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0.5mg

2 2 CTD

2.7

2.7.6

2.7.6 個々の試験の概要 Anagrelide CONFIDENTIAL

目次

1. AGR-I-01-J試験：日本人健康男性を対象としたアナグレリド単回投与に伴う（1）忍容性、安全性及び薬物動態パラメータ、及び（2）食事による相対的バイオアベイラビリティへの影響を評価する第I相無作為化二重盲検プラセボ対照試験＜評価資料＞ ............................................................................................................................................... 1

2. SPD422-109 試験：健康被験者を対象に、アナグレリド及びその活性代謝物BCH24426 の薬物動態に対する食事の影響を評価する第I相非盲検無作為化単回投与クロスオーバー比較試験＜評価資料＞ .................................................................................. 23

3. 13970-103 試験：健康被験者におけるアナグレリド塩酸塩の経口バイオアベイラビリティに対する食事の影響＜参考資料＞ .................................................................................. 42

4. 13970-106 試験：健康被験者にアナグレリド塩酸塩を単回経口投与したときの定量法バリデーションに関するパイロット試験＜参考資料＞ ...................................................... 57

5. 1774 試験：ヒトに対する14C標識BL-4162A経口投与に伴う放射能の体内動態＜参考資料＞ ......................................................................................................................................... 66

6. 13970-107A試験：健康被験者に対する14C-アナグレリド塩酸塩の単回経口投与に伴う14C-アナグレリドの体内動態＜参考資料＞ ........................................................................... 77

7. SPD422-202 試験：骨髄増殖性疾患の二次的疾患である血小板血症を有する小児及び成人被験者を対象とするアナグレリド塩酸塩の第 II 相、非盲検、単一群、多施設共同、安全性、薬物動態学／薬力学試験＜評価資料＞ ...................................................... 87

8. SPD422-203 試験：本態性血小板血症の若年患者（18～50 歳）及び高齢患者（65 歳以上）を対象とするアナグレリド塩酸塩の第 II 相、非盲検、多施設共同、薬物動態、薬力学及び安全性試験＜評価資料＞ ................................................................................ 122

9. SPD422-103 試験：健康被験者及び重度腎機能障害を有する被験者を対象としてアナグレリドの薬物動態及び忍容性を比較する第 I 相非盲検単回投与試験＜評価資料＞ ............................................................................................................................................... 146

10. SPD422-104 試験：健康被験者及び中等度肝機能障害被験者を対象としてアナグレリドの薬物動態及び忍容性を比較する第 I 相非盲検単回投与試験＜評価試料＞ ............. 163

11. SPD422-107 試験：健康男性被験者に対するアナグレリド塩酸塩及びアスピリン併用投与の薬力学及び薬物動態に与える影響を評価する第 I 相単施設非盲検無作為化 3 期クロスオーバー試験＜評価資料＞ ................................................................................ 180


12. SPD422-110 試験：健康被験者を対象とする第 I 相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、4 期、2×2 クロスオーバー、薬力学・薬物動態試験：血小板凝集能に及ぼすアナグレリド（単独投与及びアセチルサリチル酸併用単回経口投与）の影響

＜評価資料＞ ............................................................................................................................... 207

13. SPD422-IV-101 試験：健康男性被験者を対象とする第 I 相単施設非盲検無作為化 3期クロスオーバー試験：アナグレリド塩酸塩及びワルファリンの併用単回経口投

与による薬物動態評価＜評価資料＞ ........................................................................................ 242

14. SPD422-IV-102 試験：健康男性被験者を対象とする第 I 相単施設非盲検無作為化 3期クロスオーバー試験：アナグレリド塩酸塩及びジゴキシンの併用単回経口投与

による薬物動態評価＜評価資料＞ ............................................................................................ 261

15. SPD422-111 試験：健康男性／女性被験者を対象にアナグレリド塩酸塩の QT/QTc間隔に対する影響を評価する無作為化二重盲検プラセボ／陽性対照 4 期クロスオーバー第 I 相試験＜評価資料＞ ............................................................................................... 279

16. 1772 試験：健康男性被験者にアナグレリドを単回投与したときの忍容性及び EX VIVO 血小板凝集に及ぼす影響を評価する試験＜参考資料＞ ............................................ 333

17. 1773 試験：アナグレリドの第 I 相反復投与試験＜参考資料＞ ............................................ 342

18. 1775 試験：健康男性被験者を対象としてアナグレリド反復投与の安全性及び血小板凝集能に対する影響を評価するプラセボ対照試験＜参考資料＞ .................................... 354

19. 1776 試験：健康男性被験者におけるアナグレリド反復投与の安全性評価対照試験＜参考資料＞ ............................................................................................................................... 366

20. 1777 試験：健康男性被験者に対する 8 時間ごと若しくは 6 時間ごとのアナグレリド 2 MG 投与による ADP/コラーゲン誘発性血小板凝集への影響＜参考資料＞ ............... 376

