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대한간학회｜임상의가 놓치기 쉬운 간질환

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자가면역간염의 진단 및 치료

순천향대학교 의과대학 내과학교실

김 영 석

Recent Diagnosis and Treatment of Autoimmune Hepatitis

Young Seok Kim, M.D.

Department of Internal Medicine, Soon Chun Hyang University, Seoul, Korea

Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic hepatitis of unknown etiology which can progress to cirrhosis, and charac-

terized by histological interface hepatitis, hypergammaglobulinemia, and circulating autoantibodies. There are no pathog-

nomic findings of AIH. The diagnosis of autoimmune hepatitis is usually made using descriptive criteria. The sensitivity

and specificity of the codified diagnostic criteria of AIH proposed by International Autoimmune Hepatitis Group are over

90%, respectively. Its clinical manifestations are highly variable and sometimes follow a fluctuating course. Immunosup-

pressive therapies with prednisone and azathioprine frequently induce remission but relapses occur in more than 80%

of patients within 1 year after drug withdrawal. Alternative immunosuppressive drugs may be tested in patients with

suboptimal responses to conventional drugs. Liver transplantation remains the only treatment option for the end stage

of liver disease. In the future, alternative approaches in modulating the immune system may become available.

Key words: Autoimmune hepatitis; Diagnosis; Treatment; Prognosis

서론

자가면역간염(autoimmune hepatitis, 이하 AIH)은 원인미상의 지속적인 염증으로 계면간염(interface hep-

atitis), 문맥주위 형질세포(plasma cell) 침윤, 고감마글로불린혈증, 자가면역항체 출현 등을 특징으로 한다.1

한국인의 만성 간질환의 원인으로 음주를 제외하고 B형간염바이러스가 약 70%, C형간염바이러스가 10~20%

를 차지하며 지방간질환, 자가면역간염, 원인미상간염 등이 나머지 원인이 되는데 최근 자가면역간염의 진단이

점차로 늘고 있어 본고에서는 자가면역간염의 임상상과 진단, 치료에 대해 기술하고자 한다.

