产产 NDM-1NDM-1 泛耐药肠杆菌泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南科细菌感染诊疗指南

肖永红浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室

诊疗指南

1. 定义与简介 ;

2. 病原与流行病学 ;

3. 临床特点 ;

4. 实验室诊断；5. 抗菌治疗 ;

6. 预防与控制 ;

7. 其他 .

产 NDM-1 细菌• 产 NDM-1 细菌：全称“产Ⅰ型新德里金属 β- 内酰胺酶

（ New Delhi Metallo-β-lactamase 1, NDM-1 ）肠杆菌科细菌”，简称“产 NDM-1 细菌”，是一种对多种抗菌药物广泛耐药的细菌，主要为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌；

• 特点：– 属于肠杆菌科细菌，致病力与普通肠杆菌科细菌没有差别；– 由于产生 NDM-1 导致广泛耐药，为“泛耐药菌”；– 主要导致医院感染；– 源于南亚地区，已在全球播散。

细菌耐药概念• 多重耐药（ multiple drug resistance, MRD ） : 指细菌同

时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；

• 泛耐药（ pan-drug resistance, PDR ） : 细菌对本身敏感的所有药物耐药；

• 超级细菌（ superbug ） : 并非科学概念，一般指 PDR 与部分 MDR ，没有确切定义，以下细菌属于此列：– MRSA/VRSA;– VRE;– MDR-PA,PDR-AB;– ESBL(+)+AmpC(+) 肠杆菌– 产碳青霉烯酶肠杆菌（包括产 NDM-1 细菌）

细菌耐药的危害

Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S82–9

结果 耐药菌感染(33 例 )

敏感菌感染（ 66 例）

RR(95%CI) P 值

病死率（ % ）

15 9 - -

住院时间（天）

11 7 1.73

（ 1.14-2.6

5 ）

0.01

矫正住院时间（天）

11 7 1.23

(0.81-1.87)

0.34

医疗费用（ $ ）

66590 22231 1.71 0.04

产与不产 ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较

细菌耐药的危害项目 耐药组 对照组感染结局： % 治愈 33.3 45.4

恶化 9.1 4.0

病死率 % 11.7 5.4

抗生素使用种数 3.4/3 2.2/2

抗生素药费合计 ( 元 )

均数 / 中位数5485.8±7143.3

/2820.5

1849.0±3278.9

/802.5

总费用合计（元）均数 / 中位数

74511.7±121406.8

/29052.5

19852.9±38268.4

/7445.5

住院时间（天） 33.9±39.2/21.0 18.1±23.7/12.0

感染治疗时间（天） 22.1±21.1/15.0 11.9±12.5/9.0

肖永红 等，抗生素类药物滥用公共问题研究， 2008

为什么需要关注产 NDM-1 细菌• 泛耐药导致的治疗挑战；• 多种肠杆菌科细菌发现；• 快速从南亚地区传播到欧美国家；• 不仅在医院感染这种发现，同时社区感染这种发现。

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3. 临床特点 ;

4. 实验室诊断5. 抗菌治疗 ;

6. 预防与控制 ;

7. 其他 .

细菌耐药机制

PBP

PBP

PBP

g

g

g

plasmid

ABAB

III 通透性降低

I 抗菌药物钝化

IV 主动外排抗菌药物钝化酶

II 抗菌靶位变异

β- 内酰胺酶分类BJM分类 分子

分类水解底物 抑制剂 代表酶

CA EDTA

1 C 头孢菌素 - - AmpC

2 2a A 青霉素 + - 青霉素酶2b A 青霉素、窄谱头孢 + - TEM1,2、 SHV1

2be A 青霉素、头孢菌素 + - TEM3-26,SHV2-

6,CTX-M

2br A 青霉素 +/- - TEM30-36

2c A 青霉素，羧苄西林 + - PSE1,3,4

2d D 青霉素素，苯唑西林 +/- - OXA1-11,PSE2

2e A 头孢菌素 + - 诱导头孢菌素酶2f A 青霉素、头孢、碳青霉烯 + - KPC

3 B 碳青霉烯类 - + IMP、 VIM、 NDM

4 ND 青霉素 - - 洋葱假单胞菌青霉素酶

β- 内酰胺酶青霉素 1st 头

孢2ed 菌素

3rd 头孢菌素

4th 头孢菌素 碳青霉烯类

青霉素酶

广谱 β- 内酰胺酶

超广谱 β- 内酰胺酶

碳青霉烯酶

金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括： NDM-1 、 IMP 、 VIM 、GIM 、 SIM 、 SPM 等型别。

