MRSA in Neuro-ICUFocus on the proper use of vancomycin

北京天坛医院周建新

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WHO 医院获得性感染的国际性调查（ 1988 年）

14个国家、 55所医院、 28,861例住院患者 （欧洲、地中海、东南亚、西太平洋） HAI发生率： 3%∼21% 平均 8.7% HAI高发科室： ICU (13.4%) 外科 (13.1%) 全球每年有 140多万人 罹患 HAI

J Hosp Infect 1988; 11: 43-8

国内 HAI 的流行情况

卫生部医院感染监控管理培训基地 (2003) 单日横断面调查、 159所医院、 94 723例住院患者 总体现患率： 4.8%

ICU： 38.7% 血液科（ 11.4% ） 烧伤科（ 10.4% ） 神经外科（ 9.4%）

中国感染控制杂志 2005; 4: 12

ICU-AI 的流行病学1 day point study

发生率% 参加 ICU数 病例数

US 1994 25.0 118 1 740

EPIC 1995 20.6 1 417 10 038

Mexico 2000 23.2 254 895

Brazil 2003 30.6 19 126

Turkey 2004 48.7 56 236

China 2005 27.7 159 527

神经外科患者 HAI 的荟萃分析

纳入 26篇文献： 1997年 1月 1日－ 2006年 6月 30日 38 834 例 神经外科 住院患者

HAI平均发生率： 9.2％（ 3.7％％ 37.5％）

郑一 , 等 . 神经外科患者医院获得性感染的发病与构成分析 . 北京医学 2008; 30: 267-9.

54

14 13.27.8

2.80

10

20

30

40

50

60

70

下呼吸道 泌尿系 手术部位 胃肠道 血源性

HA

I

构成百分比％

Neuro-ICU 中 HAI 发生率

HAI 发生率 % 调查例数

德国 1993 36.3 314

德国 1999 16.5 545

德国 2001 19.0 505

印度 2004 28.8 73

德国 2005 15.4 338

意大利 2006 21.7 323

转归项目 HAI 对照 P值入室 APACHE II 18.6±7.8 18.1±6.0 NS

器官衰竭 心血管 55.8% 24.4% <0.001

呼吸 60.5% 26.7% <0.001

死亡率 医院 51.2% 39.5% <0.001

ICU 51.2% 34.9% <0.001

住院时间 医院 26.0±12.6 20.8±16.1 <0.05

ICU 16.3±9.2 10.8±8.3 <0.001

人均日费用 $ 医院 1 766±865 1 115±781 <0.001

ICU 3 715±1 910 1 935±1 308 <0.001

HAI 与转归和费用

Sanchez-Velazquez LD, et al. Arch Med Res 2006; 37: 370-5.

HAI 所造成的危害：不仅是临床问题

住院患者首要并发症和致死原因之一 经济学损失加大：增加患者负担和国家医疗支出

住院时间延长 药物应用增加 检查诊断增多

耐药致病菌向社区传播

Prevention of Hospital Acquired Infection (WHO 2002)

HAI 是 Neuro-ICU 患者重点临床问题之一

病情危重 手术创伤大 侵入性操作多 多存在意识障碍 卧床时间长 住院时间长 ……

CHINET 细菌耐药性监测（ 2009 ）

国内不同地区 14所教学医院，分离细菌 43 670株

致病菌 株数 构成比

大肠埃希菌 7 992 18.3

克雷伯菌属 4 959 11.4

铜绿假单胞菌 4 912 11.2

不动杆菌属 4 796 11.0

肠杆菌属 1 684 3.9

致病菌 株数 构成比

金葡菌 4 114 9.4

肠球菌属 3 769 8.6

CoNS 2 600 6.0

卫生部医院感染监控基地调查（ 1955 株）

中国感染控制杂志 2005; 4: 12

铜绿假单胞菌 12.6%

大肠埃希氏菌 10.5%

金黄色葡萄球菌

7.5%

克雷伯菌属 6.8%

CoNS 6.1%

不动杆菌 5.7%

肠球菌 4.5%

肠杆菌 4.5%

Emerging resistance among bacterial pathogens in ICU European and North American Surveillance study (2000–2002)