임상상

자가면역간염은 여성에 3.6배 호발하며,2 전 연령층에서 발생 가능하고,3 모든 인종에서 발생할 수 있으나 인


8

종간 차이가 있어 연평균 발생률이 북유럽 백인에서는 10,000명당 1.9명으로 간이식의 2.6~5.5%에 해당한다.4,5

또한 북미 흑인은 북미 백인에 비해 진단 당시 간경변증이 나타나는 확률이 높으며(85% 대 38%),6 일본의 자가면

역간염 환자는 임상증상이 경하고 발병연령이 늦은 경향을 보이는데,7 2004년 국내의 보고도 유사한 분포를 보

인다.8 자가면역간염에 이환될 감수성을 결정하는 유전자로 알려진 HLA 중 HLA-DR3는 서구에서 흔히 동반되

며 일본 등에서는 HLD-DR4 동반감염에 비해 발병연령이 빠르고 임상적으로도 심한 양상을 보이며9 한국에서는

HLA-DRB1*0405가 제1형 자가면역간염의 가장 중요한 감수성 인자로 알려져 있다.10

서서히 발생하는 경우가 대부분이나 만성 질환이 급성 악화되거나 전혀 새로운 간염의 형태로 나타나는 급성

발병이 약 40%에 해당하며,11 간성뇌증이 동반되는 전격간염으로 발현할 수도 있다.12

증상이 전혀 없이 질환이 발현되는 경우도 약 1/3에 해당되며,13 이 경우 증상이 있는 경우에 비해 남성의 비율

이 높고 혈청 ALT치가 낮다. 하지만 조직의 염증정도나 간경변증의 동반가능성은 차이가 없다. 따라서 무증상이

라는 이유로 생검을 포함한 진단을 미루거나 치료를 지연시키지 않아야 하며,14 임상적으로 의심되고 조직검사

소견이 부합되면 조속한 치료를 시행하여야 한다. 중증질환이 발현되고 치료하지 않으면 6개월 내 40%가 사망하

며,15 생존자의 40%에서 간경변증이 발생하고,16 간경변증 발생 2년 내 54%에서 식도정맥류가 생기며 이 중 20%

는 식도정맥류 출혈로 사망한다.17 또한 증상이 없어도 조직의 염증정도나 간경변증 동반가능성은 차이가 없고,

비교적 경한 상태라 하더라도 15년 내 49%는 간경변증으로 진행하며 10%는 간부전으로 사망할 수 있으므로,18

만성 간염여부의 평가를 위해 6개월 정도 기다리는 것은 불필요하다.15

성인 환자의 30%는 진단 당시 간경변증이 동반되어 있으며,19 간경변증 동반여부에 상관없이 관해, 치료실패

의 비율은 유사하나,20 진단 시 간경변이 동반되면 사망률이 높고 간이식을 시행받을 위험성이 증가한다.21

자가면역간염은 임신 중 호전되는 경우가 많으며 출산 후 악화될 수 있는데,22 임신 중 면역체계가 TH1에서

TH2로 전환되는 경향을 보이기 때문이다.23

자가면역간염은 제1형과 제2형 자가면역간염으로 분류하는(표 1) 것이 일반적으로 항핵항체(antinuclear an-

tibody, 이하 ANA) 및 평활근항체(smooth-muscle antibody, 이하 SMA)가 제1형 자가면역간염의 진단의 가장

주요한 지표가 된다. 항핵항체는 바이러스간염, 약제성, 알코올, 비알코올지방간질환과 원발담즙간경변증(pri-

mary biliary cirrhosis, 이하 PBC) 또는 원발경화담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC)에서도 검출되

는 비특이 항체이며 정상인에서도 양성으로 나타나기도 한다.24,25 International Autoimmune Hepatitis Group

(IAIHG)에서 추천한 표준검사법인 간접면역형광법으로26 검사하면 homogenous 또는 speckled의 형태로 나타

나지만,27 이 유형이 진단이나 질환의 예후를 판정하지 못하며 자가항체의 역가 역시 질병의 경과나 예후와 무관

하다. 다만 자가면역항체의 역가는 질환의 진단에만 의미가 있다.28 평활근항체는 단독으로 나타나거나(33%),

항핵항체와 같이 출현한다(54%).29 제1형 자가면역간염은 3/4가 여성이며 10~20세, 45~75세의 두 봉우리를 갖

는 분포를 한다고 알려졌으나 이는 환자분석의 오류로 인한 것으로 판단된다.30 25%에서는 발견당시 간경변증을

동반하며, 약 40%에서 자가면역갑상선염, 궤양대장염, 그레이브병 등 다른 면역 질환이 동반된다.

제2형 자가면역간염의 지표인 항간신마이크로좀 1 항체(antibody against liver-kidney microsome 1, an-

ti-LKM1)는 약물대사에 관여하는 CYP2D6가 자가항원이다.31 제 2형은 2~14세의 소아에서 많이 발생하고 90%

가 여성이므로 1형에 비해 젊은 여성인 경우가 많으며 임상증상이 심하고, 조직학적으로도 진행된 상태로 발현되

고 치료에 대한 반응이 나쁘다.32 미국 내 성인 자가면역간염 환자의 4%에서만 anti-LKM1이 양성인데 비해 독

일과 프랑스 등 유럽에서는 anti-LKM1 양성인 자가면역간염 환자의 20%는 성인으로 지역편차가 심하며,33

CYP2D6와 C형간염바이러스의 분자구조 유사성으로 인한 교차반응에 의해 C형간염 환자의 일부에서는 an-

김영석｜자가면역간염의 진단 및 치료

9

Table 1. Classification of autoimmune hepatitis

Variable Type 1 AIH Type 2 AIH

Characteristic autoantibodies ANA, SMA, Antiactin antibody.

Anti-SLA/LP, Atypical pANCAAnti-LKM1, Anti-LC1

Autoantigen Unknown CYD2D6

Geographic variation Worldwide Worldwide; rare in North America

Age at presentation Any age Predominantly childhood and young

adulthood

Sex of patients Female (75%) Female (95%)

Acute or fulminant onset Yes Yes

Association with other autoimmune diseases 38% 34%

Typical concurrent immune disease Thyroiditis

Grave's disease

Ulcerative colitis

Thyroiditis

Vitiligo

Type 1 diabetes

APECED

Associated HLA B8, DR3, DR4 B14, DR3, CA4-Q0, DR7

Clinical severity Broad range Generally severe

Histopathologic features at presentation Broad range Generally advanced

Steroid responsive +++ ++

Treatment failure Infrequent Frequent

Relapse after drug withdrawal Variable Common

Need for long-term maintenance Variable Approximately 100%

McFarlane IG. Clin Liver Dis 2002; 6:605-621

Krawitt EL. N Engl J Med 2006;354:54-99

ti-LKM1이 검출된다.34

이 외에 알려진 자가면역항체로는(표 2) pANCA(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies),

anti-LC1(liver specific cytosol antigen type 1), anti-ASGPR(antibodies to asialoglycoprotein receptor),