21. SPD422-403 試験：高リスク本態性血小板血症患者を対象にアナグレリド塩酸塩の安全性、有効性及び忍容性をヒドロキシ尿素と比較した第 IIIB 相無作為化非盲検試験：臨床試験中間報告書の概要＜評価資料＞ .................................................................... 388

22. SPD422-308 試験：他の細胞減少剤治療に不耐容性または難治性を示す高リスクの本態性血小板血症の日本人成人被験者を対象とした SPD422 の血小板数減少の有効性および安全性を評価する非盲検単群第 III 相試験＜評価資料＞ .................................. 453

23. SPD422-309 試験：本態性血小板血症の日本人成人被験者を対象とした SPD422 の長期安全性を評価する多施設共同非盲検第 III 相継続試験：中間総括報告書に基づく概要＜評価資料＞ ................................................................................................................... 502

24. KRN654/06-A03 試験：KRN654 第 I/II 相臨床試験– 本態性血小板血症患者を対象とした KRN654 の初期用量検討試験＜評価資料＞.................................................................... 557


25. KRN654/07-A04 試験：KRN654 の継続投与試験– 本態性血小板血症患者を対象とした KRN654 の継続投与試験＜評価資料＞ ............................................................................... 603

26. 13970-301 試験：血小板血症患者を対象としたAGRYLIN®（アナグレリド塩酸塩）の非盲検試験＜参考資料＞ ........................................................................................................ 633

27. 700-012 試験：本態性血小板血症患者に対するアナグレリドの血小板減少効果＜参考資料＞ ....................................................................................................................................... 768

28. 700-014 試験：血小板血症患者を対象にアナグレリドを投与した第 II 相試験＜参考資料＞ ........................................................................................................................................... 810

29. 700-999 試験：アナグレリドのコンパッショネート・ユース試験＜参考資料＞ .............. 867

30. SPD422-702 試験：成人の本態性血小板血症患者に対するXAGRID®の異なる治療レジメンが投与開始後 6 ヵ月間の治療継続性に与える影響を検討する第IV相観察試験＜参考資料＞ ........................................................................................................................... 913

31. SPD422-401 試験： XAGRID®投与と従来型骨髄抑制療法の比較のため、高リスク本態性血小板血症被験者を対象として安全性及び妊娠転帰を継続的に観察する非

介入、製造販売後試験：90 ヵ月間の安全性最新中間報告＜参考資料＞ ........................... 952


略号及び用語の定義一覧

ADP Adenosine diphosphate アデノシン二リン酸 ADR Adverse drug reaction 医薬品副作用 AE Adverse event 有害事象 ALP Alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ ALT Alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ ANOVA Analysis of variance 分散分析 ASA Acetylsalicylic acid (aspirin) アセチルサリチル酸（アスピリン） AST Aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC Area under the plasma concentration versus

time curve 血漿中濃度－時間曲線下面積

AUC0-∞ Area under the curve extrapolated to infinity, calculated using the observed value of the last non-zero concentration

投与後 0 時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（最終ノンゼロ値よ

り外挿） AUC0-t Area under the curve from the time of

dosing to the last measurable concentration 投与後 0 時間から最終測定可能時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積

AUCt Area under the plasma concentration-time curve during the dosing interval

投与後 0 時間から次回投与までの血漿中濃度－時間曲線下面積

Cavg Average plasma concentration over the dosing interval, defined as AUCτ divided by the dosing interval

投与間隔における平均血漿中濃度。AUCτを投与間隔で除した値と定義

CI Confidence interval 信頼区間 CL/F Total body clearance for extravascular

administration divided by the fraction of dose absorbed

経口クリアランス

CLR Renal clearance 腎クリアランス Cmax Maximum concentration occurring at tmax 最高血漿中濃度 Cmin Minimum observed plasma concentration 最低血漿中濃度 CML Chronic myelogenous leukemia 慢性骨髄性白血病 COSTART Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse

Reaction Terms

CR Complete response 完全反応 CRF Case report form 症例報告書 CSR Clinical study report 治験総括報告書 CYP Cytochrome P450 シトクロム P450 ECG Electrocardiogram 心電図 EE Efficacy Evaluable 有効性評価対象 ET Essential thrombocythemia 本態性血小板血症 EU European Union 欧州連合 FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団 FI Fluctuation index 変動指数 GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準


GGT Gamma-glutamyl transferase γ-グルタミルトランスフェラーゼ HU Hydroxyurea ヒドロキシ尿素 IC50 Concentration that produces 50% of the

maximum inhibition 50%阻害濃度

ICH International Conference on Harmonisation 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 ITT Intent-to-treat 包括解析 k12 Rate coefficient for transfer into peripheral

compartment 末梢コンパートメントへの移行速度定数

k13 Rate coefficient for elimination from central compartment

中央コンパートメントからの消失速度定数

k21 Rate coefficient for transfer out of peripheral compartment

末梢コンパートメントからの移行速度定数

LVEF Left ventricular ejection fraction 左室駆出率

λz First order rate constant associated with the terminal (log-linear) portion of the curve