Jones ME, et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob 2004; 3: 14

ICU致病菌流行病学

中国细菌耐药性监测网（ 2001 ）

马越，等 . 中华医学杂志 2003; 83: 382

60家三级甲等医院， 1669株金黄色葡萄球菌

23.3%

41.4%

45.9%

77.9%

儿科

内科

外科

ICU

MRSA/SA检出率

Neuro-ICU 调查： 31 927 例神经外科危重患者

Sharma. Neurosurgery 2009.

北京天坛医院的调查

70%

84%

92%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

95-99 00-05 06-09

Ye

ar SA占分离株

%MRSA/SA%

致病菌的流行病学

多重耐药（ MDR）致病菌是 ICU获得性感染的重要问题 铜绿假单胞菌 ESBL+肺炎克雷伯菌 不动杆菌属 MRSA

MRSA 在 Neuro-ICU中的流行更为突出

MSSA (n=3 576) MRSA (n=2 553)

MIC90 (ug/ml)

敏感率 (%)MIC90

(ug/ml)敏感率 (%)*

头孢曲松 4 98.9 >32 4.9

头孢他啶 8 92.7 >16 2.8

头孢吡肟 4 99.4 >16 29.9

Pip/Taz 2 99.4 >64 17.0

伊米配能 <0.06 99.8 >8 68.4

*NCCLS 2003: 所有MRSA均应视为 β内酰胺类抗生素耐药

MRSA 的耐药特点SENTRY study (2001-2002)

Fritsche TR, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 47: 435-40.

对于菌血症患者，与MSSA相比，MRSA感染的死亡率明显升高

32%vs14% P=0.004

与非 SA 感染的住院患者相比， SA 感染患者

住院时间延长 2 倍 (14.3 vs 4.5 days, P<.001)

总住院费用增加 2 倍 ($48 824 vs 14 141,

P<.001)

死亡危险增加 4 倍 (11.2% vs 2.3%, P<.001)

MRSA 之所以受到广泛重视

临床 MRSA感染患者的转归不良 本身的耐药问题，临床可供选择的抗生素较少，经验治疗难度增加

流行病学和管理 MRSA占 SA的比例逐年增高 VISA和 VRSA流行的危险，面临威胁

近年发表的 MRSA 防控相关指南

内容 发布单位 Ref.

MRSA传播控制指南 SHEA&IDSA Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: S62-80.

MRSA治疗指南 IDSA Clin Infect Dis 2011; 52: e18-55.

万古霉素应用指南 IDSA Clin Infect Dis 2009; 49: 325-7.

万古霉素监测指南 ASHP Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 82-98.

脑膜炎诊治指南 IDSA Clin Infect Dis 2004; 39: 1267-84.

HAP指南 ATS&IDSA Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

Sepsis救治指南 SSC Crit Care Med 2008; 36: 296-327.

SSI预防指南 SHEA&IDSA Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: S51-61.

