+ les anti-infectieux 2 ème partie cours ifsi 1 ère année vendredi 28 janvier 2011 christelle...
TRANSCRIPT
+
Les anti-infectieux 2ème partie
Cours IFSI 1ère annéeVendredi 28 janvier 2011
Christelle CATY, Pharmacien Assistant
1
+
Les antiviraux
2
+Les Virus
Peu d’infections virales nécessitent un traitement ou peu de virus peuvent être traités.
Virus : Herpesviridae : famille des virus de l’Herpes, de la Varicelle
et du Zona, du CMV (Cytomégalovirus), de l’EBV (virus d’Epstein-Barr)
VIH (Virus de l’Immunodéficience Acquise) Hépatites A, B, C Grippe…
3
+
Les Antirétroviraux(ARV)
4
+Traitement antirétroviral : principes Association de plusieurs classes thérapeutiques lutter
contre l’apparition de résistances
Réduction du nombre de prises par jour favoriser l’observance
Objectifs du traitement : Augmentation des lymphocytes TCD4 (>500/mm3) Diminution de la charge virale CV (<50 copies/ml = indétectable) Tolérance du traitement Préservation de la qualité de vie Diminution de la transmission
5
+Traitement antirétroviral : principes Suivi infectieux
Taux de lymphocytes TCD4 niveau de l’infection
décision thérapeutique Charge virale (nombre de copies/mL)
niveau de réplication
progression de la maladie
objectif du traitement
6
+Traitement antirétroviral : principes Quand débuter un traitement ARV ?
Selon le taux de lymphocytes TCD4, de la charge virale (CV) et des symptômes
Patient asymptomatique avec CD4 > 500/mm3 Pas de traitement
Patient asymptomatique avec CD4 entre 350 et 500/mm3 Traitement envisageable selon la CV
Patient asymptomatique avec CD4 entre 200 et 350/mm3 Initiation du traitement
Patient asymptomatique avec CD4 > 200/mm3 ou stade SIDATraitement urgent
7
+Traitement ARV : Effets indésirables
Lipodystrophie : anomalie de la répartition corporelle des graisses Lipoaccumulation : abdomen, base du cou ("bosse de
bison"), seins Lipoatrophie : visage, membres et fesses
Anomalies métaboliques Troubles lipidiques Troubles glucidiques
8
+Le Virus de l’Immunodéficience Humaine VIH
Mode d’action
9
Cible des ARV
+Les Antirétroviraux
Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse
10
+Les Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse
Empêchent la synthèse de l’ADN proviral
Plusieurs classes en fonction de leur structure
Les Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse INTI
L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse Les Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase
Inverse INNTI
11
+ Les INTI : les molécules Zidovudine (AZT) RETROVIR® : solution buvable, gélule, cpé,
perf IV
Lamivudine (3TC) EPIVIR® : solution buvable, cpé
Abacavir (ABC) ZIAGEN® : solution buvable, cpé
Didanosine (DDI) VIDEX® : solution buvable, cpé, gélule
Stavudine (D4T) ZERIT® : suspension buvable, gélule
Emtricitabine (FTC) EMTRIVA® : solution buvable, gélule
Associations de molécules :
Zidovudine + Lamivudine = COMBIVIR®
Lamivudine + Abacavir = KIVEXA®
Zidovudine + Lamivudine + Abacavir = TRIZIVIR®
Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA®
Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA®
12
+Les INTI Première classe d’antirétroviraux
Modalités d’administration : Prise indifférente en fonction des repas sauf VIDEX® à jeun
strict (avec au moins 100 mL d’eau) et ZERIT® de préférence à jeun ou avec un repas léger
Une seule prise par jour possible sauf Stavudine et Zidovudine
Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale, sauf Abacavir en cas d’insuffisance hépatique
Interactions médicamenteuses : Non métabolisés par les Cytochromes P450 peu
d’interactions médicamenteuses (addition d’effets indésirables)
Association Zidovudine-Stavudine déconseillée (risque de diminution de l’efficacité de chaque ARV)
13
+ Les INTI : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements, anorexie
Acidose lactique : dyspnée, troubles digestifs, défaillance multiviscérale
Neuropathie (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)