IgA endomysial antibodies, anti-SLA/LP(antibodies to soluble liver antigen)/liver pancreas), anti-ac-

tin 등이 있다.24 이 중 anti SLA는 제3형 자가면역간염의 자가항체로 알려졌으나 독립적 질환인지에 대해서는

논란이 있으며,35 pANCA는 제1형 자가면역간염 및 원인미상 간염의 진단에 유용하다고 보고되었다.24

자가면역항체는 질병특이적이 아니며,36 질병의 경과 중 변화할 수 있으므로,29 한 번의 검사에서 자가향체역

가가 낮다고 자가면역간염을 배제하지 못하며 기타 동반소견이 없음에도 불구하고 “항체역가가 높다”라는 것만

으로 진단을 내릴 수 없다. 즉, 자가항체역가가 질환의 진단에 의미 있으나 치료반응이나 예후를 반영하지 못하

므로 치료 중 모니터링은 필요 없다.37

진단 및 감별진단

중년의 여성이 혈청 아미노전이효소의 증가와 함께 급, 만성 간질환의 증상을 보이는 것이 전형적인 임상양상

으로 약제사용 및 지나친 음주가 배제되어야 하며, 바이러스에 의한 간염(IgM anti-HAV, HBsAg, IgM an-

ti-HBc, anti-HCV, HCV-RNA)이나 윌슨병 등 다른 대사질환이 동반되지 않아야 한다. 즉, 혈청 AST, ALT치


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Table 2. Molecular definitions of autoantigens relevant to the serological diagnosis of autoimmune hepatitis

Antibody Target antigen in AIH Liver disease Associated with in AIH

ANA Centromere, Ribonucleoproteins AIH, PBC, PSC, Drug-induced

hepatitis, HCV, HBV, NASH

SMA Actin, Tubulin, vimentin, desmin,

skeleton

Same as ANA HLA A1-B8-DR3, younger

patients, poorer Px

pANCA Unknown AIH, PSC

LKM-1 Cytochrome P450 2D6 AIH-2, HCV

LKM-2 Cytochrome P450 2C9 Ticrynafen-induced hepatitis

LKM-3 UGT1A HDV, AIH-2, APECED, HCV

LM Cytochrome P450 1A2 Dihydralazine-induced hepatitis,

APECED, HCV

Cytochrome P450 2A6 APECED

LC-1 Formiminotransferase

cyclo-deaminase

AIH-2, HCV Disease activity, younger

patients

SLA/LP UGA repressor tRNA-associated

protein

AIH, HCV More severe course, relapse

after drug withdrawal

ASGPR Asialoglycoprotein receptor AIH, PBC, Drug-induced hepatitis,

HCV, HBV, HDV

Disease activity

Chromatin Chromatin Disease activity, relapse after

drug withdrawal

CLA Cardiolipin AIH, HCV, HBV Disease activity

ASCA Saccharomyces cerevisiae AIH, PSC, PBC

Manns MP et al Hepatology 2006;43:S132-144

가 상승하는 바이러스간염, 지방간질환, 약인성 간손상(minocycline, nitrofurantoin, isoniazid, propylth-

iouracil과 α-methyldopa 등), 대사질환, 허혈간염, 윌슨병, 급성 담도폐색 등 다양한 급만성 간질환을 배제하

는 것이 진단에 있어 첫 번째 과정이다. 혈청 알칼라린포스파타제는 대개 정상이거나 상승하더라도 정도는 심하

지 않으며 진행되면 혈청 빌리루빈의 상승이 동반되기도 한다. 혈청 감마글로불린, 특히 IgG의 상승이 뚜렷하고

항핵항체, 평활근항체, anti-LKM1 등 자가항체의 양성을 확인할 수 있으며 다른 면역질환이 동반될 수 있다.

계면간염, 심한 림프구 및 형질세포 침윤이 전형적인 자가면역간염의 조직 소견으로 급성기에는 정맥주위괴사가

흔하며 범포간염(panacinar hepatitis)도 자주 관찰된다.38 간조직검사는 진단과 치료 필요성 여부를 판정하는데

필수적이지만 조직소견만으로 진단을 내릴 수 없으며, 문맥주위 형질세포침윤이 없다고 진단을 배제할 수 없다.

또한, 혈청 아미노전이효소나 감마글로불린 상승 정도로 조직손상 정도를 파악할 수 없으며, 간경변증 동반여부

도 판정할 수 없다.