MRSA 防控是一个系统工程

传播源 传播途径 易患人群 患者

感染患者 定植患者

定植医务人员

监测、筛查 消除定植 治疗感染

…手、衣服、物体表面

隔离 区域划分清洁

感染治疗

引流抗生素

策略的制订、宣教、反馈、改进依从性合理应用抗生素、抗生素轮替

合理规划工作负荷缩短住院时间

神经重症患者应用万古霉素的主要问题

开颅手术 SSI的预防 经验性用药：危险因素 目标性用药：给药方式、剂量、药物浓度监测、组织穿透性

开颅手术的抗生素预防

《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》 一代、二代头孢菌素、头孢曲松

鼻腔筛查用于指导抗生素预防性应用

Phase I： Cohort 260例连续患者，开颅术后入 Neuro-ICU 鼻腔试子筛查 MRSA与 SSI间的关系

Phase II： RCT 55例 MRSA筛查阳性患者 预防性抗生素策略改变对 SSI的影响 MRSA针对性 vs非针对性

Akins PT, et al. J Neurosurg 2009

Phase I

MRSA (+) MRSA (-) RR(95%CI) P

No of Pts 17 243

SSI 任何致病菌 4(23.5%) 10(4.1%) 7 (2-26) 0.008

SSI MRSA 4(23.5%) 2(0.8%) 29 (6-145) 0.001

任何部位 MRSA 6(35%) 3(1.2%) 29 (8-104) <0.001

Phase II

MRSA针对性预防 非 MRSA针对性预防 P

No of Pts 27 28

抗生素万古霉素 22

利奈唑胺 3

达托霉素 1

头孢唑啉 27

头孢曲松 1

切皮前 1-2小时

术后 SSI 2 (7.4%) 9 (32.1%) 0.04

经验性用药：危险因素的判定

51.7% 34.2%

大量研究表明，初始抗生素应用不当，增加HAP死亡率

不恰当抗生素患者例数

初始抗生素未覆盖致病菌

PA SA 不动杆菌 肺炎克雷伯 流感杆菌

Alvarez-Lerma 1

146/430(34%)

64/174(36.8%)

30/102(29.4%)

28/56(50%)

2/21(9.5%)

1/21(4.8%)

Kollef 244/60(73%)

19/44(43.2%)

12/44(27.3%)

3/44(6.8%)

1/44(2.3%)

-

Luna 334/65(52%)

7/13(53.8%)

25/32(78.1%)

27/32(84.4%)

13/17(76.5%)

-

Rello 427/100(27%)

20/55(36.4%)

3/10(30%)

- -1/8

(12.5%)

1. Intensive Care Med 1996; 22: 387 2. Chest 1998; 113: 4123. Chest 1997; 111: 676 4. AJRCCM 1997; 156: 196

初始抗生素未覆盖的病原菌

HAP 的抗菌药物治疗

早期、恰当抗菌药物治疗 对患者的分层处理

降阶梯治疗 初始抗菌药物应用前留取标本

ATS HAP 指南 2005

患者分层

拟诊 HAP, VAP或 HCAP

晚发 (≥5天 )或具有 MDR致病菌危险因素

否 是

抗生素 限制性应用策

略

针对 MDR 广谱抗生素

MDR 致病菌危险因素

既往 90天接受抗生素治疗 本次住院时间 >=5天 住院单元的耐药情况高发 HCAP的危险因素 免疫抑制疾病或治疗

早发或无 MDR 危险因素

可能病原菌 推荐抗生素

敏感肠源性 GNB

肠杆菌属大肠埃希氏菌克雷伯菌属变形杆菌沙雷氏菌

MSSA

肺炎链球菌流感嗜血杆菌

头孢曲松或左氧沙星、莫西沙星、环丙沙星或氨苄西林 /舒巴坦或厄他培南

晚发或具有 MDR 危险因素：广谱、联合

可能病原菌 推荐抗生素PAESBL ＋肺炎克雷伯菌不动杆菌

MRSA

抗假单胞头孢菌素 (头孢吡肟、头孢他啶 )或抗假单胞碳青霉烯类 (伊米配能、美罗培南 )或β内酰胺 /酶抑制剂 (哌拉西林 /他唑巴坦 )

加抗假单胞喹诺酮类 (环丙沙星、左氧沙星 )或氨基糖苷类 (阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素 )

加万古霉素或

利奈唑胺

ATS1996 年指南中可借鉴之处

重症 HAP 呼吸衰竭：机械通气或 FiO2>35%时才能维持 SaO2>90% 胸片示快速浸润 感染性休克 or MODS

BPs<90, BPd<60升压药 >4hr尿量 <20ml/hr, or 4hr<80ml ARF需替代治疗

对于严重感染和感染性休克患者

尽早应用静脉抗生素，应用前留取标本 经验性应用应覆盖可能致病菌，必要时采用联合用药

对于 MRSA高发部门，应充分考虑覆盖 联合用药一般不超过 3∼5天，尽可能过渡到目标治疗

Dellinger RP, et al. Critical care medicine 2008

MRSA 感染的危险因素

ICU前住院时间 >5∼7天 创伤，尤其是头部创伤 /神经外科 /神经内科 内科－血液 /肿瘤 气管切开 /CVC/机械通气 >5天 既往抗生素，尤其是三代头孢和碳青酶烯类

