Hastalarda serum demir dHastalarda serum demir düüzeyi genellikle zeyi genellikle yyüüksektir. Transferin ksektir. Transferin satsatüürasyonurasyonu %50%50’’nin nin üüststüündedir. Fendedir. Fe5959 ile yapile yapıılan lan ferrokinetikferrokinetikççalalışışmalarda malarda uptakeuptake, , utilizasyonutilizasyon ve ve klirensiklirensibozulmubozulmuşştur.tur.

ÇÇocuklarda ocuklarda HbFHbF ddüüzeyinde artma gzeyinde artma göörrüülebilir. lebilir. EritropoetinEritropoetin ddüüzeyi artmzeyi artmışış olabilir. Lolabilir. Löökosit kosit alkalenalkalenfosfatazfosfatazıı artmartmışışttıır.r.

FolikFolik asit ve B12 dasit ve B12 düüzeyleri yzeyleri yüüksek bulunabilir. ksek bulunabilir. TrombositopeniTrombositopeni kanama zamankanama zamanıında uzama ve nda uzama ve

ppııhthtıı retraksiyonundaretraksiyonunda bozuklubozukluğğa neden olur. a neden olur.

AyAyıırrııccıı TanTanıı;;

Klasik kan tablosu anemi, Klasik kan tablosu anemi, llöökopenikopeni ve ve trombositopenidentrombositopeniden oluoluşşan an AAAA’’ninnin tantanııssıı ççok ok genigenişş bir yelpaze olubir yelpaze oluşşturan dituran diğğer er pansitopenipansitopeninedenlerinin ekarte edilmesi ile kesinlenedenlerinin ekarte edilmesi ile kesinleşşir. ir.

AkAkıım m sitometrisisitometrisi gereklidir; PNH igereklidir; PNH iççin CD55 in CD55 ve CD59ve CD59

Ham testi veya Ham testi veya sukrozsukroz hemolizhemoliz testi pozitif testi pozitif bulunabilir.bulunabilir.

Kromozom analizleri ve Kromozom analizleri ve sitogenetiksitogenetik testlerin testlerin yapyapıılmaslmasıı gerekir. (DEB testi)gerekir. (DEB testi)

AYIRICI TANI VE SINIFLAMAAYIRICI TANI VE SINIFLAMA

EdinselEdinsel aplastikaplastik anemilerin yaklaanemilerin yaklaşışık k %50%50’’sinde herhangi bir neden bulunamaz, sinde herhangi bir neden bulunamaz, ancak geri kalanancak geri kalanıında bilinmeyen herhangi nda bilinmeyen herhangi bir bir toksiktoksik madde ile temas madde ile temas hematopoetikhematopoetikkköök hk hüücre hasarcre hasarıından sorumlu olabilir. ndan sorumlu olabilir.

AAAA’’ninnin eksik olan heksik olan hüücre dizilerine ait bulgular cre dizilerine ait bulgular ddışıışında anlamlnda anlamlıı bir fizik muayene bir fizik muayene bulgusunun bulunmamasbulgusunun bulunmamasıı ayayıırrııccıı tantanııda da ççok ok öönem tanem taşışır. r.

AyAyıırrııccıı tantanııda tek hda tek hüücre serisi yetersizlikleri cre serisi yetersizlikleri ve ve generalizegeneralize kemik ilikemik iliğği yetersizlikleri i yetersizlikleri araaraşşttıırrıılmallmalııddıır. r.

PansitopeniPansitopeni nedenlerinedenleri

1. 1. Kemik iliKemik iliğğini ini infiltreinfiltre eden eden durumlardurumlara. a. AlAlöösemiksemik llöösemi (semi (periferdeperiferde

blastblast olmaksolmaksıızzıın ln löösemi)semi)b. b. MetastatikMetastatik infiltrasyonlarinfiltrasyonlarc. c. MyelofibrozMyelofibrozd. d. OsteopetrozOsteopetroz, , dizostosklerozdizostoskleroz

2. 2. DalaDalağığı ilgilendiren hastalilgilendiren hastalııklarklara. a. KonjestifKonjestif splenomegalisplenomegalib. b. LenfomalarLenfomalarc. c. İİnfiltratifnfiltratif hastalhastalııklarklard. Enfeksiyonlar; d. Enfeksiyonlar; TbcTbc, , histoplazmosizhistoplazmosiz, HIV, HIV

