Ο ρόλος των ω-3 λιπαρών οξέων στην πρόληψη και...

Ο

ρόλος

των

αιθυλεστέρων

ω-3 λιπαρών οξέων

στην

πρόληψη

και

αντιμετώπιση

των

καρδιοαγγειακών

παθήσεων

Λιπαρά οξέα και διατροφή

Η

σωστή

και

ισορροπημένη

διατροφή

του

ανθρώπου πρέπει

να

περιλαμβάνει

απαραίτητα

ζωικά

και

φυτικά

λίπη

που

προσφέρουν

σημαντικές

ποσότητες

ενέργειας, αλλά

και

πολλές

σημαντικές

βιολογικές

δράσεις

για

τον

οργανισμό. Τα

ζωικά

λίπη, όπως

το

βούτυρο, το

λίπος του

κρέατος

είναι

στερεά, ενώ

οι

φυτικές

λιπαρές

ύλες,

όπως

το

ελαιόλαδο, το

καλαμποκέλαιο

κ.λπ. είναι

υγρά. Από

χημική

άποψη

τα

λίπη

και

τα

φυτικά

έλαια

είναι

τριγλυκερίδια, δηλαδή

τριεστέρες

της

γλυκερόλης

με

τρία καρβοξυλικά οξέα που φέρουν ανθρακικές

αλυσίδες

μεγάλου

μήκους.

Λιπαρά οξέαΤα

λιπαρά

οξέα

διακρίνονται

σε

κορεσμένα

λιπαρά

οξέα

(saturated

fatty acids, SFA)

αν

δεν

διαθέτουν

διπλούς

δεσμούς

στην

αλειφατική αλυσίδα

και

σε

ακόρεστα

λιπαρά

οξέα

(unsaturated fatty acids,

UFA).

Αν

τα

τελευταία

διαθέτουν

ένα

διπλό

δεσμό ονομάζονται

μονοακόρεστα

λιπαρά

οξέα

(monounsaturated fatty

acids,

MUFA)

και

αν

διαθέτουν

δύο

ή

περισσότερους ονομάζονται

πολυακόρεστα

λιπαρά

οξέα

(polyunsaturated fatty

acids, PUFA).

Τα

πιο

διαδεδομένα

λιπαρά

οξέα

είναι

τα

ακόλουθα:Κορεσμένα λιπαρά οξέα:

CH3[CH2]14COOH

(παλμιτικό

οξύ),

CH3[CH2]16COOH

(στεατικό

οξύ)Μονοακόρεστα

λιπαρά

οξέα:

CH3[CH2]7CH=CH[CH2]COOH

(ελαϊκό

οξύ)Πολυακόρεστα

λιπαρά

οξέα:

CH3[CH2]4CH=CHCH2CH=CH[CH2]7COΟH (λινελαϊκό οξύ),

CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH[CH2]7COΟH (α-

λινολενικό

οξύ)

Slide SourceLipids Online Slide Librarywww.lipidsonline.org

COOHC20:5 ω-3 Eicosapentaenoic

(EPA)

H3 C

Essential Fatty Acid FamiliesEssential Fatty Acid Families

C18:3 ω-3

ω-3 family

-Linolenic• Flaxseed Oil• Canola Oil• Soybean Oil

C22:6 ω-3 Docosahexaenoic(DHA)

COOHH3 C

• Oily Fish• Fish Oil Capsules

H3 CCOOH

ω-6 family

C20:4 ω-6

C18:2 ω-6 Linoleic

Arachidonic

H3 CCOOH

More thrombotic More thrombotic and inflammatory and inflammatory metabolitesmetabolites

• Corn Oil• Safflower Oil• Sunflower Oil

Less thrombotic Less thrombotic and inflammatory and inflammatory metabolitesmetabolites

H3 C COOH

Ενεργά

συστατικά

των

ω-3 PUFA

CH3 COOH

CH3

COOH

Docosahexaenoic acid (DHA) c22:6 (omega-3)

Eicosapentaenoic acid (EPA) c20:5 (omega-3)

omega- 3

Σκεύασμα

ω-3 PUFA

OMACOR SmPC, 17 May 2002.

84% concentration of highly purified long-chain omega-3

PUFAs

400 600200 800

EPA (46%) DHA (38%)

100 0

Milligram composition per 1 g capsule

Other omega-3 PUFAs (6%)

Other ingredients (10%)

Bιοσύνθεση

EPA και

DHA

Alpha-linolenic acidc18:3

(omega-3) short chain

Eicosapentaenoic acid (EPA)c20:5 (omega-3) long chain

Docosahexaenoic acid (DHA)c22:6 (omega-3) long chain

Desaturases

Elongases

De novo synthesis

Marine sources

• Η Συνιστώμενη ημερήσια δόση ω- 3 λιπαρών οξέων είναι 1-4g/ημέρα και η συνιστώμενη αναλογία τους είναι: ω-6 : ω-3 < 5:1.