（対数線形プロット）終末相の一次反応速

度定数 MACD Most appropriate collagen dose 至適コラーゲン用量 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities ICH 国際医薬用語集 MPD Myeloproliferative disorder 骨髄増殖性疾患 MRT Mean residence time 平均滞留時間 NA Not applicable 該当なし NC Not calculable, all values below the lower

limit of quantification 算出不能、すべての値が定量下限未満

NEC Not elsewhere classified 他に分類されない NOS Not otherwise specified 他に特定されない PCI Potentially clinically important 臨床的に重要と考えられる PD Pharmacodynamics 薬力学 PDE Pre-defined event 事前に規定した事象 PDE III Phosphodiesterase III ホスホジエステラーゼ III PK Pharmacokinetics 薬物動態 PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices

Agency (Japan) 独立行政法人医薬品医療機器総合機構（日

本） PPS Per Protocol Set 治験実施計画書に合致した解析集団 PR Partial response 部分反応 PT Preferred term 基本語 PV Polycythemia vera 真性多血症 RBC Red blood cell 赤血球 SAE Serious adverse event 重篤な有害事象 SD Standard deviation 標準偏差 SmPC Summary of Product Characteristics 製品概要 SOC System organ class 器官別大分類 SSAR Suspected serious adverse reaction 投与との関連が疑われる重篤な副作用 t1/2 Terminal half-life 消失半減期 t1/2,abs Absorption half-life 吸収相半減期


TEAE Treatment-emergent adverse event 治験薬投与に伴い発現した有害事象 TIA Transient ischemic attack 一過性脳虚血発作 tlag The time prior to the first measurable (non-

zero) concentration 測定可能濃度（0 以外）到達までの時間

Tmax Time of maximum observed concentration sampled during a dosing interval

最高血漿中濃度到達時間

ULN Upper limit of normal 正常値上限 Vc Volume of central compartment 中央コンパートメント分布容積 Vdss Total volume of distribution 総分布容積 Vp Volume of peripheral compartment 末梢コンパートメント分布容積 Vz/F The volume of distribution associated with

the terminal slope following extravascular administration divided by the fraction of dose absorbed

血管外投与後の終末相の分布容積を吸収率

で除した値

WBC White blood cell 白血球 WHO World Health Organization 世界保健機構

2.7.6 個々の試験の概要 Anagrelide CONFIDENTIAL Page 1 of 978

1. 日本人健康男性を対象としたアナグレリド単回投与に伴う（1）忍容性、安全性及び薬物動態パラメータ、及び（2）食事による相対的バイオアベイラビリティへの影響を評価す