MRSA 的早期恰当抗生素治疗和降阶梯治疗的实施MRSA 快速检测技术

Tacconelli E, et al. Pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus: clinical features, diagnosis and management. Curr Opin Pulm Med 2009; 15: 218-22.Carroll KC. Rapid diagnostics for methicillin-resistant Staphylococcus aureus: current status. Mol Diagn Ther 2008;12:15-24.

分类 检测技术 目标 敏感度 % 特异度 %

非分子生物学手段 BacLite 90.4 95.7

分子生物学手段 GeneOhm SCCmec 88-96 93-99

GeneXpert SCCmec 86-97 90-95

Hyplex Staphylo Resist mec 92-98 77-90

GeneQuick SCCmec 100 99

LightCycler mecA 100 100

万古霉素用法和用量

异质性 VISA MIC “漂移 MIC Creep”

异质性 VISA （ hVISA ）

1997年日本首次发现，到目前为止文献报道发生率 1.3% 原代菌对万古霉素敏感，而其子代菌含有 VISA亚群 被认为可能是导致万古霉素治疗失败的因素之一

Liu C. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2003

MIC 漂移：阳性报道多是单中心调查

美国 New Hanover医学中心 2001∼05 万古霉素、利奈唑胺、 达托霉素、苯唑西林

Steinkraus G. J Antimicrob Chemother 2007

MIC 漂移：不同单位存在差异

德国两座城市 2004∼09

漂移的方向呈现随机形式

Kehrmann J. Eur J Clin Microb Infect Dis 2011

当出现临床效果不佳时，应考虑敏感性问题

Gould IM. International journal of antimicrobial agents. 2008

CLSI 调整万古霉素 SA 敏感 - 耐药折点（ 2006 ）

调整后 调整前

VSSA ≤ 2mg/L ≤ 4mg/L

VISA 4∼8 mg/L 8∼16 mg/L

VRSA ≥ 16 mg/L ≥ 32 mg/L

Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing: seventeenth international supplement M100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA 2006.

万古霉素临床应用指南

一般情况下，将万古霉素谷浓度维持在 10 ug/mL 以上即可 肾功能正常：万古霉素 15∼20 mg/kg(ABW) IV q8-12h，， 2 g/剂

推荐监测药物谷浓度（达到稳态浓度时，第 4或 5次给药前） 重度感染

首剂 25∼30 mg/kg(ABW) IV，注射时间 >2h，预先应用抗组胺药物 维持谷浓度于 15∼20 ug/mL以上

不推荐持续给药

IDSA guideline 2011

负荷剂量？

25mg/kg@500mg/h是安全的 重症患者： 500mg vs 15mg/kg

血药浓度升高 临床治愈率提高 存活率无显著影响

Wang. J Antimicrob Chemother 2001 Mohammedi. Int J Antimicrob Agents 2006

持续静脉注射？

12例开颅术后患者 0.5g/60min 2g/24h泵入

血药浓度 CSF浓度

陈光强 . 北京医学 2011

敏感试验 vs 临床反应

即使对于 VSSA，也应以临床和细菌学反应作为判断标准

当充分外科引流后仍然临床反应不良时，考虑更换抗生素

万古霉素治疗失败的选择

感染灶处理 对达托霉素 (daptomycin) 敏感时

达托霉素大剂量应用 (10 mg/kg/day) +下列之一 庆大霉素 1 mg/kg IV q8h 利福平 600 mg PO/IV qd或 300-450 mg PO/IV q12h 利奈唑胺 600 mg PO/IV bid TMP-SMX 5 mg/kg IV bid T 内酰胺类

