www.cdc.gov/art/reports/2012/national-summary-report-slides.html. 2012 ART Report – Graphs and Charts. Accessed May 2015

6

Buồng trứng:

Estradiol và Progesterone

– Estradiol: nang noãn

–Progesterone: hoàng thể

8

–Thời kỳ làm tổ: làm NMTC chế tiết, sẵn sàng

cho sự làm tổ.

13

–Giai đoạn thai sớm: tác dụng ức chế

miễn dịch chống đào thải phôi.

–hCG được sản xuất sau làm tổ 10

ngày đóng vai trò kích thích hoàng

thể sản xuất progesterone.

–Quá trình phát triển của thai: giảm

co thắt tử cung, ức chế viêm.

14

– Hoàng Thể sản xuất progesterone cho đến tuần T7 của thai kỳ

– Từ tuần T7 của thai kỳ: nhau thai sản xuất progesterone

– Nồng độ progesterone tăng mạnh trong giai đoạn thai kỳ

17

Tuyến yên bị ức chế do GnRH agonist hoặc antagonist

FSH, LH phần lớn là ngoại sinh.

Có nhiều nang noãn phát triển, thu được nhiều trứng

Nồng độ Estradiol rất cao do nhiều noãn phát triển

Hiện tượng đa hoàng thể

Pha hoàng thể ngắn

hCG ngoại sinh nên có sự sụt giảm hCG (N9 sau khi

tiêm).

18

Ngắn hơn so với chu

kỳ buồng trứng bình

thường

Nồng độ Progesterone

tăng cao ở đầu pha

hoàng thể và giảm rất

thấp ở cuối pha.

Howard W, Jones Jr. What has happened? Where are we? Human Reproduction Vol .11 (Supplement 1), 1996; 7-24

20

Nguyên nhân của Thất Bại Làm Tổ trong các chu kỳ HTSS

HTSS với KTBT làm cho pha hoàng thể bị ngắn lại

KTBT tạo ra nhiều hoàng thể làm tăng nồng độ E2 và Progesterone trong pha đầu hoàng thể. Feedback âm đến tuyến yên làm giảm bài tiết LH làm cho pha hoàng thể ngắn lại. Do đó giảm cơ hội có thai

Hỗ trợ giúp duy trì pha hoàng thể

trong các chu kỳ HTSS, sẽ gia tăng

được tỷ lệ thai tiến triển.

• Csapo et al,

– Cắt bỏ hoàng thể trước 7 tuần gây hư thai

– Cắt bỏ hoàng thể sau 7 tuần gây giảm tạm thời

nồng độ progesterone nhưng không hư thai

– Các thai phụ bị cắt bỏ hoàng thể có thể duy trì

được thai kỳ bằng cách bổ sung progesterone

21

Csapo AI et al. Am J Obstet Gynecol 1973:115:759-65; Diagram from: http://www.just.edu.jo/~mafika/733_Reproductive%20Endocrinology/Implantation_Decidua_Normal_Pregnancy_2_733.htm. Accessed May 2015

22

Mục đích • Bổ sung hormone cần cho hoạt

động của hoàng thể như

Progesterone, LH, hCG, Estradiol...

• Tạo sự cân bằng nồng độ Estradiol

và Progesterone

23

2. Progesterone + hCG:

hCG đóng vai trò kích thích hoàng thể

hCG giúp kéo dài giai đoạn hoàng thể

3. hCG đơn thuần:

hCG đóng vai trò kích thích hoàng thể sản xuất

Progesterone và estradiol nội sinh

5. GnRHa đơn liều hoặc đa liều:

GnRH kích thích tuyến yên sản xuất LH

LH kích thích hoàng thể SX Progesterone và estradiol

4. Progesterone + Estradiol:

Duy trì pha hoàng thể

1. Progesterone đơn thuần: Phác đồ phổ biến nhất

24

Nghiên cứu của Vaisbuch (RBM 2014)