Εσκιμώοι 1:1,

HUFA

are Highly Unsaturated Fatty Acids with 20-

and 22-carbon

&

3 or more double bonds

A biomarker of omega-3 status

in tissues is

%n-3 in HUFAA biomarker of omega-6 status

in tissues is

%n-6 in HUFA

Linoleic acid (18:2n-6) LA α-Linolenic acid (18:3n-3) ALA

OMEGA-6 OMEGA-3Flax oilCanola oilGreen Leaves

Arachidonic acid (20:4n-6) AA Eicosapentaenoic acid (20:5n-3) EPA

DPA (22:5n-6) Docosahexaenoic (22:6n-3) DHA

MeatOrgans

FishSeafood

Dihomo-γ -linolenate (20:3n-6) DGLA

Adrenic Acid (22:4n-6) DPA (22:5n-3)

The Context is Competition

Corn oilSesame oilSoybean oil

CHD Mortality and Tissue HUFA

y = 3.0323x - 74.8R2 = 0.9866

0

50

100

150

200

20 30 40 50 60 70 80% n-6 HUFA in Total HUFA

CH

D M

orta

lity

Greenland

Japan Quebec Inuit

Quebec Cree

USA

Quebec Urban

Lands, Lipids 2003 (Apr.); 38: 317–321 http://efaeducation.nih.gov/sig/personal.html

Primary Preventionhappens here

High % omega-6 in HUFAmeans Omega-3 deficit

Americans have high omega-6 in HUFA & an omega-3 deficit

Hea

rt A

ttack

Dea

th R

ate

% omega-6 in HUFA

= USAquintiles

Ω-3: Πλειοτροπική

δράση

<130LDL-C (mg.dl-1 )

300

250

200

150

100

50

0

18

43 3847

56

112 107

255

Μελέτη PROCAM

(1998)

Eur Heart J 1998; 19

TG < 200 mg/dl

TG >

200 mg/dl

130-159 160-189 >190

CH

D c

ases

/ 10

00 in

8 y

ears

Τα υψηλά

TG επαυξάνουν τον κίνδυνο

Μελέτη

PROVE-IT

(2008)

•

Οι

στεφανιαίοι

ασθενείς

που

έχουν

υψηλά

ΤG (>200mg/dL), ακόμα

και

όταν

LDL<70mg/dL, διατρέχουν

αυξημένο

καρδ/κο

κίνδυνο

για

νέα

συμβάντα

κατά

50%

Tα

ω-3 PUFA

στην Υπερτριγλυκεριδαιμία

•

JOURNAL OF CARDIOVASCULAR RISK, Vol. 4,1997•

Safety and efficacy of Omacor in severe hypertrigyceridemia, W. Harris, H. Ginsberg.

Methods: n=42, TG=500 and 2000 mg/dl, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of Omacor (4 g/day for 4 months).

- 45

%

Επηρεάζουν τα ω-3 PUFA την LDL ?

•

Tα ω-3 PUFA στις

περισσότερες

κλινικές

μελέτες

που

έχουν

εξεταστεί, τείνουν να μειώσουν ήπια την LDL

•

Όμως

σε

ορισμένες

μελέτες

(συνήθως

οικογενούς

ΗΤΓ) αναφέρεται πιθανή

αύξηση

της

LDL

•

H αύξηση

αυτή

δεν

επηρεάζει

δυσμενώς

και

δεν

ξεπερνά

συνήθως

το στόχο

της

LDL

•

Επίσης, η

αύξηση

αφορά

μόνο

τα

μεγάλα

μόρια

της

LDL (LDL 1,2,3 κτλ) που

δεν

είναι

αθηρογόνα.

•

Oι

υπότυποι

4,5,6

της

LDL μειώνονται

από

τα

ω-3 PUFA,

όπως συμβαίνει

και

με

τις

φιμπράτες.

Μικρά

& πυκνά

μόρια

LDL

P<0.005

0

VLD

L C

hole

ster

ol (m

mol

/l)

Weeks

3.0

2.0

1.0

0

-2 6 10 14

PlaceboΩ-3 λιπαρά

Επίδραση στη VLDL-30

%

Πώς

επηρεάζoυν

τα

ω-3 PUFA την ποιότητα

των

μορίων

της

ΗDL

?

•

Tα ω-3 PUFA μειώνουν την

δραστικότητα της

λεκιθινο-

χοληστερολο-ακυλο-τρανσφεράσης LCAT

με

την

δέσμευση

των

EPA/DHA

στη

θέση

sn-2 του μορίου της φωσφατι- δυ-λοχολίνης

και

έτσι

αυξάνουν

σε

ένα

βαθμό

την

HDL.