3. 3. Vitamin B12 ve Vitamin B12 ve folatfolat eksiklieksikliğğii

4. 4. Sistemik Sistemik lupuslupus eritematosuseritematosus5. 5. ParoksismalParoksismal nokturnalnokturnal

hemoglobinhemoglobinüüriri6. 6. SellSellüülerler kemik ilikemik iliğği ile i ile

seyreden durumlarseyreden durumlara. Aa. Ağığır enfeksiyonr enfeksiyonb. Gebelikb. Gebelikc. c. BrusellaBrusellad. d. SarkoidozSarkoidoze. e. MiyelodisplastikMiyelodisplastik sendromsendromf. f. İİlalaçç duyarlduyarlııllığıığı

7. 7. AplastikAplastik veya veya hipoplastikhipoplastikanemianemi

Tek hTek hüücre serisi yetersizlikleri ve cre serisi yetersizlikleri ve generalizegeneralize kemik ilikemik iliğği yetersizlii yetersizliğğii

1. Tek H1. Tek Hüücre Serisi Yetersizliklericre Serisi YetersizlikleriA. Eritrositlere aitA. Eritrositlere ait

•• KonjenitalKonjenitalI. Saf I. Saf eritrositereritrositer seri seri aplazisiaplazisi ((DiamondDiamond BlackfanBlackfan anemisi)anemisi)II. II. AaseAase sendromusendromuIII. III. KonjenitalKonjenital diseritropoetikdiseritropoetik anemianemiIV. IV. PearsonPearson sendromusendromu

•• EdinselEdinselI. I. İİdiyopatikdiyopatik

a. Sa. Süüt t ççocuocuğğunun geunun geççici ici eritroblastopenisieritroblastopenisiII. II. SekonderSekonder

a. a. İİlalaççlarlarb. Enfeksiyonlarb. Enfeksiyonlarc. c. MalnMalnüütrisyontrisyond. d. TimomaTimomae. Hematolojik hastale. Hematolojik hastalııklarklar

1. Kronik 1. Kronik hemolitikhemolitik hastalhastalııklar sklar sıırasrasıında nda ParvovirusParvovirus B19 enfeksiyonuB19 enfeksiyonu2. Demir eksikli2. Demir eksikliğği anemisii anemisi3. B3. B--12 vitamin ve 12 vitamin ve folikfolik asit eksikliasit eksikliğğii

Tek hTek hüücre serisi yetersizlikleri ve cre serisi yetersizlikleri ve generalizegeneralize kemik ilikemik iliğği yetersizlii yetersizliğğii

B. LB. Löökositlere aitkositlere ait•• SchwachmanSchwachman--DiamondDiamond sendromusendromu•• KostmannKostmann sendromu (sendromu (infantilinfantil genetik genetik agranagranüülositozlositoz))•• RetikRetiküülerler disgenezidisgenezi ((konjenitalkonjenital alalöökoziskozis))

C. C. TrombositlereTrombositlere aitait•• TAR sendromuTAR sendromu

2. 2. GeneralizeGeneralize PansitopeniPansitopenia. a. KonjenitalKonjenital•• FanconiFanconi anemisi (anemisi (diepoksibutandiepoksibutan (DEB) gibi (DEB) gibi mutajenlermutajenler ile oluile oluşşan kromozom an kromozom kkıırrııklarklarıı ile birlikte)ile birlikte)•• Ailevi Ailevi aplastikaplastik anemi (kromozom kanemi (kromozom kıırrııklarklarıı olmadan, anormal fizik muayene olmadan, anormal fizik muayene bulgularbulgularıı yok)yok)•• DiskeratozisDiskeratozis konjenitakonjenita•• DubowitzDubowitz sendromu (sendromu (konjenitalkonjenital anomaliler, anomaliler, mentalmental retardasyonretardasyon, , aplastikaplastikanemi)anemi)•• SeckelSeckel sendromusendromu•• DownDown sendromusendromu

EdinselEdinsel AplastikAplastik AnemiAnemi•• İİdiopatikdiopatik (%70(%70--80)80)•• SekonderSekonder::

--İİlalaççlar; Benzen, alkol, lar; Benzen, alkol, fenilbutazonfenilbutazon, , indometazinindometazin, , diklofenaksodyumdiklofenaksodyum, alt, altıın, n, ticlopidinticlopidin

--Toksinler: Toksinler: pestisidlerpestisidler (DDT, (DDT, ChlordaneChlordane, , lindanelindane), boyalar, ), boyalar, solventlersolventler

--Enfeksiyonlar: EBV, Hepatitler (Enfeksiyonlar: EBV, Hepatitler (NonNon A, A, NonNon B, B, NonNon C (%2C (%2--55’’i), HIV, CMV.i), HIV, CMV.