る第 I 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験＜評価資料＞ 5.3.1.2-1

1.1 試験方法

試験番号 AGR-I-01-J

評価項目 1. 健康被験者に対するアナグレリド0.5、1.0又は2.0 mg単回経口投与の忍容性及び安全性の評価

2. 健康被験者に対するアナグレリド0.5、1.0又は2.0 mg単回経口投与による薬物動態学的解析

3. 絶食下及び食後のアナグレリド0.5 mg単回経口投与に伴う薬物動態学的比較による、相対的バイオアベイラビリティに対する食事の影響の

評価

開発相 I

試験デザイン二重盲検プラセボ対照単回経口投与試験

治験薬とロット番号

アナグレリド 0.5 mg 経口カプセル剤（アナグレリド塩酸塩 0.61 mg 含有）

ロット番号：EXPT 9914

不活性プラセボカプセル剤

ロット番号：EXPT 9915 選択基準 • 男性 20～35 歳

• 試験参加のため同意説明文書の提出が可能な被験者

• 体重：50～80 kg

• 体格指数（BMI）：17.6～26.4

• 重篤な身体所見なし、また既往歴に関して重要な所見なし

• 臨床的に重要な臨床検査異常なし

• 血圧（座位）：100/50～140/90 mmHg

• 安静時脈拍数：45～80 bpm


除外基準 • 併発疾患を有する者

• 治験責任医師により、被験者に対する過度のリスク、薬物動態データの解析に対する妨害、又は被験者の試験完遂能力に対する妨害の恐れ

ありと判断される状態又は疾患を有する者

• 医薬品に対するアレルギー又は有害反応の既往歴があり、そのことにより、治験責任医師の見解では、治験薬に対する有害な過敏症発現の

可能性の増大が示唆される者

• 試験に影響すると思われる肝、腎、消化管、血液、神経系、呼吸器、又は心臓の重要な既往歴を有する者、他の慢性疾患を有する者

• アルコール依存症歴又は薬物乱用歴のある者

• 急性又は間質性の疾患を有する者

• 試験開始前 1 週間以内に、治験薬の安全性又は薬物動態の評価に影響する可能性がある医薬品を使用した者

• 精神安定剤又は鎮静剤を常用する者

• 試験開始前 3 ヵ月以内に入院、外科手術、輸血又は血漿輸血の経験、若しくは献血の経験がある者

• 医学的検査、身体所見又は臨床検査結果に基づき、治験責任医師が本試験には望ましくないと判断した者

• 過去 4 ヵ月間に新薬の第 I 相臨床試験に参加した者

試験期間中は、これらの選択 /除外基準に変更はなかった。

用法・用量日本人健康男性 26 例を 3 群（I、II、III）に分け、各群 6～8 例にアナグレリド、2 例にプラセボを投与した。I 群の 10 例には 14 日以上の間隔を置き、異なる 2 条件（絶食下及び食後）で、アナグレリド 0.5 mg 又はプラセボを単回経口投与した。治験担当医師の判断で、I 群において治験薬投与後 8～12 日間の安全性が確認された後、II 群の被験者に 1 日の絶食条件下 1 mg 又はプラセボを単回投与し、同様に II 群被験者投与の 8～12 日後に、III 群に 2 mg 又はプラセボを単回投与した。

評価被験者数日本人健康男性：計 26 例


評価項目薬物動態

アナグレリド 0.5 mg を絶食下及び食後に、1.0 mg 及び 2.0 mg を絶食下に単回経口投与し、血漿及び尿検体を採取、アナグレリド及び RL603（主要代謝物）の日本人被験者集団における薬物動態を評価した。

血漿中薬物動態解析用の血液検体採取の方法及び時期

治験薬投与直前、及び投与の 0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48 時間後に、血液検体（8 mL）をリチウムヘパリン管に採取した。

遠心法（3000 rmp、4ºC、10 分間）により血漿を分離し、治験薬の番号及び名称、治験実施計画書番号、被験者番号、採血日時を記載・貼付した所

定の容器に、直ちに血漿上清をデカントした。分析のための ****** ******** *******社向け移送まで、-80ºC 以下で冷凍保存した。バリデーション済みの HPLC/MS-MS 法を用いて、血漿中のアナグレリド及びその主要代謝物である RL603 を定量した。

この方法で定量したアナグレリド及び RL603 の値に基づき、ソフトウェア WinNonlin®バージョン 2.1 を用いて血漿中濃度-時間プロファイルを作成した。各被験者のアナグレリド及び RL603 の血漿中濃度に関する経時的プロファイルから、以下の薬物動態パラメータを算出した：最高血漿中

濃度（Cmax）、Cmax 到達時間（Tmax）、投与後 0 時間から定量限界以上の濃度検出が可能な最終測定時までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積（AUC0-t）、投与後 0 時間から無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC0-∞）、消失速度定数（λz）である。

AUC0-∞は次式を用いて外挿した。 AUC0-∞ = AUC0-t+Ct/λz

消失半減期（ t1/2）を次式で求めた。 t1/2 = ln 2/λz

尿中薬物動態解析用の尿検体採取の方法及び時期

各被験者を対象にDay 1の午前9時（投与後）からDay 2の午前9時まで蓄尿し、総量を測定、記録した。

治験薬の番号及び名称、治験実施計画書番号、被験者番号、採取日時を記

載・貼付した所定の容器に、尿検体60 mLをデカントし、分析のための****** ******** *******社移送まで、-80ºC以下で冷凍保存した。バリデーション済みのHPLC/MS-MS法を用いて、尿中のアナグレリド及びその主要代謝物であるRL603を定量した。残りの尿検体は4℃で暗所保存した。

安全性

本試験で評価対象とした安全性指標は次のとおりである：臨床検査パラ

メータ（血液学、血液生化学、尿検査）、バイタルサイン、12 誘導心電図、身体所見／医学的検査、有害事象。


統計解析法薬物動態

用量及び投与条件別に、パラメータの要約統計量（平均、標準偏差［SD］、中央値、最大値、最小値、評価対象例数［N］）を求めた。必要に応じて対数変換などの適切な変換法を採用した。パワーモデルを用い、I-2、II、及びIII群において、薬物動態パラメータAUC0-∞及びCmaxの用量比例性を評価した。 I-1及び I-2群のAUC0-t、AUC0-∞及びCmaxについては分散分析を実施し、各薬物動態パラメータに関する比（食後 /絶食下）の信頼区間を求め、投与条件（食後 vs. 絶食下）間の同等性を評価した。アナグレリド及びRL603の尿中濃度についても同様に測定した。

安全性

有害事象については、国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J；バージョン3.3J）を用いて分類表記し、一覧表にした。臨床検査値及びバイタルサインデータについても、各測定時の要約統計量（平均、SD、中央値、最大値、最小値）を用量別に一覧表にまとめた。経時変化については、ベース