Acyl-CoA synthase

FA Uptake

FA

Glycerol-3-P Lyso PA PADAG

DGATTG

Phospholipids

Acyl-CoA Acetyl CoA

Glucose Uptake

Lipogenesis

Acetyl-CoA carboxylaseFA synthase

VLDL

Apo B-100

NEFA Hormone-Sensitive Lipase

Adipose TG

Degradation

PAP

Cell membrane

Potential TriglyceridePotential Triglyceride--Lowering Lowering Mechanisms of OmegaMechanisms of Omega--3 FA3 FA

Mitochondria CPT-I, -II Acyl-CoA

dehydrogenase

Mitochondria CPT-I, -IIAcyl-CoA

dehydrogenase

PeroxisomeAcyl-CoA oxidase(rodents only?)

+

+

+

+

Β-oxidation

–

–

–

––

В-oxidation

Harris WS and Bulchandani D. Curr Opin Lipidol 2006; 17:387-393.

Μελέτη

COMBOS (2008)

-

non-HDL

Μελέτη

COMBOS (Non-HDL)

•

H non-HDL ορίζεται

κατά

NCEP, σε

ασθενείς

με

υψηλά

ΤΓ (>200mg/dL)

ως

η

διαφορά:

•

non-HDL=TC-HDL=LDL+VLDL•

Η τιμή στόχος της non-HDL είναι

+30mg/dL

υψηλότερη

από το στόχο της LDL

•

H non-HDL είναι

καλύτερος

προγνωστικός

δείκτης

από

την LDL καθώς εκφράζει πληρέστερα το σύνολο τω

ν

αθηρογόνων

λιποπρωτεϊνών

που

οδηγούν

ή/και επαυξάνουν

τον

κίνδυνο

για

αθηροσκλήρωση

και

ΣΝ

Μελέτη

COMBOS (Σχεδιασμός

της

μελέτης)

Δίαιτα

+

Σιμβαστα

τίνη

Εβδ: 0-8

Μελέτη

COMBOS (Χαρακτηριστικά

των

ασθενών)

Μελέτη

COMBOS (Αποτελέσματα)

Μελέτη

COMBOS (Ασθενείς

που

πέτυχαν

το

στόχο

της

non-HDL)

Μελέτη

COMBOS (Ασφάλεια

& Ανοχή)

Πώς

επηρεάζoυν

τα

ω-3 PUFA

την ποιότητα

των

μορίων

της

LDL ?

•

Έχει

παρατηρηθεί

σε

μελέτες

(COMBOS) ότι

τα

ω-3 PUFA μειώνουν

(-10%) τη

φωσφολιπάση

Α2 (Lp-PLA2)

η οποία

όταν

αυξάνεται, αυξάνει

τον

καρδ/κό

κίνδυνο

3 φορές!•

Το

ένζυμο

αυτό

δεσμεύεται

πιο

ισχυρά

(>5 φορές) με

τα

μικρά-πυκνά

μόρια

της

LDL τα

οποία

είναι

πιο

αθηρογόνα.

•

Επίσης

στην

COMBOS τα

ω-3 PUFA μείωσαν

την

Αpo-B περισσότερο

από

την

μονοθεραπεία

με

στατίνη

αλλά

το

χρονικό διάστημα ήταν μικρό για στστιστικά σημαντικό αποτέλεσμα.


Cum

ulat

ive

Inci

denc

e of

M

ajor

Cor

onar

y Ev

ents

(%

)

Yokoyama M. Presented at American Heart Association Scientific Sessions, Dallas, Texas, 14 November 2005.

Japan EPA Lipid Intervention Study Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS)(JELIS)

18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to 18,645 Japanese (70% women, mean age 61 years) randomized to statin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 yearsstatin alone or statin + EPA (1.8 g/d) and followed for 5 years

0 1 2 3 4 5 Years

ControlEPA

–19%

Hazard ratio = 0.81 (0.69–0.95) p = 0.011

0

1

2

3

4

Ω3-PUFA –

Eμφραγμα

μυοκαρδίου

Η

θνητότητα

του

εμφράγματος

έχει

μειωθεί τα

τελευταία

20 χρόνια

λόγω

της

προόδου

στην

χορηγούμενη

θεραπευτική

αγωγήΗ

νοσηρότητα

και

θνητότητα

παραμένει

υψηλή.

∆ευτερογενής

πρόληψη

(1)

Aσπιρίνη

12% μείωση

θνητότητας

σε

ασθενείς

με

προηγούμενο

έμφραγμα


23% μείωση


σε

ασθενείς

με

οξύ

έμφραγμα


*Based on >1 months’

treatment with doses of 75-325 mg/day

Beta-blockers 23% μείωση


σε

μακροχρόνια

χορήγηση

Βραχυπρόθεσμο

όφελος

Antiplatelet Trialists’

Collaboration. BMJ 1994;308:81-106; Antithrombotic Trialists’

Collaboration. BMJ 2002;324:71-86; Freemantle N et al. BMJ 1999;318:1730-1737; Mehta RH et al. BMJ 1998;316:838-842.