--Daha nadiren; HHV 6, Daha nadiren; HHV 6, ParvovirusParvovirus B19, HAV, HBV, KB19, HAV, HBV, Kıızamzamıık, k, kkıızamzamııkkççıık, k, kabakkulakkabakkulak, su, suççiiççeeğği, i, flaviviruslarflaviviruslar

--GebelikGebelik--EozinofilikEozinofilik fasiitisfasiitis::

**HipoimmunoglobulinemiHipoimmunoglobulinemi**TimomaTimoma ve ve timiktimik karsinomakarsinoma*GVHD*GVHD

HEMATOLOJHEMATOLOJİİK K AYIRICI TANIAYIRICI TANI

HipoplastikHipoplastik MDSMDS PNHPNH SaSaççssıı hhüücreli lcreli löösemisemi Sistemik Sistemik mastositozmastositoz İİri granri granüüllllüü TT--hhüücreli creli

lenfositiklenfositik llöösemisemi İİdiopatikdiopatik myelofibrozmyelofibroz Kemoterapi (doz iliKemoterapi (doz ilişşkili)kili) Radyasyon (doz iliRadyasyon (doz ilişşkili)kili)

KEMKEMİİK K İİLLİĞİİĞİ İİLE AYIRICI TANILE AYIRICI TANI HiposelHiposelüülerler Ki ile birlikte Ki ile birlikte pansitopenipansitopeni;;

--EdinselEdinsel aplastikaplastik anemianemi--FankoniFankoni anemisianemisi--HipoplastikHipoplastik MDSMDS--Nadir Nadir alalöösemiksemik llöösemilersemiler--BazBazıı ALLALL’’lerler--KKİİ’’ninnin bazbazıı lenfomalarlenfomalarıı

SelSelüülerler KKİİ ile birlikte ile birlikte pansitopenipansitopeni;;--MDSMDS--PNHPNH--MyelofibrozMyelofibroz--BazBazıı akut lakut löösemilersemiler--MyelofitizisMyelofitizis--KKİİ’’ninnin lenfomaslenfomasıı--SaSaççssıı hhüücreli lcreli löösemisemi

KEMKEMİİK K İİLLİĞİİĞİ İİLE AYIRICI TANILE AYIRICI TANI Sistemik hastalSistemik hastalııklara klara segondersegonder;;

--SLESLE--HipersplenizmHipersplenizm--Vitamin B12 ve Vitamin B12 ve folatfolat yetmezliyetmezliğği (i (FamilialFamilial defektdefekt))--İİnfeksiyonlarnfeksiyonlar--AlkolAlkol--BrusellaBrusella--SarkoidozSarkoidoz--TbcTbc

SitopeniliSitopenili ya da ya da sitopenisizsitopenisiz hiposelhiposelüülerler KKİİ;;--Q hummasQ hummasıı--LegionerLegioner hastalhastalığıığı--AnorexiaAnorexia nervosanervosa, a, aççllııkk--MykobakteriMykobakteri

İİlalaççlar;lar; İİlalaççlar: lar: GeniGenişş bir yelpaze ibir yelpaze iççinde olmakla birlikte doza inde olmakla birlikte doza

babağığımlmlıı olarak her zaman kemik iliolarak her zaman kemik iliğği i hipohipo ve ve aplazisineaplazisineyol ayol aççan ilaan ilaççlar ilar iççinde inde malignitemalignite tedavisinde kullantedavisinde kullanıılan lan kemoterapkemoterapöötiklertikler/ / sitostatiklersitostatikler en belirgin olan en belirgin olan ilailaççlardlardıır. r.

İİlalaççlarlarıın kemik ilin kemik iliğği i üüzerine olan etkilerinin olaszerine olan etkilerinin olasıınedenleri donedenleri doğğrudan krudan köök hk hüücre hasarcre hasarıı yapmalaryapmalarıışşeklinde veya kemik ilieklinde veya kemik iliğği tarafi tarafıından kolay ndan kolay metabolizemetabolizeedilemeyip birikimin kedilemeyip birikimin köök hk hüücre hasarcre hasarıı yapmasyapmasıı ve/veya ve/veya antikor iliantikor ilişşkili kili supresyonsupresyon oluoluşşturmalarturmalarıı şşeklindedir. eklindedir. İİlalaççlarda etkiyi larda etkiyi öönceden kestirebilmek mnceden kestirebilmek müümkmküün n dedeğğildir. ildir.