非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括 OXA(D 类 ) 、 KPC

（ C 类）代表酶。

产 NDM-1 细菌的发现• 2008 年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉

烯耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有 β- 内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素 E 敏感；

• 该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之间，此前 4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；

• 这株细菌携带一种新型金属 β- 内酰胺酶，研究人员根据患者感染地命名这种酶为 NDM-1 。

南亚和英国流行情况

www.thelancet.com/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2

产 NDM-1 细菌种类

肠杆菌科

埃希菌属 大肠埃希菌枸橼酸菌属 弗劳地枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌克雷伯菌属 肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌肠杆菌属 阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚团肠杆菌摩根菌属 摩根摩根菌泛菌属 成团泛菌、弥散泛菌普罗威登菌属 产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌沙雷菌属 粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌变形杆菌属 奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌志贺菌属 志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌沙门菌属 伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙门菌哈弗尼亚属 蜂房哈弗尼亚菌耶尔森菌属 鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌

产 NDM-1 细菌敏感性

www.thelancet.com/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2

全球产 NDM-1 细菌流行情况

传播方式• 医院内感染

–污染的医疗器械 ;–污染的医疗用品 ;–污染的手

• 跨国传播–跨国医疗旅游

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3. 临床特点 ;

4. 实验室诊断；5. 抗菌治疗 ;

6. 预防与控制 ;

7. 其他 .

产 NDM-1 细菌感染临床特点• 产 NDM-1 细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别；

• 主要引起医院感染；有社区感染报道；• 感染危险因素：

– 危重患者，入住 ICU ；– 长期住院患者；– 使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物；– 插管或侵袭性操作；– 免疫抑制；– 呼吸机应用 ;– ……

产 NDM-1 细菌感染临床特点• 主要感染类型：

–泌尿道感染；–伤口感染；– 医院肺炎；呼吸机相关肺炎；–血流感染；– 导管相关感染；

• 感染表现没有特别之处。• 碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。

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2. 病原与流行病学 ;

3. 临床特点 ;

4. 实验室诊断5. 抗菌治疗 ;

6. 预防与控制 ;

7. 其他 .

实验室诊断

• 产 NDM-1 细菌感染临床表现与敏感菌没有差异，临床诊断困难；

• 对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考虑这类细菌感染可能；

• 诊断主要依据实验室检查结果；• 实验室检查分为三步：

表型筛查表型筛查 -- 表型确认表型确认 -- 基因确证基因确证

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2. 病原与流行病学 ;

3. 临床特点 ;

4. 实验室诊断5. 抗菌治疗 ;

6. 预防与控制 ;

7. 其他 .

治疗基本原则• 依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。• 临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非 β- 内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。

• 去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。

替加环素• 四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产 NDM-1

细菌 MIC90 值为 2-8mg/L ，敏感率 56%-67% 。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。