Pancréatite (Lamivudine, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)
Myopathie (Zidovudine)
Troubles hématologiques (Zidovudine, Lamivudine, Emtricitabine) suivi sanguin
Toxicité hépatique (Lamivudine, Abacavir, Didanosine, Stavudine, Emtricitabine)
Réaction d’hypersensibilité, Infarctus du myocarde (Abacavir), hyperuricémie (Didanosine)
14
+L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse
Les molécules Ténofovir VIREAD® cp
Emtricitabine + Ténofovir = TRUVADA®
Emtricitabine + Ténofovir + Efavirenz = ATRIPLA®
Modalités d’administration :
1 cp par jour de Ténofovir en une prise pendant un repas
Adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale
Interactions médicamenteuses :
Association déconseillée avec Didanosine
Attention aux médicaments néphrotoxiques
15
+L’Inhibiteur Nucléotidique de la Transcriptase Inverse
Effets indésirables Néphrotoxicité suivi de la fonction rénale Troubles osseux Troubles digestifs Troubles lipidiques, neuropathies
16
+ Les INNTI
Les molécules : Névirapine VIRAMUNE® : suspension buvable, cpé
Efavirenz SUSTIVA® : solution buvable, cpé, gélule
Etravirine (TMC 125) INTELENCE® : cpé
Association : Emtricitabine + Ténofovir +Efavirenz = ATRIPLA®
Modalités d’administration : Névirapine : prise indifférente en fonction des repas, 1
prise par jour pendant 14 jours puis 2 prises par jour
Efavirenz : une seule prise par jour, de préférence au coucher
Etravirine : 2 prises par jour, après les repas
Résistances +++
17
+ Les INNTI
Interactions médicamenteuses : Métabolisés par le CYP450 beaucoup d’interactions (attention
aux inhibiteurs et inducteurs enzymatiques)
Inducteurs enzymatiques diminuent les concentrations plasmatiques des médicaments associés
Efavirenz, Etravirine également inhibiteurs enzymatiques
Etravirine : association possible avec Darunavir/Ritonavir
Effets indésirables : Névirapine : éruptions cutanées, atteintes hépatiques
Efavirenz : éruptions cutanées, troubles psychiatriques, troubles hépatiques
Etravirine : éruptions cutanées sévères, troubles métaboliques, neuropathies périphériques
18
+Les Antirétroviraux
Les Inhibiteurs de Protéase IP
19
+ Les IP : les molécules
Ritonavir NORVIR® : solution buvable, cpé pendant repas
Lopinavir/Ritonavir KALETRA® : solution buvable pdt repas (réfrigérateur), cpé
Atazanavir REYATAZ® : gélule pdt repas
Darunavir PREZISTA® : cpé pdt repas
Saquinavir INVIRASE® : gélule, cpé pdt repas
Indinavir CRIXIVAN® : gélule à jeûn si non associé au ritonavir
Fosamprénavir TELZIR® : cpé pdt repas, suspension buvable en dehors des repas
Tipranavir APTIVUS® : capsule molle (réfrigérateur) pdt repas
(Nelfinavir VIRACEPT® : cp, poudre orale pdt repas)
20
+ Les IP Empêchent l’assemblage des particules virales virus ne
peut plus infecter de nouvelles cellules
Modalités d’administration : Coprescription obligatoire avec le ritonavir (booster)
Une seule prise par jour possible
Interactions médicamenteuses : Métabolisés par les Cytochromes P450 beaucoup
d’interactions médicamenteuses (CI avec le millepertuis)
Inhibiteurs enzymatiques augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés
Certains (Ritonavir) aussi inducteurs enzymatiques vis-à-vis certaines molécules
REYATAZ® + inhibiteurs de la pompe à protons à éviter
21
+ Les IP : Effets indésirables Troubles digestifs : diarrhées, nausées, vomissements,
troubles du goût
Atteinte hépatique
Pancréatite
Troubles hématologiques suivi sanguin
Troubles musculaires
Réaction d’hypersensibilité, éruptions cutanées
Troubles cardiaques
Lithiases urinaires pour le CRIXIVAN® boire au moins 1,5 L d’eau
Paresthésies buccales pour le Ritonavir
22
+Les AntirétrovirauxL’Inhibiteur de l’Intégrase
23
+Inhibiteur de l’intégrase
Raltégravir ISENTRESS® cp
Disponible en pharmacie hospitalière
Prise indifférente aux repas , 2 prises par jour
Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique
Effets indésirables : Toux, diarrhées, nausées qui disparaissent spontanément Myopathies et rhabdomyolyses Troubles cutanés
Peu d’interactions médicamenteuses décrites (moins de recul)
24
+Les Antirétroviraux
L’Inhibiteur de fusion
25
+Inhibiteur de fusion
Enfuvirtide FUZEON® injection sous-cutanée
Empêche l’entrée du génome viral dans la cellule-cible
2 injections par jour
Toujours en association, pour les personnes en situation d’échec thérapeutique
Effets indésirables : Réactions locales au point d’injection Troubles digestifs Neuropathies périphériques Réactions d’hypersensibilité
Peu d’interactions médicamenteuses décrites
26
+ Les AntirétrovirauxL’Antagoniste du CCR5
27
+Antagoniste du CCR5
Maraviroc CELSENTRI® cp
Empêche le virus de pénétrer dans les cellules
2 prises par jour, indiféremment par rapport aux repas
Toujours en association, pour les personnes dont les alternatives thérapeutiques sont limitées
Effets indésirables : Hypotension orthostatique Infarctus du myocarde Hépatites
Métabolisé par le CYP450 interactions médicamenteuses +++
28
+ Stratégie thérapeutiqueTraitement de 1ère intention :
2 INTI + 1 IP potentialisé par le Ritonavir
ou
2 INTI + 1 INNTI
29
D’après le rapport 2008 sur la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, p45
+
Les Antiviraux actifs sur le virus de la Grippe
30
+Antigrippaux
Les molécules : Oseltamivir (TAMIFLU®) voie orale uniquement 2 fois/j pendant 5j Zanamivir (RELENZA®) inhalation par voie orale 2 fois/j pendant 5j (Amantadine MANTADIX® : Antiparkinsonien)
Blocage de la propagation du virus sur les cellules saines
Contre-indications : hypersensibilité
Effets indésirables : Oseltamivir : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs
abdominales Zanamivir : bronchospasme, œdème facial, urticaire
Interactions médicamenteuses : RAS
Adaptation posologie Oseltamivir an cas d’insuffisance rénale
31
+
Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus
32
+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus
Les molécules : Valganciclovir (ROVALCYTE®) per os aux repas Ganciclovir (CYMEVAN®) perf IV Foscarnet (FOSCAVIR®) perf IV Cidofovir (VISTIDE®) perf IV Aciclovir (ZOVIRAX®) per os ou perf IV Valaciclovir (ZELITREX®) per os Famciclovir (ORAVIR®) per os
33
+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus
Indications : Valganciclovir et Ganciclovir : infections sévères à CMV chez
patients immunodéprimés, prophylaxie en cas de transplantation d’organe, IV stricte, gros troncs veineux
Foscarnet : infections graves à CMV chez sidéens, infections herpétiques résistantes à l’Aciclovir
Cidofovir : Rétinite à CMV chez sidéens, 2ème intention Aciclovir et Valaciclovir : infections herpétiques (curatif et
préventif), prévention douleurs et complications liées au zona Famciclovir : prévention douleurs et complications liées au
zona
34
+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus
Contre-indications : Valganciclovir et ganciclovir : Hypersensibilité à ces
produits ou à l’aciclovir, neutropénie, thrombopénie, grossesse et allaitement, femmes et hommes sans contraception efficace (pendant et 3 mois après traitement)
Foscarnet, aciclovir, valaciclovir : hypersensibilité Cidofovir : hypersensibilité, insuffisance rénale, grossesse
et allaitement
Précautions d’emploi : CYMEVAN® et VISTIDE® : produits dangereux lors de la
manipulation (manipulation comme les anticancéreux) Voie injectable : assurer une hydratation suffisante
35
+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus Effets indésirables :
Valganciclovir et Ganciclovir : Toxicité hématologique réversible (surveillance hémogramme), troubles neuropsychiques (attention aux antécédents psychiatriques), troubles digestifs (anorexie, nausées et vomissements), réaction locale au point de perfusion, réactions allergiques
Foscarnet : néphrotoxicité, troubles électrolytiques (surveillance en part. hypocalcémie), ulcérations génitale (hygiène locale après chaque miction), nausées, vomissements, anémie.