∆ευτερογενής

πρόληψη

(2)

A-ΜΕΑ 7% μείωση

στην

θνητότητα

30

ημερών

Σημαντικά

μακροχρόνια

οφέλη

σε

ειδικές

ομάδες

ασθενών

Υπολιπιδαιμικά

φάρμακα 30% μείωση

στην

ολική

θνητότητα

[4S]

24% μείωση

στα

στεφανιαία

συμβάματα

[CARE]

ACE Inhibitor MI Collaborative Group. Circulation

1998;97:2202-2212; Latini R et al. Circulation

1995;92:3132-3137; Scandinavian Simvastatin Survival Group. Lancet

1994;344:1383-1389; Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-

1009.

Αιφνίδιος

θάνατος

μετά

Ε.Μ.

Iσχαιμία

από ρήξη

ασταθούς πλάκας

Mυοκαρδιακή

ουλή

Huikuri HV et al. N Engl J Med 2001;345:1473-1482.

Ανάπτυξη

αρρυθμογενούς

υποστρώματος

Αιφνίδιος

θάνατος

Εμφάνιση

αρρυθμιών

GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl

2001;3(Suppl D):D85-D97.

GISSI-Prevenzione : Σχεδιασμός

11,323 patients randomized

4 lost to follow-

up

687 discontinued

vitamin E11 received

omega-3 PUFAs

3 lost to follow-

up

768 discontinued

omega-3 PUFAs

4 lost to follow-

up

848 discontinued

omega-3 PUFAs808

discontinued vitamin E

2 lost to follow-

up

15 received omega-3 PUFAs

2 received vitamin E

2835 given omega-3 PUFAs

2830 given vitamin E

2830 given omega-3 PUFAs

& vitamin E2828 controls

2835 analysed for outcomes




Πρωτοπαθή

τελικά

σημεία

(1) Ολική

θνητότητα, μη

θανατηφόρο

έμφραγμα, μη θανατηφόρο

ΑΕΕ

(2) Καρδιοαγγειακή

θνητότητα, μη

θανατηφόρο έμφραγμα, μη

θανατηφόρο

ΑΕΕ

∆ευτεροπαθή

τελικά

σημεία

Καρδιοαγγειακή

θνητότητα, αιφνίδιος

θάνατος, άλλοι

θάνατοι, μη

θανατηφόρα

καρδιοαγγειακά

συμβάματα

GISSI-Prevenzione : Τελικά

σημεία


Months1 2 3 4 5 6

mg/

dLm

g/dL

Months1 2 3 4 5 6

mg/

dLm

g/dL

GISSIGISSI--Prevenzione: Prevenzione: Effects of 850 mg/d Effects of 850 mg/d of EPA+DHA on Serum Lipidsof EPA+DHA on Serum Lipids

Total Cholesterol

HDL Cholesterol

LDL Cholesterol

Triglycerides

n-3Control

n-3Control

n-3Control

n-3Control

38404244464850

200205210215220225230

140145150155160165170

125130135140145150155

Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903.

GISSI-Prevenzione : Πρωτοπαθή

τελικά

σημεία

Control

Omega-3

Risk P-valuePUFAs reduction

All-cause mortality,

14.8%

12.6%

16%

0.02

non-fatal MI andnon-fatal stroke

CV mortality,

11.7%

9.4%

20%

0.006non-fatal MI andnon-fatal stroke

GISSI-Prevenzione Investigators. Lancet 1999;354:447-455; Marchioli R et al. Eur Heart J Suppl

2001;3(Suppl D):D85-

D97

GISSI-Prevenzione : Eπίδραση

Omega-3 PUFA στην

ολική

θνητότητα

1.00

0.99

0.98

0.9 7

0.96

0.95

Prob

abili

ty

33021 0

15 0600 90 18

0 270Days

30 12 0

24 030

036

0

0.59 (95% CI 0.36-0.97) P = 0.037

Omega-3 PUFAs

Control

Marchioli R et al. Circulation

2002;105:1897-1903.

Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables

GISSI-Prevenzionl: Eπίδραση

Omega-3 PUFA στον

αιφνίδιο

θάνατο

Marchioli R et al. Circulation

2002;105:1897-1903.