ラインとして投与前の値を使用し、対応のある t検定を実施した。有意レベルとして5%以下（両側、p≦0.05）を採用した。

実施国及び施設日本 1 施設

試験期間試験開始日：20**年*月**日（初回スクリーニング検査）試験終了日：20**年*月**日（最終追跡調査）

報告日 20**年**月**日

1.2 試験スケジュール

表 2-1に、評価スケジュールを示す。


表 2-1：試験スケジュール

項目試験

開始前

前日投与日（Day 1） Day 2 Day 3 試験

終了時朝食前 8:30 9:00 9:15 9:30 10:00 11:00 12:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 9:00

（絶食） 21:00 9:00

（絶食）

投与 X

食事 Xa X X

同意説明文書 X X

選択 /除外基準 X X

医学的検査 X X Xd Xe X X X X X

生理学的検査 X X Xd Xe X X X X X

免疫学的検査 X

臨床検査 X Xc X Xb Xb Xb Xc Xc X X

薬物動態解析用採

血 X X X X X X X X X X X X X

採／蓄尿

入院

臨床検査：血液学的検査、血液生化学検査、尿検査；生理学的検査：体温、血圧、脈拍、呼吸数、心電図；免疫学的検査：B 型肝炎ウイルス表面抗原、ヒト免疫不全ウイルス抗体、C 型肝炎ウイル

ス抗体、ワッセルマン反応。 a I-2群のみ。食後15分に投与 b 全血球計算のみ：安全性評価目的。 c 血液プロファイルに関する安全性評価目的の生化学検査は、総ビリルビン、γ-GTP（γ-グルタミルトランスペプチダーゼ）、AST、ALT、LDHのみ。 d 絶食下投与群（ I-1、 II、 III）のみ e 食後投与群（ I-2）のみ


1.3 試験結果

1.3.1 被験者の内訳

図 3-1に被験者の内訳を示す。すなわち、I 群構成のため 16 例をスクリーニングし、10 例を無作為にアナグレリド又はプラセボ投与に割り付け、2 例を予備被験者とした。全 10 例が両試験期（I-1 及び I-2）を完了したため、予備被験者 2 例の試験参加は不要であった。I群スクリーニング時に認定された 1 例を含む 13 例を II 群構成のためにスクリーニングした。8 例を無作為にいずれかの薬剤投与に割り付け、4 例を予備被験者とした。全 8 例が試験を完了したので、予備被験者 4 例の試験参加は不要であった。II 群スクリーニング時に認定された 1 例を含む被験者 13 例を III 群構成のためにスクリーニングした。8 例を無作為にいずれかの薬剤投与に割り付け、4 例を予備被験者とした。全 8 例が試験を完了したので、予備被験者 4 例の試験参加は不要であった。

図 3-1：被験者の内訳

I 群

スクリーニング 16 例

I 群登録 1 例登録 12 例スクリーニング時

不適格：3 例（身体所見異常 1例、参加拒否 2 例）

無作為割付 10 例予備 2 例

非投与 0 例組入 0 例非組入 2 例

I-1 群 10 例 a

I-2 群 10 例 a

完了 10 例中止 0 例


a I-1 群及び I-2 群は同じ被験者 10 例で構成。


図 3-1：被験者の内訳（続き）

II 群 III 群

スクリーニング 12 例 I 群スクリーニング時認定 1例登録 12 例スクリーニング

時不適格：1 例（臨床検査異常 1例）

無作為割付 8 例予備 4 例

非投与 0 例組入 1 例

非組入 3 例

II 群 8 例 III 群用登録 1例


スクリーニング 12 例

II 群スクリーニング時認定 1 例登録 12 例スクリーニング時

不適格 1 例（臨床検査異常 1 例）無作為割付 8 例予備 4 例

非投与 0 例組入 0 例

非組入

4 例

III 群 8 例



1.3.2 解析データセット

本試験に登録した全 26 例の被験者を安全性及び薬物動態の解析に含めた。

1.3.3 被験者背景及びベースライン特性

表 3-1に、被験者の主な被験者背景及びベースライン特性の要約統計量を示す。

表 3-1：ベースライン特性

パラメータ投与群被験者数平均 ± SD 最小値最大値

年齢 I 10 23.2 ± 1.32 21 25 II 8 21.1 ± 1.55 20 24 III 8 21.4 ± 0.74 20 22

身長（cm） I 10 174.03 ± 5.104 165.5 185.5 II 8 171.01 ± 2.762 166.8 174.0 III 8 167.89 ± 3.877 160.0 171.8

体重（kg） I 10 59.96 ± 6.601 51.0 71.4 II 8 61.06 ± 3.493 56.4 65.9 III 8 61.26 ± 3.928 56.1 67.7

BMI（kg/m2） I 10 19.74 ± 1.322 17.8 22.0 II 8 20.90 ± 1.101 19.3 22.5 III 8 21.74 ± 1.184 19.5 23.7