Cidofovir : néphrotoxicité, toxicité oculaire, hématologique, fièvre, éruptions cutanées, nausées et vomissements
Aciclovir, Valaciclovir et Famciclovir : réactions cutanées, troubles digestifs, troubles rénaux et cristallurie (injection trop rapide ou hydratation insuffisante), troubles neurologiques en cas d’IR (céphalées, confusion)
36
+Les Antiviraux actifs sur les Herpesvirus
Interactions médicamenteuses : Attention aux médicaments néphrotoxiques (Aciclovir,
Cidofovir, Foscarnet) Attention aux médicaments avec toxicité hématologiques
ou retardant leur élimination (Ganciclovir et Valganciclovir)
Incompatibilités physico-chimiques des formes injectables :
Ganciclovir Foscarnet Aciclovir : nombreuses incompatibilités
37
+
Les Antiviraux actifs sur les virus des Hépatites
38
+Antiviraux : Hépatite B Les molécules :
Adéfovir dipivoxil (HEPSERA®) per os Entecavir (BARACLUDE®) per os Telbivudine (SEBIVO®) per os Lamivudine (ZEFFIX®) per os
Indication : Traitement chronique de l’hépatite B compensée
Contre-indications : Hypersensibilité
Précautions d’emploi : Bilans hépatiques et rénaux fréquents Adaptation en cas d’insuffisance rénale
Peu d’interactions (pas de métabolisme par les CYP450) Attention aux médicaments altérant la fonction rénale
39
+Antiviraux : Hépatite B
Effets indésirables : Adéfovir et Entecavir :
Troubles rénaux et hépatiques (aggravation hépatite) Troubles digestifs Acidose lactique parfois fatale
Telbivudine : Augmentation des CPK Fatigue, céphalées, troubles digestifs, augmentation
enzymes hépatiques Douleurs musculaires et articulaires Exacerbations aiguës sévères de l’hépatite B si
interruption du traitement
40
+Antiviraux : Hépatite C Ribavirine (REBETOL®, COPEGUS®) per os
Indication : Hépatite C chronique, toujours en association à l’interféron alpha Posologie en fonction du poids
Administration : 2 prises par jour aux repas
Contre-indications : Hypersensibilité Grossesse, allaitement et absence de contraception efficace Signature d’un Accord de Soins et de Contraception Troubles psychiatriques, cardio-vasculaires, hépatiques,
hématologiques Maladies auto-immunes Insuffisance rénale sévère
41
+Antiviraux : Hépatite C
Effets indésirables : Anémie hémolytique Prurit Troubles digestifs Toux Hyperuricémie
Interactions médicamenteuses : Surveiller l’association avec Zidovudine et Stavudine Déconseillées : Didanosine et Azathioprine
42
+
Les antifongiques
43
+Les antifongiques
Action sur les champignons
Multiplication des risques d’infections opportunistes chez les patients immunodéprimés (SIDA, immunosupppresseurs, chimiothérapies…)
Augmentation de la consommation des antifongiques
Peu de molécules disponibles
Infections principales : Aspergilloses Candidoses Cryptococcoses Dermatophytoses (maladies de la peau ou des phanères)
Difficulté des prélèvements et de la recherche du champignon
Existence de résistances antifongigramme
44
+Les antifongiques
3 catégories en fonction du schéma d’utilisation thérapeutique :
Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses profondes (Amphotéricine B, Dérivés azolés, Caspofungine, Flucytosine)
Antifongiques actifs par voie générale sur les mycoses superficielles (Griséofulvine, Terbinafine)
Antifongiques à action topique actifs sur les mycoses superficielles (Polyéniques, Dérivés azolés, Terbinafine…)
45
+Antifongiques polyéniques
Les molécules : Amphotéricine B
FUNGIZONE® suspension buvable, gélule (en dehors des repas) et perf IV
AMBISONE® perf IV ABELCET® perf IV
Nystatine MYCOSTATINE® suspension buvable, cpé
Indications : Voie orale : limitée aux candidoses buccales et digestives car
ces molécules ne sont pratiquement pas absorbées Voie injectable : mycoses systémiques (aspergillose, candidose,
cryptococcose), leishmanioses
1 perfusion par jour AMBISOME® en cas d’altération de la fonction rénale
46
+Antifongiques polyéniques
Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance rénale chronique (FUNGIZONE®)
Effets indésirables : Pendant la perfusion : fièvre, frissons, nausées,
vomissements, troubles tensionnels Perfusion lente éventuellement précédée de
prémédication (paracétamol…) Néphrotoxicité dose dépendante (moindre avec les
formes liposomales) avec hypokaliémie hydratation importante
Toxicité hématologique sur le long terme (anémie) Thrombophlébite
47
+Antifongiques polyéniques
Précautions : Suivi de la fonction rénale, NFS et ionogramme sanguin Formes injectables avec conservation au réfrigérateur (coût