1.00

0.99

0.98

0.9 7

0.96

0.95360270180900

Days

Prob

abili

ty

Omega-3 PUFAs

Control

0.47 (95% CI 0.22-0.99) P = 0.048

Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables

GISSI-Prevenzione : Ανεπιθύμητες

ενέργειες

Omega-3 PUFA

Γαστρεντερικά

ενοχλήματα 4.9%

Nαυτία 1.4%

∆ιακοπή

λόγω

ανεπιθύμητων

ενεργειών 3.8%*

*2.1% with vitamin E;

Diet and Reinfarction trial Burr M, Lancet 1989

Ω-3 PUFA

–

θέση

στην

δευτερογενή

πρόληψη

Adverse ventricularremodelling

ACE inhibitorsBeta-blockers

Antiplatelet agents

Ω-3 PUFA

1 capsule/day

Plaque rupture

Myocardial ischaemia

Platelet aggregation

Statins

Development of arrhythmogenic substrate

Sudden death

Development of arrhythmias


Blood Omega-3 FA (%) by Quartile

Relative Risk of Sudden Cardiac Death and Relative Risk of Sudden Cardiac Death and Blood OmegaBlood Omega--3 Levels: 3 Levels: Physicians' Health Physicians' Health StudyStudy

Albert CM et al. N Engl J Med 2002:346:1113-1118.

Rel

ativ

e Ris

k

90% reduction

in risk

p for trend = 0.001

3.58 4.76 5.63 6.87Mean:

1 2 3 40

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Tα αποτελέσματα της

GISSI-Prevenzione

είναι ευρέως

εφαρμόσιμα

στους

ασθενείς

μετά

από

έμφραγμα


επειδή

:

μελετήθηκαν

σε

ένα

ευρύ

δίκτυο

κέντρων

σε πολλές

χώρες

προέκυψαν

από

ένα

πολύ

ρεαλιστικό

σχεδιασμό

Omega-3 PUFA

στην

πρόληψη

μετά

Ε.Μ.: Μαθήματα

από

GISSI-Prevenzione (1)

Tα οφέλη των omega-3 PUFA είναι

αθροιστικά στην

χορηγούμενη

φαρμακευτική

αγωγή

Τα

omega-3 PUFA δεν

έχουν

σοβαρές ανεπιθύμητες

ενέργειες

Η

συνιστώμενη

δόση

μετά

από

έμφραγμα

είναι

1 g σε

μία

cap. ημερησίως

Omega-3 PUFA στην

πρόληψη

μετά

από

Ε.Μ.: Μαθήματα

από

GISSI-Prevenzione (2)

*OMACOR SmPC, 17 May 2002.

Mηχανισμοί

δράσης

των

Omega-3 PUFA μετά από

έμφραγμα


Οι

ευεργετικές

δράσεις

των

omega-3 PUFA οφείλονται

στην

μείωση

των

αιφνιδίων

θανάτων

μέσω:

πρόληψης

θανατηφόρων

αρρυθμιών

αύξησης

της

heart rate variability (HRV)

Omega-3 PUFA και

πρόληψη

αρρυθμιών

Σε

πειραματικά

μοντέλα

τα

omega-3 PUFA μειώνουν

την

εμφάνιση

θανατηφόρων

κοιλιακών

αρρυθμιών αναστέλλοντας

τους

διαύλους

νατρίου

καθώς

και

τους

τύπου

L διαύλους ασβεστίου, με

την

δράση

τους

στα

φωσφολιπίδια

της

κυτταρικής

μεμβράνης

Leaf A. Eur Heart J Suppl

2001;3(Suppl D):98-

105

Omega-3 PUFA prevent activation of Sodium Channels

Kang JX, Leaf A. Circulation 1996;94:1774-

1780

Dose-dependent inhibition of voltage-gated sodium

channels

Prolongation of the inactivated state of voltage-gated sodium

channels

0

2 5

5 0

7 5

10 0

Inhi

bitio

n (%

)

100100EPA (mol/l)1

0

0.75

1.00

-20-110-140Pre-pulse (mV)

-50-80

Res

pons

e (l/

lmax

)(7)

(21

)

(10

)

(7)(8)

Control

EP A

0.50

0.25

Omega-3 PUFA Bind to Sodium Channel Proteins

Kang JX, Leaf A. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:3542-

2546

0

25

50

75

100

% B

TXB

bou

nd

2.52.00Fatty acid (log M) 1.0 1.50.5

Palmitic acid

Oleic acid

EPA

BTXB = batrachotoxin

Omega-3 PUFA Bind to L-Type Calcium Channels

Hallaq H et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:1760-1764.

AA = arachidonic acid

Reduction in ouabain- induced cellular calcium

overload

Selective inhibition of nitrendipine binding to L-type calcium

channels

0

3

4

5

6

nmol

/mg

prot

ein

1501000Time (sec)

500

600

800

1020Nitrendipine (nM)

64

[3 H]-N

itren

dipi

ne b

ound

(fm

ol/m

g)

400

2001

2

8

Ouabain + AA

Ouabai n+

DHA

Ouabai n

Contro l

AA

DHA

EPA

Omega-3 FA Infusion prevents Ventricular Tachyarrhythmias in Dogs

Billman GE et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:4427-4430.