体温（ ºC） I 10 36.39 ± 0.238 36.1 36.8 II 8 36.56 ± 0.316 36.1 37.0 III 8 36.43 ± 0.292 36.0 36.9

収縮期血圧（mmHg） I 10 108.1 ± 5.26 100 117 II 8 111.4 ± 9.46 101 125 III 8 109.5 ± 4.17 104 116

拡張期血圧（mmHg） I 10 56.1 ± 4.72 50 64 II 8 59.8 ± 6.90 52 70 III 8 56.4 ± 3.85 51 62

脈拍数（ /min） I 10 67.7 ± 5.54 60 77 II 8 65.1 ± 7.38 53 76 III 8 70.3 ± 3.45 65 75

呼吸数（ /min） I 10 16.4 ± 2.80 10 20 II 8 15.5 ± 3.34 12 20 III 8 16.0 ± 2.39 12 20

1.3.3.1 服薬遵守状況

各投与日に、すべての被験者の 100%服薬遵守が確認された。

1.3.4 薬物動態の解析結果

1.3.4.1 アナグレリド、RL603 の血漿中濃度及び関連の時間パラメータに関するデータ

表 3-2及び表 3-3に、アナグレリド及び RL603 の薬物動態データを要約した。


表 3-2：アナグレリドの薬物動態データの要約

投与群アナグレリド用

量（絶食下 /食後）

AUC0-∞ (ng·hr/mL)

AUC0-t (ng·hr/mL)

Cmax (ng/mL)

MRT (hr)

λz (hr-1)

Tmax (hr)

t1/2 (hr)

I-1 群 0.5 mg（絶食下）

N 8 8 8 8 8 8 8 平均 5.723 5.470 2.441 2.394 0.647 1.250 1.100 SD 2.641 2.750 1.536 0.499 0.126 0.655 0.178

中央値 4.69 4.50 1.95 2.49 0.63 1.00 1.11

I-2 群 0.5 mg（食後）

N 8 8 8 8 8 8 8 平均 4.569 4.390 1.349 3.580 0.653 2.875 1.099 SD 2.814 2.821 0.740 0.770 0.130 0.835 0.220

中央値 3.68 3.59 1.11 3.59 0.63 3.00 1.11

II 群 1.0 mg（絶食下）

N 6 6 6 6 6 6 6 平均 12.822 12.666 4.858 2.579 0.536 1.250 1.419 SD 5.427 5.397 2.359 0.520 0.164 0.612 0.506

中央値 10.69 10.50 4.11 2.45 0.58 1.00 1.19

III 群 2.0 mg（絶食下）

N 6 6 6 6 6 6 6 平均 26.743 26.178 10.540 2.476 0.687 1.000 1.062 SD 4.347 4.061 2.622 0.629 0.147 0.548 0.302

中央値 26.86 26.64 10.91 2.28 0.70 1.00 0.99

表 3-3：RL603 の薬物動態データの要約

投与群アナグレリド用量（絶食下 /食後）

AUC0-∞

(ng·hr/mL) AUC0-t

(ng·hr/mL) Cmax

(ng/mL) λz

(hr-1) Tmax (hr)

t1/2 (hr)

I-1 群 0.5 mg（絶食下）

N 8 8 8 8 8 8 平均 25.239 24.326 3.145 0.133 1.938 6.009 SD 14.128 13.933 1.417 0.068 0.863 1.938

中央値 28.82 27.98 3.08 0.11 2.00 6.33

I-2 群 0.5 mg（食後）

N 8 8 8 8 8 8 平均 18.123 17.094 1.876 0.151 4.000 5.162 SD 10.281 9.613 0.932 0.059 1.069 1.750

中央値 18.54 17.85 1.78 0.14 4.00 4.93


N 6 6 6 6 6 6 平均 73.251 72.448 8.553 0.121 3.000 5.862 SD 13.845 14.259 1.178 0.020 1.095 0.983

中央値 71.44 70.82 8.50 0.12 3.00 5.92


N 6 6 6 6 6 6 平均 198.531 197.271 29.352 0.118 2.667 6.147 SD 50.792 50.831 10.268 0.028 1.211 1.500

中央値 211.12 210.27 31.26 0.12 2.50 5.86

一夜絶食後に 0.5、1.0 及び 2.0 mg を経口投与した場合、アナグレリドは速やかに吸収され、いずれも Tmax 中央値 1 時間で平均 Cmax はそれぞれ 2.44、4.86、10.54 ng/mL に達した。平均の AUC0-∞もほぼ用量比例的に増加した：5.72、12.82、26.74 ng·hr/mL。いずれの用量で


も血漿中アナグレリドの Cmax 及び AUC0-∞に被験者間でバラツキが観察されたが、用量 1.0及び 2.0 mg の場合、0.5 mg（絶食下及び食後）投与に比較して小さなバラツキを示した。