Thực hiện ở 481 trung tâm IVF của 82 quốc gia trên thế giới

52 trung tâm IVF tại Mỹ

46 trung tâm ở Trung và Nam Mỹ

14 trung tâm ở Úc

Phân tích 284.600 Chu kỳ IVF

Thời điểm HTHT Tỷ lệ chu kỳ

- Ngày chọc hút noãn 80,1%

- Ngày chuyển phôi 15,4%

- Ngày tiêm hCG 3,2%

Edi V., Dominique Z., Milton L., Ariel W., Zeev S. Lutal Phase support in assisted reproduction treatment: Real-life practices

reported worldwide by an updated website-based survey. RBM Online (2014) 28, 330-335

ASRM: hỗ trợ progesterone cho đến khi nhau thai cung

cấp đủ progesterone,

khoảng 8 - 10 tuần3

26 3Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 2012;98:1112-7

27

HỖ TRỢ PHA HOÀNG THỂ trong các chu kỳ HTSS bằng progesterone, hCG, và GnRHa1

Phân tích gộp trên 59 nghiên cứu so sánh giữa các phác đồ 2

– Cả progesterone và hCG làm tăng tỷ lệ thai lâm sàng so với không điều trị hoặc sử dụng placebo

– Tỷ lệ thai tiến triển khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm progesterone so với placebo hoặc không được HTHT. OR=1,34 (95% CI: 1,01-1,79)*

– hCG: làm gia tăng 20 lần nguy cơ QKBT đặc biệt trong các chu kỳ sử dụng GnRHa.

1Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; 2 Daya S and Gunby J. Cochrane 2004:3:CD004830; 4Smitz JO Human Reprod 1992:7:168-75;*Trials with and without GnRH agpnists grouped together

28

• Progesterone đơn thuần:

– Progesterone đơn thuần cho hiệu quả lâm sàng tốt

• + estrogen:

– Bổ sung thêm estradiol không làm thay đổi hiệu quả lâm sàng

– Tuy nhiên, việc phối hợp progesterone + estradiol có tác dụng tốt

trên tỷ lệ thai tiến triển (OR:0.50, CI: 0.31-0.82)

• + GnRH agonist:

– Tăng tỷ lệ thai lâm sàng, thai tiến triển và thai sống, tuy nhiên còn

cần thêm nhiều nghiên cứu hơn nữa

Báo cáo trên thư viện Cochrane 2011 về việc sử dụng

progesterone, hCG, estrogen và GnRHa trong HTHT trong các

CK IVF (n=69 nghiên cứu, n=16,327 BN):*

van der Linden et al. Cochrane 2011:10:CD009154; *individual study results may vary according to progesterone formulation

29

Các đường dùng:

• Đường âm đạo, đường trực tràng,

đường tiêm bắp

• Đường uống1

Progesterone đường âm đạo:

–Đã được sử dụng trên 20 năm trong các

chu kỳ HTSS để HTHT2

1Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; 2 Daya S and Gunby J. Cochrane 2004:3:CD004830;

31

• Hoạt tính sinh học kém và không ổn định1

– Phần lớn bị chuyển hóa tại gan – Hoạt tính sinh học chỉ bằng 10% so với đường tiêm bắp2

– Đòi hỏi phải sử dụng liều cao và liên tục1

• Đáp ứng kém trên NMTC3

• Tỷ lệ thai làm tổ thấp:

– So với tiêm bắp (Tỷ lệ thai làm tổ/phôi) = 18,1 vs 40,9%, p=0,0044

– So với progestreone âm đạo 100mg: 10,7% vs 30,7% p<0,015

1Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; 2 Simon JA et al. Fertil Steril 1993:60:26-33; 3Devroey Int J Fertil 1989;34:188-93; 4Licciardi FL et al. Fertil Steril 1999:71:614-8; 5Friedler S et al. Hum Reprod 1999;14:1944-8;

33

Đường tiêm bắp có nhược điểm sau:

Đau, khó chịu, áp xe vô khuẩn, dị ứng, phục hồi lâu2,3

– Cần có người hỗ trợ và dụng cụ tiêm4

Phân tích % BN (progesterone ÂĐ)

(n)

% BN (progesterone I.M.)