İİlalaççlarlarıın hn hüücre dizilerine etkileri decre dizilerine etkileri değğiişşiktir, iktir, öön planda n planda izole izole trombositopenitrombositopeni, , nnöötropenitropeni, anemi gibi tek dizi , anemi gibi tek dizi etkilenmesi yanetkilenmesi yanıında nda bisitopenibisitopeni veya veya pansitopenipansitopenigeligelişşmesi de smesi de sööz konusu olabilir. z konusu olabilir.

Kemik iliKemik iliğğini baskini baskıılayabilen ilalayabilen ilaççlarlar

1. 1. AntibiyotiklerAntibiyotikler•• KloramfenikolKloramfenikol, , kinakrinkinakrin, penisilin, , penisilin, tetrasiklintetrasiklin, , sulfonamidlersulfonamidler

2. 2. AntikonvulsanlarAntikonvulsanlar•• HidantoinHidantoin ve benzerleri, ve benzerleri, trimetadiontrimetadion

3. 3. AntitiroidAntitiroid ilailaççlarlar•• KarbamazepinKarbamazepin, , propilpropil tiourasiltiourasil

4. 4. AntihistaminiklerAntihistaminikler5. 5. AnaljeziklerAnaljezikler

•• FenilbutazonFenilbutazon6. 6. SedatifSedatif ve ve trankilizanlartrankilizanlar7. 7. İİnsektisitlernsektisitler

KloramfenikolKloramfenikol:: ABDABD’’de kullande kullanıımmıı kkııssııtlanmadan tlanmadan öönce bu ilacnce bu ilacıın n AAAA’’ninnin en sen sıık nedeni k nedeni

olduolduğğu kabul edilmekle birlikte epidemiyolojik verilerin bu u kabul edilmekle birlikte epidemiyolojik verilerin bu bulgulara destebulgulara desteğği zayi zayııftftıır. r.

Japonya ve Japonya ve İİsvesveç’ç’te te kloramfenikolkloramfenikol kullankullanıımmıınnıın azalmasn azalmasıı AA AA oluoluşşumunun azalmasumunun azalmasıına yol ana yol aççmadmadığıığı gibi Kolombiyagibi Kolombiya’’daki gibi daki gibi kullankullanıımmıınnıın daha sn daha sıık olduk olduğğu yerlerde AA u yerlerde AA insidansinsidansıı artartışışggööstermemistermemişştir. tir.

KloramfenikoleKloramfenikole babağğllıı olgularolgularıın %73.3n %73.3’ü’ünde nde pansitopenipansitopeni, %6.3, %6.3’ü’ünde nde trombositopenitrombositopeni saptanmsaptanmışışttıır. r.

İİlaca balaca bağğllıı fatalfatal AA geliAA gelişşme riski me riski kloramfenikolkloramfenikol ile 20.000ile 20.000--60.000 60.000 de 1 orande 1 oranıındadndadıır.r.

KloramfenikoleKloramfenikole babağğllıı geligelişşen AA de en AA de mortalitemortalite oranoranıı %50 %50 ddüüzeylerindedir. zeylerindedir.

Kafkas Kafkas ıırkrkıından olmamak, ndan olmamak, sitopenilerinsitopenilerin her her üçüç dizide dedizide değğil, bir il, bir veya iki dizide geliveya iki dizide gelişşmesi, baskmesi, baskıılanmanlanmanıın tedavi sn tedavi sıırasrasıında veya nda veya ççok ok kkıısa ssa süüre ire iççinde olmasinde olmasıı ve gve güünlnlüük dozun k dozun ççok yok yüüksek olmasksek olmasııprognozprognoz aaççııssıından olumlu bulgular olarak bildirilmindan olumlu bulgular olarak bildirilmişştir. tir.

NonNon--steroidalsteroidal antienflamatuarantienflamatuar ilailaççlar lar (NSAII):(NSAII): Bu grupta kemik iliBu grupta kemik iliğği i supresyonsupresyon etkisi en etkisi en fazla belirlenmifazla belirlenmişş olan ilaolan ilaçç fenilbutazondurfenilbutazondur. . NNöötropenitropeni aplaziyeaplaziye ggööre daha sre daha sııktktıır. Doz ve kullanr. Doz ve kullanıım m ssüüresi resi supresyondasupresyonda etkilidir. Getkilidir. Güünlnlüük 200 k 200 mgmg’’ıınnaltaltıındaki dozlarla risk oranndaki dozlarla risk oranıı ddüüşşüüktktüür. Etki r. Etki mekanizmasmekanizmasıı kesin dekesin değğildir. ildir. İİlalaççla la invitroinvitro koloni koloni formasyonunun baskformasyonunun baskıılandlandığıığınnıı ggöösteren ya da bu steren ya da bu etkiyi kabul etmeyen etkiyi kabul etmeyen ççalalışışmalar vardmalar vardıır.r.