一夜絶食後に 0.5、1.0、2.0 mgを経口投与した場合、主要代謝物 1であるRL603 はそれぞれTmax中央値 2、3、2.5 時間において平均Cmax3.15、8.55、29.35 ng/mLに達した。各用量（0.5、1.0、2.0 mgの絶食下投与）による平均AUC0-∞はそれぞれ 25.24、73.25、198.53 ng·hr/mLとなり、用量比例性を上回る増加を示した。

標準食摂取後に 0.5 mg アナグレリドを経口投与した場合、絶食下投与の場合より吸収は遅延し、平均 Tmax は 2 倍超延長し（2.88 vs. 1.25 時間）、平均 Cmax は 44%低下した（1.35 vs. 2.44 ng/mL）。しかし、バイオアベイラビリティはわずか 20%の低下に止まった（AUC0-∞：4.57 vs. 5.72 ng·hr/mL）。RL603 についても同様の結果が得られ、平均 Tmax は 2 倍に延長（4.00 vs. 1.94 時間）、平均 Cmax は 40%の低下（1.88 vs. 3.15 ng/mL）、さらにバイオアベイラビリティも 28%の低下を示した（AUC0-∞：18.12 vs. 25.24 ng·hr/mL）。

アナグレリドの平均 t1/2 に対し用量又は食事の影響はみられなかった：0.5 mg 絶食下、0.5 mg 食後、1.0 mg 絶食下、2.0 mg 絶食下の各投与群でそれぞれ 1.1、1.1、1.4、1.1 時間。

RL603 の AUC0-∞は用量比例性を外れた増加傾向を示したが、用量は t1/2 に影響しなかった：0.5 mg 絶食下、0.5 mg 食後、1.0 mg 絶食下、2.0 mg 絶食下の各投与群で、それぞれ 6.01、5.16、5.86、6.15 時間。

1.3.4.2 アナグレリド及び RL603 の尿中濃度に関するデータ

尿中に排泄されたアナグレリド及び RL603 のデータを、絶対量及び%用量としてそれぞれ表 3-4、表 3-5に要約する。

表 3-4：アナグレリド尿中排泄の要約

投与群排泄量（ng） %用量 I-1 群 0.5 mg（絶食下）

平均 63.4 (N=3) 0.013 (N=3) SD 14.1 0.003 中央値 49.98 0.012

I-2 群 0.5 mg（食後）

平均 NC NC SD NC NC 中央値 NC NC


平均 79.2 (N=3) 0.0078 (N=3) SD 35.0 0.0036 中央値 62.9 0.006


平均 129.58 (N=6) 0.0065 (N=6) SD 51.2 0.0036 中央値 31.12 0.0065

NC = 定量限界未満のためいずれも算出不能

1 RL-603 はアナグレリドの活性代謝物とされていたが、現在では不活性であることが知られており、その後、

BCH24426 がホスホジエステラーゼ 3 阻害活性を有する主要活性代謝物であることが判明した。


絶食下で 0.5、1.0、2.0 mg のアナグレリドを投与した場合、投与後 24 時間の平均の未変化体尿中排泄量（%用量）は、それぞれ 63.4 ng（0.013%）、79.2 ng（0.0078%）及び 129.58 ng（0.0065%）であった。

表 3-5：RL603 尿中排泄の要約

投与群排泄量（μg） %用量 I-1 群 0.5 mg（絶食下）

平均 114.63 (N=8) 32.96 (N=8) SD 46.53 13.38 中央値 94.77 27.25

I-2 群 0.5 mg（食後）

平均 132.82 (N=8) 38.19 (N=8) SD 46.63 13.38 中央値 126.91 27.25


平均 265.88 (N=6) 38.23 (N=6) SD 77.97 11.21 中央値 252.64 36.32


平均 536.8 (N=6) 38.59 (N=6) SD 137.39 9.88 中央値 493.59 35.49

絶食下で 0.5、1.0、2.0 mg のアナグレリドを投与した場合、投与後 24 時間の平均の RL603尿中排泄量（対用量%）は、それぞれ 114.63 μg（32.96%）、265.88 μg（38.23%）及び 536.8 μg（38.59%）であった。