(n)

Tỷ lệ (95% CI)

Thai lâm sàng 34.2% (276) 36.3% (295) 0.91 (0.74-1.13)

Thai tiến triển 25.3% (129) 26.5% (135) 0.94 (0.71-1.26)

Phân tích gộp (9 nghiên cứu): Progesterone đường ÂĐ và tiêm

bắp có hiệu quả LS và tỷ lệ thai tiến triển tương đương1

1Zarutskie et al. Fertil Steril 2009;92:163-9; 2Propst AM, et al. Fertil Steril 2001:76:1144-9 3Tavaniotou A, et al. Hum Reprod Update. 2000:139-48 ;4Bouckaert Hum Reprod 2004;19:1806-10; *as bioadhesive gel

34

• Dễ sử dụng và dung nạp tốt1

• An toàn và ít tác dụng phụ hơn đường tiêm bắp2

• Phân tích Meta-analysis cho thấy hiệu quả lâm

sàng và tỷ lệ thai tiến triển tương đương với

đường tiêm bắp3

• Nồng độ thuốc tập trung cao tại NMTC4

Đường dùng phổ biến nhất:

– Cyclogest (vi hạt dạng viên đạn)

– Crinone gel 8% (dạng gel)

– Endometrin/Utrogestan/Progendo (vi hạt viên nang)

35

Khảo sát trên 20 bệnh nhân nữ, độ tuổi 25-541, chia làm 2 nhóm1

– Nhóm 1: progesterone đặt ÂĐ liều 200mg x 6 giờ/lần

– Nhóm 2: sử dụng progesterone tiêm bắp 50mg

Nồng độ Progesterone / máu cao hơn ở đường tiêm bắp1

nhưng

nồng độ Progesterone/NMTC cao hơn ở đường đặt ÂĐ2

1Miles RA et al. Fertil Steril 1994;63:485-90; 2Mesen TB & Young SL. Obstet Gynecol Clin N Am 2015; 42:135-51; Diagram from Miles et al.

36

Nồng độ Progesterone trong máu

(mean ± SE), *p<0.05

Nồng độ progesterone tại NMTC

(mean ± SE), *p<0.05 so với nhóm chứng

Adapted from: Miles RA et al. Fertil Steril 1994;63:485-90

P (ÂĐ)(n=15)

P (I.M.)(n=5)

37

Vaisbuch, 2012: n=284,600 chu kỳ IVF/năm – 77% CK IVF sử dụng progesterone đơn thuần để HTHT

Viasbuch E et al. Reprod Biomed Online 2014:28:330-5

38

Thay đổi về dạng bào chế cho phép sử dụng cả đường đặt âm đạo và đường trực tràng

– Cyclogest (progesterone vi hạt dạng viên đạn)

Ưu điểm: Thuận tiện và dễ chấp nhận

Hiệu quả tương đương với đường đặt âm đạo

Tác dụng trực tiếp lên tử cung

Dễ đặt và ít gây kích ứng

Thích hợp cho bệnh nhân có xuất huyết ÂĐ

Phù hợp với tâm lý người sử dụng

•

40

Sự chấp nhận:

• 2 khảo sát được tiến hành tại các trung tâm IVF Anh (2008 =

50 trung tâm; 2013 = 74 trung tâm): Cyclogest được ưa

chuộng

2008: % CK IVF dùng

Cyclogest

2013: % CK IVF dùng

Cyclogest

Cyclogest đặt trực tràng 82% 85.1%

Russell R et al. Human Fertility 2014; 1-5

41

Progesterone là hormone cần thiết cho thai kỳ

Hỗ Trợ pha hoàng thể góp phần thành công cho HTSS

Progesterone: lựa chọn số 1 trong hỗ trợ pha hoàng thể

Đường đặt âm đạo với progesterone là phác đồ phổ biến, ít tác dụng phụ và hiệu quả cao

Đường đặt trực tràng: lựa chọn mới cho CT HTSS

Hiệu quả tương đương với đường đặt âm đạo

Với ưu thế ít gây kích ứng, hấp thu nhanh và đạt đỉnh cao

Phù hợp cho BN có dấu hiệu xuất huyết âm đạo

42