AASLD 진료지침에 의하면 자가면역간염의 진단은 혈청 아미노전이효소와 감마글로불린 증가, 항핵항체, 평

활근항체 또는 anti-LKM1의 존재여부와 간조직검사로 진단하며 자가면역간염의 진단기준에 합당한 경우에 진

단내릴 수 있다고(표 3) 하였으며 진단이 분명하지 않으면 점수제 진단법을 이용하도록 권고하고 있다.28

1993년 IAIHG에서는 자가면역간염의 진단을 위한 최소필요지표(minimum required parameter)와 조직검사

결과 및 치료 후 반응에 따른 추가지표(additional parameter)를 이용하여 진단을 정량화하고 객관적 비교가

가능하도록 점수제 진단을 고안하였다. 이후 C형간염과 담즙정체간질환의 배제를 위해 ALP/AST 비율 및 조직


11

Table 3. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis

Diagnostic Criteria

Definite Probable

No genetic liver

disease

Normal α1 antitrypsin phenotype Partial α1 antitrypsin deficiency

Normal serum ceruloplasmin, iron, and ferritin

levels

Nonspecific serum copper, ceruloplasmin,

iron, and/or ferritin abnormalities

No active viral

infection

No markers of current infection with hepatitis A, B,

and C viruses

No markers of current infection with hepatitis

A, B, and C viruses

No toxic or alcohol

injury

Daily alcohol < 25 g/d and no recent use of

hepatotoxic drugs

Daily alcohol <50 g/d and no recent use of

hepatotoxic drugs

Laboratory features Predominant serum aminotransferase abnormality Predominant serum aminotransferase

abnormality

Globulin, γ-globulin or IgG level ≥1.5 times normalHypergammaglobulinemia of any degree

Autoantibodies ANA, SMA, or anti-LKM1 ≥ 1:80 in adults and ≥

1:20 in children; no AMA

ANA, SMA, or anti-LKM1 ≥ 1:40 in adults or

other autoantibodies*

Histologic findings Interface hepatitis Interface hepatitis

No biliary lesions, granulomas, or prominent

changes suggestive of another disease

No biliary lesions, granulomas, or prominent

changes suggestive of another disease

*Includes pANCA and the not generally available anti-SLA/LP, actin, anti-LC1and anti-ASGPR.

Based on recommendations of the International Autoimmune Hepatitis Group (J Hepatol 1999;31:929-938)

검사의 중요성을 부각시키고, 약제복용 및 항미토콘드리아항체(antimitochondrial antibody, 이하 AMA) 양성

시 감점을 통하여 타 질환의 감별을 도모하였으며, 자가항체 역가기준, 알코올 섭취기준 등을 간소화하도록 1999

년 개정하였다(표 4).39 원인이 명확한 간질환과 자가면역간염을 구별하는 데는 매우 유용한 점수체계는 자가면

역질환과의 연관성을 고려하여 환자나 가족의 자가면역질환의 동반여부, 특정 HLA 표현형(DR3 또는 DR4)의

출현, pANCA를 비롯한 드문 자가항체 존재유무를 확인하도록 하였으며 치료반응 및 재발여부도 진단에 이용된

다. 완전반응은 1) 증상의 현저한 호전, 간기능 및 면역글로불린치의 일 년 내 정상화 및 유지요법으로 6개월

이상 정상 유지, 또는 간조직검사에서 최소한의 활동성이거나, 2) 증상의 현저한 호전과 치료 1개월 내 간기능검

사에서 50% 이상 호전되고, 6개월 내 AST, ALT치가 정상 상한의 2배 이하로 감소하거나, 일 년 이내에 시행된

간조직검사에서 최소한의 활동성이 있으면 완전반응이라 정의한다. 또한, 1) 완전반응 후 증상에 관계없이 AST,

ALT치가 정상 상한의 2배 이상 증가하거나, 간조직검사에서 활동성인 경우이거나, 2) 완전반응 후 AST, ALT치

의 증가와 함께 증상의 악화로 면역억제요법을 다시 시작하거나 증량하는 경우를 재발이라고 정의하여 완전반응

은 +2, 재발은 +3점을 배정하였다. 이상과 같은 13항목의 점수를 더하여 치료 전 점수가 10~15점이면 가능성

(probable), 16점 이상이면 확정적(define) 진단을 내리며 치료 후에는 12~17점 및 18점 이상이 필요하다.