Infuse Omega-3 FA


OmegaOmega--3 FA and Risk for VT/VF in 3 FA and Risk for VT/VF in Patients with ICDsPatients with ICDs

Raitt MH et al. JAMA 2005;293:2884-2891. | Leaf A et al. Circulation 2005;112:2762-2768.

NO BENEFIT

200 patients with ICD and a recent history of sustained VT or VF

1.3 g/d EPA+DHA vs. placebo

2-year follow-up

Endpoint: time to first ICD therapy for arrhythmia

60% with class III/IV HF

None taking anti-

arrhythmic drugs

BENEFIT

402 with ICD implanted for cardiac arrest or sustained VT/VF

2.6 g/d EPA+DHA vs. placebo

1-year follow-up

Endpoint: time to first ICD therapy or death

15% with class III/IV HF

35% taking anti-arrhythmic drugs


121086420

Leaf A et al. Circulation 2005;112:2762-2768.

Time to ICD Therapy for VT/VF or Time to ICD Therapy for VT/VF or Death from Any CauseDeath from Any Cause

All randomized All randomized patients (n=402;patients (n=402;

multivariate multivariate RR = 0.67; RR = 0.67; p=0.02)p=0.02)

MonthsAll patients who All patients who were compliant for were compliant for at least 11 months at least 11 months (n=236; (n=236; multivariate RR = multivariate RR = 0.52; p=0.006)0.52; p=0.006)

121086420Months

Cum

ulat

ive

Prop

ortio

n of

Tim

e to

First

Eve

nt

Fish OilOlive Oil

Fish OilOlive Oil

0,5

0,60,7

0,8

0,91,0

0,5

0,60,7

0,8

0,91,0

Rate of first recurrent symptomatic AF or atrial flutter by AF type and treatment group and hazard ratio (HR) for active therapy vs placebo

P-OM3

Patient group Placebo (%) Omega-3 PUFA (%)

HR (95% CI) p

Paroxysmal AF* (n=542) 48 52 1.15 (0.90-1.46) 0.26

Persistent AF (n=121) 33 50 1.64 (0.92-2.92) 0.09

Any AF (all patients) 46 52 1.22 (0.98-1.52) 0.08

*Primary end point was recurrence in this group


OmegaOmega--3 Index3 IndexA measure of the amount of EPA+DHA in red A measure of the amount of EPA+DHA in red

blood cell membranes expressed as the blood cell membranes expressed as the percent of total fatty acidspercent of total fatty acids

Harris WS et al. Prev Med 2004;39:212-220.

There are 64 fatty acids in this model membrane, 3 of which are EPA or DHA

3/64 = 4.6%

Omega-3 Index = 4.6%


Relationship Between Reported Intake Relationship Between Reported Intake of Tuna and Other Nonof Tuna and Other Non--fried Fish and fried Fish and the Omegathe Omega--3 Index (n=163)3 Index (n=163)

Sands SA et al. Lipids 2005;40:343-347.

Om

ega-

3 In

dex

(%)

<1/mon (13%)

Frequency of Intake (% of Population)

1–3/mon (42%)

1/wk (18%)

>1–2/wk (15%)

>2/wk (12%)

0

2

4

6

8

10

12


Proposed OmegaProposed Omega--3 Index Risk Zones: 3 Index Risk Zones: Relative Risk for Death from CHDRelative Risk for Death from CHD

Harris WS et al. Prev Med 2004;39:212-220.

10%8%4%0%

Percent of EPA + DHA in RBC

Undesirable Intermediate Desirable


Albert CM et al. Circulation 2002;105:2595-2599. | Albert CM et al. N Engl J Med 2002;346:1113-1118.

The OmegaThe Omega--3 Index: How Does It Compare 3 Index: How Does It Compare with Traditional CHD Risk Factors?with Traditional CHD Risk Factors? PhysiciansPhysicians’’

Health StudyHealth Study

RR S

CD

Relative Risk for Sudden Cardiac Death by Risk FactorRelative Risk for Sudden Cardiac Death by Risk Factor

CRP Hcy TC LDL HDL TG TC/ HDL

ω-3 FA

Q1Q2Q3Q4

<0.001 0.98 0.37 0.56 .017 0.87 0.06 <0.001P forP fortrendtrend

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

Heart Rate Variability και

αιφνίδιος

θάνατος

Η

Heart Rate Variability (HRV)

περιγράφει διακυμάνσεις

του

R-R διαστήματος

σε

διαδοχικούς

καρδιακούς

κύκλους

Η

HRV θεωρείται

δείκτης

ισορροπίας

της αυτόνομης

λειτουργίας

της

καρδιάς

[συμπαθητικό

–

παρασυμπαθητικό

σύστημα]

Μειωμένη

HRV συνδυάζεται

με

αυξημένο κίνδυνο

αιφνιδίου

θανάτου

Lombardi F et al. Cardiovasc Res

2001;50:210-217; Stein FK et al. Ann Rev Med 1999;50:249-

261

Heart Rate Variability and Prognosis Post-MI

Kleiger RE et al. Am J Cardiol

1987;59:256-262.