四环素四环素 米诺环素米诺环素 替加环素替加环素

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

替加环素体外抗菌活性比较

药物 MIC50

MIC90

敏感率%

耐药率%

替加环素 0.5 1 100 0

多粘菌素 B <1 >4 88.1 11.9

阿米卡星 8 32 73.3 8.3

庆大霉素 4 >8 50 33.3

亚胺培南 8 >8 37.5 37.5

四环素 4 >8 35.6 19.2

美洛培南 8 >8 32.7 50

环丙沙星 4 >4 32.1 60.7

头孢吡肟 >16 >16 26.2 59.5

氨曲南 >16 >16 15.5 78.6

哌拉 /他唑 >64 >64 10.7 73.1

厄他培南 8 32 7.7 73.1

替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（ 104 株）体外抗菌活性比较

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶克雷伯菌（ 60 株）体外抗菌活性比较

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573

药物 MIC50

MIC90

敏感率%

耐药率%

替加环素 1 2 100 0

多粘菌素B <1 <1 93.3 6.7

四环素 4 >8 66.7 13.3

庆大霉素 <2 >8 58.3 31.2

阿米卡星 16 >32 53.3 13.3

亚胺培南 8 16 21.7 46.7

美洛培南 >8 >8 20 61.7

头孢吡肟 >16 >16 18.8 64.6

环丙沙星 >4 >4 14.6 79.2

氨曲南 >16 >16 10.4 87.5

厄他培南 >8 >32 5 83.3

哌拉 /他唑 >64 >64 0 95.8

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌（ 24 株）体外抗菌活性比较

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570–573

药物 MIC50

MIC90

敏感率%

耐药率%

替加环素 0.25 0.5 100 0

阿米卡星 2 16 95.2 4.8

多粘菌素B <1 <1 95.2 4.8

四环素 4 >8 70.8 20.8

环丙沙星 0.5 >4 61.9 33.3

亚胺培南 4 >8 54.2 17.7

庆大霉素 8 >8 42.9 38.1

美洛培南 8 >8 33.3 41.7

氨曲南 >16 >16 28.6 57.1

哌拉 /他唑 32 >64 19 42.9

头孢吡肟 >16 >16 9.5 85.7

厄他培南 >8 >16 8.3 12.5

替加环素治疗产碳青霉烯酶细菌感染

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, 895–904

患者 感染类型 病原情况 替加环素 合并用药 患者结局

57岁实体器官移植受体

HAP/肺化脓症

ESBL/KPC+肺炎克雷伯（ TG MIC 1mg/

L）

标准剂量 1

6天庆大霉素 治疗失败，死亡

69岁糖尿病女性 医院肺炎 MDR肺炎克雷伯菌（ TG MIC 0.75）

标准剂量 1

1天无 治愈

49岁女性，胃造瘘后多发感染

医院肺炎 /

肺化脓症KPC+肺炎克雷伯菌（ TG MIC 0.75）

标准剂量 5

周环丙沙星 感染控制但肺化脓症复发，

再治疗有效，住院期间死亡，TG MIC增加到 2mg/L

46岁男性，心肌梗死后搭桥术

肺炎 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌

标准剂量 2

9天多粘菌素 B 治疗 2周血培养出同样细菌，

感染控制

53岁糖尿病男性，慢性心衰，血透

败血症（血栓性静脉炎）

KPC+大肠埃希菌（ T

G MIC 0.75）标准剂量 1

33天无 效果不肯定

74岁男性，糖尿病，慢性肾衰，机械通气

软组织感染，败血症

MBL+粘菌素耐药肺炎克雷伯菌（ TG MIC 0.

5）

50mg, bid

4天无 死亡

66岁男性，搭桥术后

可能源于血栓性 i静脉炎的持续败血症（ 30

d）

MBL/ESBL+肺炎克雷伯菌（ TG MIC 0.5）

标准剂量 2

4天开始加用粘菌素

有效

3个病人 败血症 MDR肺炎克雷伯菌 标准治疗 不清楚 3例有效

多粘菌素• 属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素 B 和粘菌素两种。粘菌

素对产 NDM-1 细菌 MIC90 为 2-32mg/L ，敏感率 89%-1

00% 。小样本研究提示单用治疗效果差，需要和其它药物联合用药。口服不吸收，需要静脉注射给药，肾毒性明显。

多粘菌素多粘菌素 BB 多粘菌素多粘菌素 EE

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

多粘菌素体外抗菌活性比较药物（ 96）

MIC50

MIC90

敏感率%

耐药率%

替加环素 0.5 1 100 0

多粘菌素 B 2 2 91 9

多西环素 4 >32 66 24

庆大霉素 2 >16 61 33

阿米卡星 32 32 45 3

头孢吡肟 16 >32 40 30

环丙沙星 >8 >8 2 98

头孢他定 >32 >32 2 98

美洛培南 >32 >32 1 99

亚胺培南 >32 >32 0 99

厄他培南 >32 >32 0 100

哌拉 /他唑 >128 >128 0 99 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128–132

碳青霉烯类• 产 NDM-1 细菌对碳青霉烯类耐药，但体外 MIC 值差异较

大，个别研究发现，对 MIC 值低（ <4mg/L ）的菌株感染有一定疗效，需要和其它药物联合使用。

亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南

朵利培南朵利培南

碳青霉烯类治疗产金属酶肠杆菌科细菌感染

感染类型 病原情况 IMP/MEP

MIC

抗菌药物 其它措施 感染结局

患者结局

VAP 肺炎克雷伯菌 1/2 IMP+COL 成功 死亡

败血症 肺炎克雷伯菌 6/4 MEP+GEN+DOX 拔除中心静脉导管

成功 死亡

败血症 产气肠杆菌 8/2 IMP+COL 成功 出院

败血症 肺炎克雷伯菌 2/4 IMP+COL 成功 出院

肾切除后败血症

肺炎克雷伯菌 8/>32 MEP+COL 成功 出院

败血症 肺炎克雷伯昆 8/6 IMP+COL 失败 死亡

败血症 肺炎克雷伯菌 >32/>32 IMP+COL 成功 死亡

败血症 粘质沙雷菌 8/32 MEP+LZD+COL 拔除中心静脉导管

成功 出院

Clin Infect Dis 2008; 46: 847–854.