IAIHG 점수체계는 원인이 명확한 간질환과 자가면역간염을 구별하는 데는 매우 유용하다. 하지만 전형적인

간질환 이외에 비전형적 바이러스간염이나 원인미상의 간질환과의 구별이 어려워 원인미상의 간염 환자가 면역

억제제 투여에 반응이 없을 때 자가면역항체나 혈청감마글로불린의 상승정도에 따라 면역억제제에 반응이 없는

자가면역간염이나 원인미상의 간염으로 다르게 판정하게 되므로 진단의 오류가 생길 수 있다. 자가면역간염 환

자의 약 40%는 면역억제제에 반응하지 않았다는 국내의 보고를 고려하면 이들 중 상당수는 자가면역간염으로

과잉진단된 다른 원인의 만성간염일 가능성이 높다. 또한, 개정된 체계로는 조직검사결과와 치료반응이 모두 포


12

Table 4. Diagnostic Scoring System for Atypical Autoimmune Hepatitis in Adults

Category Factor Score Category Factor Score

Gender Female +2Concurrent immune

disease

Any nonhepatic disease of an

immune nature +2

Alk Phos/AST (or ALT) ratio >3 -2Other autoantibodies*

Anti-SLA/LP, actin, LC1,

pANCA+2

<1.5 +2

ɤ-globulin or IgG(times above UNL)

>2.0 +3

Histologic features

Interface hepatitis +3

Plasma cells +1

1.5-2.0 +2 Rosettes +1

1.0-1.5 +1 None of above -5

<1.0 0 Biliary changes+ -3

ANA, SMA, or anti-LKM1 titers >1:80 +3 Atypical features* -3

1:80 +2 HLA DR3 or DR4 +1

1:40 +1

Treatment response

Remission alone +2

<1:40 0Remission with relapse +3

AMA Positive -4

Viral markers of active infectionPositive -3 Pretreatment score

Negative +3 Definite diagnosis >15

Hepatotoxic drugsYes -4 Probable diagnosis 10~15

No +1 Posttreatment score

Alcohol<25 g/d +2 Definite diagnosis >17

>60 g/d -2 Probable diagnosis 12~17

+ includes destructive cholangitis, nondestructive cholangitis, or ductopenia.

* includes steatosis, iron overload consistent with genetic hemochromatosis, alcohol-induced hepatitis, viral features

(ground-glass hepatocytes), or inclusions (cytomegalovirus, herpes simplex).

Based on recommendations of the International Autoimmune Hepatitis Group (J Hepatol 1999;31:929-938)

함되어야 진단이 가능하므로 어떤 환자에서 간조직검사와 면역억제제 투여를 시도해야하는지 지침을 제공하지

못한다. 따라서 이러한 환자의 선별을 위해서는 1993년도 제안된 최소필요지표를 이용하여야 하는데 자가면역항

체와 고감마글로불린혈증이 없어도 원인불명의 만성 간질환이 있는 모든 여성은 간조직검사와 면역억제제 시도

로 자가면역간염의 감별을 하여야 한다는 단점이 있고 자가면역항체와 고감마글로불린의 존재가 다른 원인의

간질환에서도 나타날 수 있는 비특이적인 현상이라는 점을 고려할 때 과잉진단의 가능성도 발생할 수 있다. 이외

에 IAIHG 점수체계 항목 중 하나인 혈청 ALP/AST비는 대부분의 만성 간질환이 담즙울체형 간손상을 보이지

않으므로 자가면역간염을 원발담즙간경변이나 원발경화담관염과 구별하는데 도움이 되지만 자가면역양상을 동

반한 담즙울체형 간질환과의 감별에 있어서는 약점이 있다.40

잘 알려진 자가면역 간질환인(표 5) 자가면역간염, 원발담즙간경변증, 원발경화담관염 등의 특성이 동시에 나

타나는 중복증후군(overlap syndrome)과41 각각의 질환이 순차적으로 나타나는 순차증후군(sequential syn-

drome)이 새로운 질환군으로 분류되었으며,42 각각의 자가면역간질환에 합당하지 않은 외곽증후군(outlier

syndrome)은 자가면역담관염(autoimmune cholangitis)이 대표적이다(표 6).43

AIH-PBC 중복증후군은 AIH 및 PBC 환자의 8~13%로 보고되어 있으며 PBC의 3가지 진단기준 1) 알칼라인


13

Table 5. Clinical, Biochemical, Histologic, Cholangiographic Criteria of Autoimmune Liver Diseases

AIH PBC PSC

Female:Male 4:1 9:1 1:2

Predominant serum liver

test elevation

ALT, AST ALP, GGT ALP, GGT

Serum Ig elevation IgG IgM IgG, IgM

Autoantibodies ANA, SMA, LKM, SLA,

pANCA

AMA, AMA-M2 pANCA

HLA association A3, B8, DR3, DR4 DR8 DR52

Histology Lymphocytic interface

hepatitis

Florid bile duct lesion Fibrosing bile duct lesion

Diagnosis AIH score >15 AMA-M2, Cholestatic serum

enzyme patter, Compatible

histology

Bile duct stenosis/dilatations

(cholangiography), Cholestatic serum

enzyme pattern, Inflammatory bowel

disease, pANCA

First line medical therapy Corticosteroid +

Azathiprine

UDCA UDCA

Heathcote EJ. Hepatology 2005;31:1005-1013

Table 6. Characteristics of autoimmune hepatitis - Primary biliary cirrhosis variant syndromes