对万古霉素或达托霉素敏感性降低时 喹奴普丁 / 达福普丁 (quinupristin-dalfopristin) 7.5 mg/kg IV q8h TMP-SMX 5 mg/kg IV q12h 利奈唑胺 600 mg PO/IV q12h 泰利霉素 (telavancin) 10 mg/kg IV qd

另一个棘手问题：颅内感染

北京天坛医院 CSF培养， 2001-04

2.7%

2.7%

3.7%

6.2%

6.2%

3.0%

10.5%

53.7%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

大肠埃希氏菌

肺克

铜绿假单胞菌

不动杆菌属

肠杆菌属

肠球菌属

金葡菌

CoNS

Gram +/-316/122

MRSA/SA: 76%

细菌性脑膜炎诊治指南 （ IDSA 2004 ）

患者类型 常见致病菌 推荐抗生素

颅底骨折

肺炎球菌

流感杆菌

流溶血性链球菌

万古霉素

＋

三代头孢菌素

开放性创伤

金葡菌

CoNS （特别是表皮葡萄球菌）

Gram(-) 杆菌（包括铜绿假单胞菌）

万古霉素

＋

头孢吡肟，或头孢他啶，或美平

择期术后

Gram(-) 杆菌

金葡菌

CoNS （特别是表皮葡萄球菌）

万古霉素

＋

头孢吡肟，或头孢他啶，或美平

CSF 分流

CoNS （特别是表皮葡萄球菌）

金葡菌

Gram(-) 杆菌（包括铜绿假单胞菌）

万古霉素

＋

头孢吡肟，或头孢他啶，或美平

Tunkel AR, et al. CID 2004; 39: 1267

IDSA 2011 指南推荐意见

脑膜炎 万古霉素疗程为 2 周，部分学者推荐合用利福平 600 mg/ 日，或

300∼450 mg q12h 替代治疗：利奈唑胺 600 mg q12h ，或 TMP-SMX 5 mg/kg q8∼12

h

分流管感染：撤除导管 颅内脓肿：外科引流

万古霉素疗程 4∼6 周，部分学者推荐合用利福平 600 mg/ 日，或300∼450 mg q12h

替代治疗：利奈唑胺 600 mg q12h ，或 TMP-SMX 5 mg/kg q8∼12 h

脑膜炎治疗时的推荐剂量（ IDSA2004 ）

抗生素 成人剂量－每日剂量（用药间隔 hr ）

氨苄西林 12g （ 8 ）

马斯平 6g （ 8 ）

头孢他啶 6g （ 8 ）

头孢曲松 4g （ 12∼24 ）

美罗培南 6g （ 8 ）

利福平 600mg （ 24 ）

SMZ 10∼20mg/kg （ 6∼12 ）

万古霉素 30∼45mg/kg （ 8∼12 ）

Tunkel AR, et al. CID 2004; 39: 1267

常规剂量下，万古霉素在脑脊液的浓度6.4-11.1mg/L，远高于常见致病菌MIC90

开颅术后单次给药

Wang Q, et al. Postoperatively administered vancomycin reaches therapeutic concentration in the cerebral spinal fluid of neurosurgical patients. Surgical Neurology 2008; 69:126-129.

再次考虑：持续静脉注射？

12例开颅术后患者 0.5g/60min 2g/24h泵入

血浓度 CSF浓度

陈光强 . 北京医学 2011

脑室给药－成年人

抗生素 每日剂量

万古霉素 10mg （ 5∼20mg ）

庆大霉素 4∼8mg

阿米卡星 30mg （ 5∼50mg ）

替考拉宁 5∼40mg

两性霉素 B 0.1∼0.5mg, 每周 2次

Tunkel AR, et al. CID 2004; 39: 1267

EVD 感染

发生率：平均 8% 危险因素

EVD放置时间 >11 days 频繁采集标本 脑室内出血 操作相关

致病菌流行病学 CoNS 70% SA 10% 其他 <20%

Beer R. Neurocritical care 2009

Taking home PowerPoint

应给予神经重症患者的 HAI以充分重视 MRSA的防控是一个系统工程 感染治疗中应充分重视引流 “打造 ICU without wall”

谢谢！