氨基糖苷类• 不同药物间呈部分交叉耐药，我国临床分离的产金属 β-

内酰胺酶肠杆菌科细菌对阿米卡星、异帕米星具有一定敏感性。对轻、中度感染可以单用，重度感染需要与其它药物联合应用。用药期间注意药物耳肾毒性。

其它药物• 氟喹诺酮类：肠杆菌科细菌对喹诺酮类耐药突出，需要根据药物敏感性测定结果选择药物。

• 磷霉素：体外研究表明对部分耐药菌有效，但缺乏临床研究数据。

静脉注射磷霉素治疗严重疾患者碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌感染

Clin Microbiol Infect. 2010 ;16(2):184-6.

11 例患者为各种碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，给予磷霉素 2-4 g Q6h 联合其它药物治疗 .平均疗程 14 +/- 5.6

天，所有患者临床与微生物疗效良好， 2 例患者死亡 (18.

2%) ，没有严重不良反应。

治疗方案• 轻、中度感染：

– 敏感药物单用即可，如氨基糖苷类、喹诺酮类、磷霉素等；– 也可联合用药，如氨基糖苷类 + 环丙沙星、环丙沙星 +磷霉素等；– 无效患者可以选用替加环素、多粘菌素。

• 重度感染：– 根据药物敏感性测定结果；– 选择敏感或相对敏感抗菌药物联合用药（如替加环素 + 多粘菌素、替加环素 +磷霉素、替加环素 + 氨基糖苷类、碳青霉烯类 + 氨基糖苷类、碳青霉烯类 + 多粘菌素、喹诺酮类 + 碳青霉烯类等）；

– 应严密观察患者治疗反应，及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案。

诊疗指南

1. 定义与简介 ;

2. 病原与流行病学 ;

3. 临床特点 ;

4. 实验室诊断5. 抗菌治疗 ;

6. 预防与控制 ;

7. 其他 .

1.加强对产 NDM-1 细菌监测• 医院重视临床微生物检验，提高细菌耐药监测能力；• 临床参考细菌检验结果应用抗菌药物；• 定期公布各医院细菌耐药监测结果；• 定期回顾细菌耐药流行趋势，及时发现异常耐药现象，早期发现产 NDM-1 细菌加以控制。

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

月

株数

P.aeru Entero

2.加强抗菌药物合理使用监管• 医疗机构应当有专门抗菌药物合理使用管理小组，开展教育、培训、监督、检查抗菌药物使用情况；

• 严格执行相关管理规定，特别是抗菌药物分类管理规定。• 特殊使用抗菌药物 [卫生部卫办医政发 (2009)38 号 ]

– 第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利等；– 碳青霉烯类抗菌药物：亚胺培南 / 西司他丁、美罗培南、帕尼培

南 /倍他米隆、比阿培南等；– 多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；

– 抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素 B含脂制剂等。

碳青霉烯限制与非限制使用与碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌的发生情况比较

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2009, p. 1983-1986, Vol. 53, No. 5

3.加强医院感染的预防与控制• 加强医务人员感染控制教育、培训，强化对 ND

M-1 细菌等多重耐药菌感染的预防、控制的认识。• 在进行各种侵袭性操作中，严格执行无菌操作。

• 严格执行《医务人员手卫生规范》：– 医疗机构必须提供充足的手卫生设施。– 医务人员在接触病人前后、进行侵入性操作前、接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。

3.加强医院感染的预防与控制

3.加强医院感染的预防与控制• 加强对重点部门尤其是 ICU 物体表面的清洁、消毒 。

• 消毒剂：含氯消毒剂、 0.5%过氧乙酸、 2%戊二醛、 0.5%醋酸环己啶 -乙醇等；

• 表面消毒方法：选择不同消毒液擦拭或浸泡。

3.加强医院感染的预防与控制• 隔离疑似或确诊产 NDM-1 细菌感染或定植者，预防耐药

菌传播。采用接触隔离，将病人安置单独房间，接触患者时需要穿隔离衣、戴手套，相关医疗器械或物品如听诊器、血压计等专用，不能专用的物品，需用后严格消毒。

• 隔离期间需要定期检测耐药菌情况。

谢谢谢谢