+++)
Interactions médicamenteuses : Attention médicaments donnant torsades de pointes
(hypokaliémie) Attention médicaments néphrotoxiques (aminosides,
immunosuppresseurs…) Compatibilité physico-chimique uniquement avec les
solutions glucosées
48
+Flucytosine (5FC)
ANCOTIL® cpé et perf IV
Toujours en association (résistances), le plus souvent avec l’Amphotéricine B
Indications : Candidoses, Cryptococcoses, certaines formes
d’Aspergillose
Contre-indications : Hypersensibilité Déconseillée pendant la grossesse
49
+Flucytosine (5FC)
Effets indésirables : Toxicité hématologique +++
surveillance de l’hémogramme Troubles digestifs : nausées diarrhées, vomissements Augmentation des transaminases
Interactions médicamenteuses : Zidovudine (Toxicité hématologique) Anticancéreux Association synergique avec Amphotéricine B
50
+Caspofungine
CANCIDAS® perf IV d’1 h environ (pas d’absorption par vo)
Conservation au réfrigérateur (coût +++)
Indications : Candidoses invasives Aspergilloses invasives Traitement empirique des infections fongiques
présumées chez les patients neutropéniques fébriles
Posologie : 1ère dose de 70 mg puis 50 mg/j en une seule
administration sauf patients > 80 kg (70 mg) Diminution en cas d’insuffisance hépatique
51
+Caspofungine
Contre-indications : Hypersensibilité
Effets indésirables : Bonne tolérance Elévation transitoire des enzymes hépatiques
(transaminases…) Fièvre, céphalées, nausées et vomissements
Interactions médicamenteuses : Ciclosporine, Tacrolimus Inducteurs enzymatiques (Rifampicine…) augmentation de
la dose d’entretien à 70 mg/j Incompatibilité avec les solution glucosées. Ne diluer que
dans du NaCl ou du Ringer lactate
52
+Antifongiques azolés
Les molécules : Fluconazole (TRIFLUCAN®) per os et perf IV Itraconazole (SPORANOX®) per os (solution buvable hors des
repas, à garder dans la bouche 20s ; gélule après un repas)
Voriconazole (VFEND®) per os (hors des repas) et perf IV Kétoconazole (NIZORAL®) per os (aux repas) Posaconazole (NOXAFIL®) per os (au cours ou après un
repas) Miconazole (DAKTARIN®, LORAMYC®) formes orales à
action locale
53
+Antifongiques azolés
Indications : Fluconazole : Candidoses, Cryptococcoses (antifongique de 1ère
intention) Voriconazole : Candidoses invasives résistantes au Fluconazole,
Aspergilloses invasives (antifongique de 2ème intention), autres infections fongiques
Itraconazole : Candidoses orales ou œsophagiennes, Aspergilloses invasives (antifongique de 2ème intention), autres infections fongiques
Posaconazole : infections résistantes aux autres antifongiques (Aspergilloses)
Kétoconazole : Mycoses systémiques et cutanéo-muqueuses Miconazole : candidoses buccales
54
+Antifongiques azolés
Contre-indications : Hypersensibilité
Effets indésirables : Troubles digestifs bénins Rash cutané de type allergique Augmentation réversible des transaminases Troubles de la vision (perception des couleurs) avec
le Voriconazole Hépatotoxicité et troubles endocriniens (impuissance,
gynécomastie…) avec le Kétoconazole
55
+Antifongiques azolés
Interactions médicamenteuses : inhibiteurs enzymatiques
Nombreuses interactions
Contre indiquées : médicaments donnant torsades de pointe (Cisapride, Pimozide), certains médicaments à marge thérapeutique étroite (Voriconazole et anticonvulsivants inducteurs, dérivés de l’ergot de seigle…)Anticoagulants oraux, hypoglycémiants oraux, immunosuppresseurs, INNTI … surveillance effets indésirables pour adapter posologie ou arrêter le traitementAbsorption en pH acide interaction avec les médicaments augmentant le pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, Didanosine…)
56
+Griséofulvine GRISEFULINE® per os à prendre aux repas
Indications : lors résistance traitement par voie locale Onychomycoses Dermatophytoses
Contre-indications : Hypersensibilité Lupus Erythémateux Disséminé Grossesse (tératogène chez l’animal)
Eviter l’exposition au soleil et aux UV
Effets indésirables : Troubles hépatiques, céphalées, troubles digestifs
Interactions médicamenteuses : Alcool (effet antabuse), contraceptifs oraux (associations déconseillées)
57
+Terbinafine
LAMISIL® per os au cours des repas
Indications : Onychomycoses Dermatophytoses Candidoses cutanées
Contre-indications : Hypersensibilité Insuffisance hépatique ou rénale sévère
Effets indésirables : Troubles hépatiques, hématologiques et réactions cutanées
sévères
58