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

Surv

ival

4210Time after MI (years)

3

>100 msec

50-100 msec

<50 msec

Heart Rate Variability -

Omega-3 PUFA

Η

Heart rate variability αυξάνεται

από

τα

omega-3 PUFA

Υπάρχει

θετική

συσχέτιση

μεταξύ

της

αυξημένης HRV και

της

περιεκτικότητας

του

DHA στις

κυτταρικές

μεμβράνες

σε:

– μετεμφραγματικούς

ασθενείς

– υποψήφιους

για

αγγειογραφία

– υγιείς

άνδρες

με

χαμηλή

HRV

Christensen JH et al. Am J Cardiol

1997;79:1670-1673; Christensen JH et al. Am J Clin Nutr

1999;70:331-337; Christensen JH et al. Circulation

2001;103: 651-657.

Heart Rate Variability -

Omega-3 PUFA

Επιπρόσθετες

δράσεις

Omega-3 PUFA σε πειραματικές

μελέτες

Μείωση

της

έκφρασης

των ενδοθηλιακών

μορίων

προσκόλλησης

Μείωση της χημειοταξίας των λευκοκυττάρων

Aντιφλεγμονώδεις

δράσεις

Omega-3 PUFA Bitzur R, Cardiov. Dr Ther. 2011

Fatty acids interfere with platelet inhibition by aspirin

American Heart Association Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2011 Scientific Sessions, Chicago, 3-5-2011

Dr Thomas Hohlfeld

(Heinrich-Heine-University,

Düsseldorf, Germany). Decanoic acid can completely prevent the effect of aspirin,

allowing 100% recovery of platelet function. The omega-3 and -6 unsaturated fatty acids did not interfere with

aspirin use.

http://www.theheart.org/article/viewDocument.do?document=http%3A%2F%2Fwww.theheart.org%2FviewDocument.do%3Fdocument%3Dhttp%253A%252F%252Fmy.americanheart.org%252Fprofessional%252FSessions%252FATVB%252FATVB_UCM_316902_SubHomePage.jsp

http://www.theheart.org/article/viewDocument.do?document=http%3A%2F%2Fwww.theheart.org%2FviewDocument.do%3Fdocument%3Dhttp%253A%252F%252Fmy.americanheart.org%252Fprofessional%252FSessions%252FATVB%252FATVB_UCM_316902_SubHomePage.jsp

Effects of n-3 PUFA in 6975 patients with chronic heart failure.

The GISSI-HF trial

Luigi Tavazzi on behalf of the GISSI-HF Investigators

•

n-3 PUFA could improve morbidity and mortality of patients with symptomatic HF of any etiology and any level of LVEF

n-3 PUFA hypothesis

Inclusion criteria•

Patients 18 years old with chronic symptomatic heart failure (ESC Guidelines) of any etiology and with any LVEF

Exclusion criteria•

Indication, contraindication or known hypersensivity to the n-3 PUFA

•

Severe comorbidities unlikely to be compatible with a long follow-up or requiring surgery

•

Acute coronary syndrome or cardiac procedure within the preceding 1 month.

GISSI-HF

n. 3494 patientsn-3 PUFA 1g daily

n. 3481 patientsPlacebo

n. 2285 patientsRosuvastatin 10 mg daily

n. 2289 patientsPlacebo

4574patients

(eligible for rosuvastatin randomization)

n. 2401 patients not eligible for rosuvastatin: 1576 treated with statin

395 contraindications to statins

430 Investigator decision

6975patients

GISSI-HF design

3.9-years median follow-up(6 patients have been lost to follow-up)

•

All cause death

•

All-cause death or hospitalization for CV reasons

Primary end-points

Time to all-cause death

unadjusted HR (95.5% CI)0.88 (0.79–0.98), p 0.019adjusted HR (95.5% CI)*0.86 (0.77–0.95), p0.004

Time to Combined Endpoint = time to death or CV hospitalization,

whichever comes first

unadjusted HR (99% CI)0.93 (0.84–1.03) p 0.064adjusted HR (99% CI)*0.92 (0.84–1.02) p 0.036

Per protocol analysis (4,994 patients)