AntikonvAntikonvüülzanlzan ilailaççlar:lar: Tedavinin baTedavinin başşlamaslamasıınnııizleyerek 2 haftadan 120 haftaya kadar deizleyerek 2 haftadan 120 haftaya kadar değğiişşen en ssüürelerde (4relerde (4--13 ay) ya13 ay) yaşş, cins veya doza ba, cins veya doza bağğllııolmaksolmaksıızzıın n toksiktoksik etki gelietki gelişşebilir. Etki mekanizmasebilir. Etki mekanizmasııkesin olmamakla beraber kesin olmamakla beraber eritroideritroid ööncncüüllerde DNA llerde DNA sentezini sentezini inhibeinhibe ettiettiğğini gini göösteren steren ççalalışışmalar vardmalar vardıır.r.

AltAltıın ve tn ve tüürevleri:revleri: OlgularOlgularıın %5n %5’’inden azinden azıında hematolojik nda hematolojik toksisitetoksisite saptanmsaptanmışışttıır. r. AplaziyeAplaziye ggööre re grangranüülositopenilositopeni ve ve trombositopenitrombositopeni daha sdaha sııktktıır, r, ööllüüm oranm oranıı yyüüksektir. ksektir.

Organik arsenikler:Organik arsenikler: NNöötropenitropeni, , trombositopenitrombositopeni ve ve aplastikaplastikanemi yapabilirler.anemi yapabilirler.

İİyonize radyasyon: yonize radyasyon: Radyasyona baRadyasyona bağğllıı aplastikaplastik anemi anemi endendüüstriyel kazalar, nstriyel kazalar, nüükleer deneyler ve kleer deneyler ve malignitemalignite nedeni ile nedeni ile tedaviye batedaviye bağğllıı olarak geliolarak gelişşebilir. Radyasyonun etkileri doza ve ebilir. Radyasyonun etkileri doza ve dokunun duyarldokunun duyarlığıığına bana bağığımlmlııddıır. Akut olarak yr. Akut olarak yüüksek dozlarla ksek dozlarla temas kemik ilitemas kemik iliğği depresyonuna neden olur. 100i depresyonuna neden olur. 100--250 250 radrad etkisi etkisi ile kemik iliile kemik iliğği i hipoplazisihipoplazisi, 450 , 450 radlarradlar ddüüzeyinde kemik ilizeyinde kemik iliğği i yetmezliyetmezliğği gelii gelişşir. 10 ir. 10 GyGy (1000 (1000 radrad) d) düüzeylerinde zeylerinde mortalitemortaliteoranoranıı %100%100’’ler dler düüzeyindedir.zeyindedir.

Benzen ve tBenzen ve tüürevleri:revleri: Benzen kauBenzen kauççuk, lastik, uk, lastik, rezinrezin, ya, yağğ, ,

alkaloidleralkaloidler iiççin in çöçözzüüccüü olarak, ilaolarak, ilaççlar, lar, boyalar ve patlayboyalar ve patlayııccıılarlarıın da yapn da yapıımmıında nda kullankullanıılan, petrol yan lan, petrol yan üürrüünnüü olarak olarak ortaya ortaya ççııkan bir hidrokarbondur. kan bir hidrokarbondur.

UUççucu bir gazducu bir gazdıır, havalandr, havalandıırmanrmanıın n kkööttüü olduolduğğu ortamlarda solunumla u ortamlarda solunumla inhaleinhale edilir, deriden emilimi edilir, deriden emilimi ççok azdok azdıır. r. Temas sTemas sıınnıırrıı 1 1 ppmppm’’denden az olmalaz olmalııddıır. r.

Benzen Benzen intoksikasyonuintoksikasyonu sadece sadece aplastikaplastikanemiye neden olmaz; anemiye neden olmaz; hemolizehemolize, akut , akut llöösemiye, semiye, myeloidmyeloid metaplaziyemetaplaziye de yol de yol aaççabilir. Sabilir. Süüre dere değğiişşkendir, birkakendir, birkaççhaftadan yhaftadan yııllara kadar dellara kadar değğiişşebilir. ebilir.