Characteristic Overlap Syndrome Autoimmune Cholangitis

Antinuclear antibody Absent Generally present

Smooth-muscle antibody Absent Generally present

Antimitochondrial antibody Present Absent

Biochemical cholestasis Absent Present

Histologic evidence of bile-duct abnormalities Absent Present

Cholangiographic abnormalities Absent Absent

Responsiveness to immunosuppression Present Variable

Krawitt EL. N Engl J Med 2006;354:54-99

포스파타제가 정상상한치의 2배 이상이거나 GGT가 정상상한치의 5배 이상인 경우 2) AMA가 양성, 3) 전형적인

간조직검사 소견(florid bile duct lesion) 중 2가지, AIH의 3가지 진단기준 1) ALT가 정상 상한치의 5배 이상,

2) IgG가 정상 상한치의 2배 이상이거나 SMA 양성, 3) 전형적인 간조직검사 소견(계면간염 등) 중 2가지가 만족

되면 진단할 수 있다.44

AIH의 진단기준에 합당하면서 담도조영검사에서 전형적인 경화담관염 소견을 보이므로 자가면역경화담관염

(autoimmune sclerosing cholangitis)로도 불리는 AIH-PSC 중복증후군은 AIH의 6~7%, PSC 환자의 1.4~8%

에 해당하며 대개 소아나 젊은 성인에서 나타나고 ANCA 양성이거나 염증성 장질환에 동반된다.45 예후는 전형적

인 PSC보다는 양호한 것으로 알려져 있다.

자가면역담관염은 담즙정체와 담관소실이 PBC와 유사하지만 AMA가 음성이면서 항핵항체와 평활근항체가

양성으로 나타나는 질환으로 AIH-PBC 순차증후군으로 제시되지만46 AMA 음성 PBC일 가능성이 매우 높아 아

직 논란의 여지가 있다.


14

Table 7. Treatment regiments for adults

Combination

Prednisone Only

(mg/d)

Prednisone

(mg/d)

Azathioprine

(mg/d)

Week 1 60 30 50

Week 2 40 20 50

Week 3 30 15 50

Week 4 30 15 50

Maintenance until end point 20 10 50

Reasons for Preference Cytopenia

Thiopurine methyltransferase

deficiency

Pregnancy

Malignancy

Short course (≤6 mo)

Postmenopausal state

Osteoporosis

Brittle diabetes

Obesity

Acne

Emotional lability

Hypertension

치료

치료하지 않으면 5년 및 10년 생존율이 50%와 10% 정도에 불과할 정도로 예후가 불량하여 심한 자가면역간염

은 6개월 내 40%가 사망하며, 생존하더라도 최소 40%가 간경변증으로 진행하지만 면역억제제 등 적절한 치료를

하면 10년 생존율이 80~93%로 향상된다.

1) 혈청 ALT치가 지속적으로 정상 상한의 10배를 초과하거나, 2) 혈청 ALT치가 정상상한의 5배 이상이면서

혈청 감마글로불린이 정상상한의 2배 이상으로 유지된다면 조기 사망가능성이 높아 미국간학회(AASLD) 진료지

침에서는28 반드시 치료하도록 권고하고 있으며 가교괴사(bridging necrosis) 또는 다포성괴사(panacinar ne-

crosis)가 조직검사로 확인되면 5년 내 82%가 간경변증으로 진행하고 45%의 환자가 사망하므로 이 역시 AASLD

에서 절대 치료기준으로 정하고 있다. 하지만 혈청 아미노전이효소가 정상 상한치의 5배 이하이거나, 계면간염

은 있으나 더 심한 조직 소견이 없을 때에는 각각의 환자에 따라 임상적으로 판단하여 치료를 결정하도록 하였고

비활동성 간경변증, 기존의 동반질환 악화나 약물부작용이 우려될 경우 치료하지 않을 수도 있다고 권고하였는

데 이는 비교적 경증의 자가면역간염의 자연병력은 다양하여 가끔 자연적 관해와 악화가 동반되며, 경증 자가면

역간염의 치료가 예후에 미치는 영향에 대한 확실한 결론이 도출되어 있지 않고 치료에 따른 부작용이 흔히 발생

할 수 있기 때문이다. 참고로 계면간염만 있으나 치료받지 않으면 5년 내 간경변증으로 진행할 가능성이 17%이

고 5년 생존가능성은 정상인과 같다. 일반적으로 아미노전이효소가 정상 상한치의 2배 이상이고 계면간염이 확

실하다면 치료를 시작하게 된다.47 대개의 자가면역질환과 마찬가지로 여성이 주된 환자로 1형 자가면역간염을

대상으로 한 연구에 따르면 임상양상과 치료반응의 남녀차이는 없었다.48

표준치료인 프레드니손(prednisone, 이하 PD) 단독요법 또는 PD와 아자치오프린(Azathioprine, 이하 AZA)