*Cox proportional hazards model, adjusted for: hospitalization for HF in the previous year, aortic stenosis, prior revascularization and history of paroxistical AF (p<0.1)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638 0 182 364 546 728 910 1092 1274 1456 1638

Placebo725/2482 (29.2%)

n-3 PUFA658/2512 (26.2%)

n-3 PUFA1339/2512 (53.3%)

Placebo1396/2482 (56.2%)

Effects of n-3 PUFA onarrhythmic events

n-3 PUFA(n. 3494)

%

Placebo(n. 3481)

%

HR 95%CI p

Presumed arrhythmic deaths 7.8 8.7 0.88 0.75-1.04 0.14Patients hospitalized for ventricular arrhythmias 2.8 3.8 0.72 0.55-0.93 0.01

•

The benefit was moderate, smaller than expected (RRR 7%-9% vs assumed 15%) but it was:

-

obtained on top of recommended therapies-

consistent across all predefined subgroups

-

supported by per-protocol analysis (RRR 12%-14%)

•

No adverse events were noted

•

In chronic heart failure patients the n-3 PUFA treatment is moderately effective, safe, simple (once daily) and cheap.

GISSI-HF Conclusions

Ω-3 σε διατατική μυοκαρδιοπάθεια Triggiani, JACC 2011


AHA Recommendations for AHA Recommendations for OmegaOmega--3 FA Intake3 FA Intake

Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757.

Population Recommendation

Patients without documented CHD

Eat a variety of (preferably oily) fish at least twice a week. Include oils and foods rich in -linolenic acid (flaxseed, canola, and soybean oils; flaxseeds; and walnuts)

Patients with documented CHD

Consume ~1 g of EPA+DHA per day, preferably from oily fish. EPA+DHA supplements could be considered in consultation with the physician

Patients needing triglyceride lowering

2–4 grams of EPA+DHA per day provided as capsules under a physician’s care


Ways to Get 1 g/d EPA+DHAWays to Get 1 g/d EPA+DHA

Fish–

60–90

gr salmon, sardines, mackerel per day

Dietary Supplements–

Low Potency: 300 mg EPA+DHA/g

–

Mid Potency: 500–700 mg EPA+DHA/g

Drugs–

High Potency: 850 mg EPA+DHA/g

(Omega-3 acid ethyl esters; 1 g/d)

Cod Liver Oil–

1 tsp (RDA for vitamin D; 2

RDA for vitamin A)


Should We Eat Should We Eat Fish?Fish?

Should We Tell People to Eat Fish?



When the American Heart Association . . .

“Recommends that all adults eat fish (particularly fatty fish) at least two times a week” . . .


Salmon consumption droppedSalmon consumption dropped 20% 20% in Spain after the Science articlein Spain after the Science article

’Requiem for salmon’’Salmon creates fear’



But we have forgotten . . .



“It’s the dose that makes the poison”

Paracelsus 1493-1541



To Minimize Risk

Avoid shark, swordfish, king mackerel,

Choose species low in Hg-salmon, trout, sardines, mackerel, herring, light tuna, shellfish


87

Κατευθυντήριες

Οδηγίες

ESC: Δευτερογενής

Πρόληψη

Εμφράγματος

Μυοκαρδίου

Management of acute Myocardial Infarction. European.

Heart Journal 2003;24

Σημεία

διαφοροποίησηςγια

τους αιθυλεστέρες

Ω‐3

λιπαρών

οξέων

(OMACOR)

Καθαρότητα/Συμπύκνωση – Ασφάλεια – τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα

Το

OMACOR υφίσταται εστεροποίηση

Τι

σημαίνει

αυτό

πρακτικά

?

Πρακτικά,

αυτό

σημαίνει

ότι

μετά

από

κάθε

λήψη 1g ΟMACOR

η

εντερική

απορρόφηση

των

δραστικών

συστατικών

EPA/DHA είναι:

‐

σταθερή

σε

όλο

το

24ωρο

και

όχι

μόνο

τις πρώτες

ώρες

μετά

την

λήψη

(0‐3h).

‐

διπλάσια

σε

σχέση

με

τα

Ω‐3 που προσλαμβάνονται

σε

μορφή

τριγλυκεριδίων

Τι

επίπεδα

Ηg υπάρχουν

στα

Ω‐3?

•

Στο

ΟΜΑCOR τα

επίπεδα

Hg είναι: < 0.2

μg/ 1g

•

Σε

άλλα

συνταγογραφούμενα

και

μη

προϊόντα

που έχουν εξετασθεί έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα Hg είναι μεταξύ

6‐12 μg/L

Φαρμακοοικονομική

μελέτη Fransozi, Pharmacoeconomics 2011

Should We Eat Fish?

Ευχαριστώ

Ο ρόλος των ω-3 λιπαρών οξέων στην πρόληψη και...

Documents