Benzen, kBenzen, köök hk hüücrenin bcrenin bööllüünmesini ve nmesini ve matmatüürasyonunurasyonunu inhibeinhibe eder, kemik ilieder, kemik iliğği i hhüücrelerinin RNA ve DNA sentezini crelerinin RNA ve DNA sentezini bozarak kromozom anomalilerine de bozarak kromozom anomalilerine de neden olabilir. neden olabilir.

Prof.Dr.Muzaffer Aksoy1915-2001

İİnfeksiynfeksiyöözz nedenler:nedenler: ViralViral ve bakteriyel ve bakteriyel infeksiyonlardainfeksiyonlarda gegeççici ici sitopenilersitopeniler

geligelişşebilir.ebilir. Akut Akut infeksiyinfeksiyöözz mononmononüükleozkleoz seyrinde nadiren seyrinde nadiren

aplastikaplastik anemi ganemi göörrüülebilir; bu hastalarlebilir; bu hastalarıın bazn bazıılarlarıınnıın n kemik ilikemik iliğği hi hüücrelerinde vircrelerinde virüüs DNAs DNA’’ssıınnıın varln varlığıığısaptanmsaptanmışışttıır. r.

HIVHIV’’inin yaptyaptığıığı infeksiyonlardainfeksiyonlarda pansitopenipansitopeni, kemik ili, kemik iliğği i hipoplazisihipoplazisi ggöörrüüllüür, r, aplastikaplastik anemi seyrektir. anemi seyrektir.

ViralViral hepatit seyrinde de hepatit seyrinde de ççevresel kan elemanlarevresel kan elemanlarıında nda gegeççici azalmalar gici azalmalar göörrüülebilir. lebilir. AplaziAplazi riski riski nonnon A A nonnon B B tipi tipi infeksiyonlardainfeksiyonlarda en yen yüüksek olmakla beraber ksek olmakla beraber hepatit C virhepatit C virüüssüünnüün n aplazidenaplaziden sorumlu oldusorumlu olduğğu u kankanııtlanamamtlanamamışışttıır. A ve B hepatitlerinden sonra da r. A ve B hepatitlerinden sonra da seyrek olarak seyrek olarak aplaziaplazi ggöörrüülebilir. lebilir.

İİnfeksiynfeksiyöözz nedenler:nedenler:

Hepatitin iyileHepatitin iyileşşme dme dööneminde gneminde göörrüülen len aplaziaplazikkööttüü prognozluprognozlu, h, hıızlzlıı seyirlidir.seyirlidir.

KalKalııtsal tsal hemolitikhemolitik anemilerde ganemilerde göörrüülen len aplastikaplastik krizler genellikle krizler genellikle parvovirparvovirüüss B19 B19 infeksiyonuinfeksiyonu ile birliktedir. ile birliktedir.

MilyerMilyer ((disseminedissemine) t) tüüberkberküülozda kemik lozda kemik iliiliğğinde inde ttüüberkberküüllerinllerin varlvarlığıığına bana bağığımlmlııolmaksolmaksıızzıın n aplaziaplazi geligelişşebilir. ebilir.

MalnMalnüütrisyonlardatrisyonlarda üçüç aydan sonra aydan sonra hipoproliferatifhipoproliferatif bir anemi gelibir anemi gelişşir. ir.

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk sağlığı ve Hastalıkları ABD

(Kemik İliği yetmezlikleri ve/veya İmmunyetmezlik)

Prof. Dr. Yurdanur Kılınç Ped. Hematoloji B.D

Prof.Dr.Bülent Antmen Ped. Hematoloji B.D.

Doç.Dr. İlgen Şaşmaz Ped. Hematoloji B.D

Uz.Dr.Göksel Leblebisatan Ped. Hematoloji B.D.

Doç.Dr. Mustafa Yılmaz Ped. Allerji-İmmunoloji BD

Pediatrik Hematoloji Laboratuarları ve Pediatrik İmmunoloji Akım Sitometrisi LaboratuarıHücre araştırma LaboratuarıUzm. Levent ETİZKimyager Secaattin ÖKTEN Biyolog.Hikmet ÖZER, Hatice İLDAY, Sibel İLKANKimyager Emiş ÇALIŞKAN Sağ.Teknisyenleri: Raziye SARI, Zümrüt ESER, Ayşe ERKEK,

Sakine Yastı, Metin ŞAŞMAZER