병합요법은(표 7) 간섬유화와 생존율을 향상시키고,49 치료를 중단해야 할 정도의 부작용은 13%에 불과하다. 하

지만 치료에 대한 불완전반응이 13%. 치료실패가 9%에서 발생하며, 치료중단 후 절반 정도는 6개월 내에 재발하

고 재발 후 치료가 필요한 경우가 72%이다.50 스테로이드 단독요법은 병합요법에 비해 고용량의 스테로이드를

장기간 필요로 하므로 골다공증, 당뇨병, 고혈압, 정신질환 등의 빈도가 높아 약제로 인한 부작용에 대해 모니터


15

Table 8. End points of initial treatment and courses of action

Treatment

End PointCriteria Courses of Action

Remission Disappearance of symptoms

Normal serum bilirubin & ɤ-globulin levelsSerum aminotransferase level normal or less than

twice normal

Normal hepatic tissue or minimal inflammation and no

interface hepatitis

Gradual withdrawal of prednisone over 6-week

period

Discontinuation of azathioprine

Regular monitoring for relapse

Treatment

failure

Worsening clinical, laboratory, and histologic

features despite compliance with therapy

Increase of serum aminotransferase by 67%

Development of jaundice, ascites, or hepatic

encephalopathy

Prednisone, 60 mg daily, or prednisone, 30 mg

daily, and azathioprine, 150 mg daily, for at least

one month

Reduction of dose each month of improvement

until standard maintenance levels

Incomplete

response

Some or no improvement in clinical, laboratory, and

histologic features during therapy

Failure to achieve remission after 3 years

No worsening of condition

Reduction in doses of medication to lowest levels

possible to prevent worsening

Indefinite treatment

Drug toxicity Development of intolerable cosmetic changes,

symptomatic osteopenia, emotional instability, poorly

controlled hypertension, brittle diabetes or

progressive cytopenia

Reduction in dose or discontinuation of offending

drug depending on severity of side effect

Maintenance on tolerated drug in adjusted dose

링 해야 하며, 부작용이 적어 AZA 병합요법이 초치료로 선호된다. AZA는 담즙정체간염, 정맥폐쇄질환(veno-

cclusive disease), 췌장염, 골수 억제 등을 초래하나 자가면역간염에 일상적으로 투여하는 50 mg으로는 투약자

의 약 10% 정도만 나타나며 감량이나 투여중단 후 호전된다.28

치료기간은 치료반응과 심한 약물부작용 발생여부에 따라(표 8) 결정되며 성인기 또는 아동기 환자 모두에서

관해, 치료실패, 불완전반응, 약제 독성이 나타날 때까지 기존의 치료를 지속하여야 한다. 관해(remission)를

이루면 약제 종료를 시행해 볼 수 있는데, 관해는 증상과 간효소수치가 호전되고(정상 상한치의 2배 미만) 조직

검사에서도 계면간염이 없이 약간의 염증반응이 있는 상태를 의미하며 혈청글로불린과 간기능은 치료 2주 내에

90%의 환자에서 개선되지만 임상소견이나 기타 혈액소견이 정상화되고도 3~6개월 이상 경과하여야 조직소견이

호전된다. 조직소견이 정상화가 되지 않은 상태에서 투약을 중단하면 재발의 위험이 높고 재발로 재치료하는 경

우에는 초치료용량부터 다시 시작해야 하므로 섬유화가 진행할 위험성이 증가하고 약제의 부작용도 더 많이 발

생할 수 있으므로 코르티코스테로이드는 6주 이상에 걸쳐 서서히 감량하는 충분한 유지요법이 필요하다.47 치료

실패란 투약 중에 증상, 혈액검사, 조직검사 소견이 악화되는 것으로 황달, 복수, 간성혼수 등 간질환의 악화가

동반되며, 불완전반응이란 치료반응이 불충분하여 3년 내에 관해에 도달하지 못하는 경우를 의미한다. 불완전반

응을 보인 경우에는 기존의 약물을 증량하거나 새로운 다른 치료법을 고려해 보아야 한다.

표준 치료를 하면 3년 내 80%의 환자는 관해를 경험하지만,51 치료에 실패하거나 불완전반응을 보인 경우 진단

이 정확한지, 또는 약제 복용을 제대로 했는지 다시 확인하여야 한다(그림 1). 관해가 되지 않은 경우에는 새로운

약물을 시도하거나 기존 약물을 증량하여 PD 60 mg 또는 PD 30 mg과 AZA 150 mg을 병용하여 1개월 이상

유지한 후 간기능이 호전되면 매달 PD 10 mg, AZA 50 mg씩 각각 감량하여 유지 용량까지 내리도록 권고하고

있다.52 치료실패군에서 고용량의 면역억제제를 투여하면 70%에서는 임상 소견과 검사실 소견이 호전되고 20%


16

Figure 1. Approaches to treatment of autoimmune hepatitis and need for alternative drugs.

Table 10. Standard and Novel Therapies for Autoimmune Hepatitis

Standard Immunosuppressive Therapy Alternative Immunosuppressive Therapies

Prednis(ol)one / or Azathioprine Second Generation Corticosteroids

Budenoside

Deflazacort

Calcineurin Inhibitors

Cyclosporin A

Tacrolimus

Non-immunosuppressive Therapy mTOR Inhibitor

Rapamycin

Ursodeoxycholic Acid Antimetabolites

Mycophenolate Mofetil

Cyclophosphamide

Methothrexate

는 관해가 유도되나 대개의 환자에서 유지치료가 필요하고 약제부작용의 위험성과 질환의 진행가능성이 높아진

다. 새로운 약제로는(표 10) 비면역억제제인 ursodeoxycholic acid, 2세대 코르티코스테로이드인 budesonide,

deflazacort, calcineurin 저해제인 cyclosporin A, tacrolimus, mTOR 저해제인 rapamycin, 대사억제제인

mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, methothrexate 등을 들 수 있다.47,53-57

약제를 중단하고도 장기간 관해가 유지되는 환자는 15%에 불과하며 85%는 재발하고51 관해가 유지되는 군에

비해 재발한 군에서 간경변 진행률(40% vs. 18%), 식도정맥류 출현율(25% vs. 15%), 간부전으로 인한 사망률이

(15% vs. 4%) 증가하므로 관해 후 약제를 감량하는 기간과 약제중단 후 3개월까지는 수시로 아미노전이효소,

빌리루빈, 감마글로불린을 모니터링 하여야 하며,28 이후 3개월 후 검사하고, 그 다음부터는 6개월 간격으로 검

사하여야 한다. 첫 번째 재발에는 기존의 표준 치료를 다시 시도하지만 여러 번 재발하는 경우는 혈청 ALT 치를

정상의 5배 미만으로 유지할 수 있도록 저용량의 PD 또는 2 mg/kg의 AZA을 투여한다.58 약제중단 후 재발환자

에서 면역억제제를 감량하는 전략은 2가지가 있다. 우선 저용량의 PD를 지속적으로 투여하는 방법으로 매달 혈

청 아미노전이효소를 검사하면서 PD 단독요법에서는 매달 2.5 mg씩 감량하여 관해를 유지하는 최소용량을 결정


17

하고 PD와 AZA의 병합요법에서는 우선 PD를 감량한 후 AZA를 중단하면서 PD 용량을 조절한다. 두 번째 전략

은 AZA를 지속적으로 투여하는 전략으로 PD를 종료할 수 있을 때까지 AZA를 매달 2 mg/kg씩 새로 추가하거나

증량하고 PD를 매달 2.5 mg씩 감량하는 방법이다.

자가면역간염으로 인한 비대상 간경변 환자는 2주정도 단기간의 코르티코스테로이드 치료를 시도하여 치료에

반응하면 좋은 예후를 기대할 수 있으나 치료에 반응하지 않는 경우 조기사망을 피할 수 없으므로 간이식을 고려

하여야 한다. 자가면역간염의 약 10%는 간이식이 유일한 치료법으로 5년 이식편 생존율은 85%를 넘고,59 10년

생존율이 75%이지만, 이식 후 재발도 5년에 68%로 알려져 있으며 대개 면역억제치료로 조절가능하다.60

결론

혈청내 자가면역항체의 존재, 혈청 글로불린의 증가, 간조직검사에서 문맥주위간염, 면역억제제 투여로 호전

되는 특징을 보이는 간염질환군인 자가면역간염은 최근 진단이 점차 늘어나는 추세를 고려할 때 더욱 중요성이

강조되고 있다.

따라서 본고에서는 자가면역간염의 임상상, 진단과 표준 치료법 및 새로운 치료제의 효과, 기존 진단법의 문제

점과 치료의 제한점에 대해 논의하였으며 향후 이에 근거한 임상연구가 필요하다.

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자가면역간염의 진단 및 치료 - kasl. · pdf file대한간학회｜임상의가...

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