1.3.5 薬物動態の結論

登録・無作為割付けした被験者全 26 例が試験を完了し、アナグレリドの薬物動態評価の対象となった。

経口投与後の薬物動態に関しては、これまでデータの蓄積が限定的であり、本試験では、

健康日本人を対象としてアナグレリドの薬物動態を検討した。その結果、アナグレリドは

経口投与後速やかに吸収され、かつ完全に吸収される可能性が示された。このことは、西

洋人被験者を対象とした試験（1774 試験）で、14C-アナグレリド塩酸塩の投与後 168 時間で尿中に投与放射能の 70%超が回収されたことと一致する。用量はアナグレリドの吸収に不利な影響を与えず、平均の Cmax、AUC0-t、AUC0-∞はほぼ用量比例性に増大した。しかしながら食事はアナグレリドの吸収に影響し、食後の 0.5 mg 投与では絶食下投与と比較してTmax は 2 倍超の延長、アナグレリドの平均 AUC0-∞は 20%減少、さらに平均 Cmax も 44%の低下を示した。AUC0-∞の食後 vs. 絶食下幾何平均比は 77.1%、90%信頼区間は 66.8～89.0%、Cmax ではそれぞれ 58.6% [42.1～81.4%]であった。しかしながら、臨床現場では有効性に対する用量調整が行われ、また食事との関連で投与のタイミングによる有効性又は安全性へ

の影響は確認されていないので、本試験の結果に臨床的意義はないと思われる。

いずれの用量においても、血漿中アナグレリドの Cmax 及び AUC0-∞に被験者間のバラツキが観察されたが、用量 1.0 及び 2.0 mg の投与に伴うバラツキは、0.5 mg（絶食下及び食後）投与の場合に比べて小さなバラツキを示した。これは初回通過代謝（前全身循環代謝）の

バラツキを反映する可能性がある。臨床現場では、有効性に対するアナグレリドの用量調


整が行われるので、本試験でみられた被験者間のバラツキに臨床的意義はないと思われる。

アナグレリドは広範に代謝され、未変化体として尿中排泄されるものは 1%に満たなかった。これは 1774 試験のデータと一致する。

薬理学的に不活性な主要代謝物である RL603 の Cmax は、用量比例性を上回る増加傾向を示し、同様の傾向は AUC0-t 及び AUC0-∞にも認められた。RL603 の t1/2 に対して用量効果は認められず、このことは RL603 の用量比例性から外れた血漿中濃度上昇が、クリアランス遅延によるものではなく、RL603 産生の増大、若しくはアナグレリドに対する他のクリアランスメカニズムの飽和によることが示唆される。臨床現場では有効性に対する用量調整

が行われるため、腎機能障害のない患者に対して本試験の結果に臨床的意義はないと思わ

れる。

アナグレリドは短い t1/2（食事の有無にかかわらず約 1 時間）を示すため、現行の臨床用量（0.5 mg を 1 日 4 回まで投与）では薬剤の蓄積は生じないと思われる。一方、RL603 の t1/2は 5－6 倍長い（6 時間程度）ため、反復投与により限定的ながら蓄積性を示すことが予想される。

1.3.6 有効性の結果

該当せず

1.3.7 有効性の結論

該当せず

1.3.8 安全性の評価

1.3.8.1 曝露量

I 群に無作為に割り付けた被験者 8 例にはアナグレリド 0.5 mg を 2 回（絶食下及び食後）、II 群に割り付けた 6 例には 1.0 mg を 1 回（絶食下）、さらに III 群に割り付けた 6 例には2.0 mg を 1 回（絶食下）投与した。上述のように、I～III の各群 2 例の被験者にはプラセボを投与した。

1.3.8.2 有害事象

有害事象はすべて MedDRA/J v.3.3 でコードしたが、本試験の CSR は英語版で作成されたため、本シノプシス作成に伴い MedDRA/J v.16.0 を用いて翻訳した。

1.3.8.2.1 有害事象の要約試験中、被験者 12 例に 30 件の有害事象が報告された。重症度はすべて軽度で、治療の要なく回復した。


I 群では 9 件の有害事象が発現した：I-1 群（0.5 mg アナグレリの絶食下投与）の被験者 1例に 3 件、I-2 群（0.5 mg アナグレリドの食後投与）の 2 例に 6 件。I 群で観察された有害事象の重症度はすべて軽度であり、治験薬との因果関係はおそらくなし、又は明らかにな

しと判定された。II 群（1.0 mg アナグレリドの絶食下投与）では、被験者 3 例に 5 件の有害事象が報告された。観察された有害事象はすべて軽度であったが、治験薬との因果関係

は可能性ありと判定された。III 群では 6 例（絶食下の 2.0 mg アナグレリ投与で 5 例、プラセボ投与で 1 例）に計 16 件の有害事象が報告された。観察された有害事象はすべて軽度であったが、治験薬との因果関係は可能性ありと判断された。アナグレリド投与被験者で

高頻度に報告された有害事象は、頭痛、体位性めまい、拡張期血圧低下であった。プラセ

ボ投与被験者 1 例からも、頭痛と体位性めまいが 1 件ずつ報告された。いずれの有害事象も臨床的に重要とはみなされず、また試験中に重篤な有害事象（SAE）の発現はなかった。

1.3.8.2.2 有害事象の一覧各投与群の被験者を個別例として有害事象を提示した。すなわち、試験登録被験者数は 26例であったが、同じ被験者 10 例から成る I-1 群と I-2 群を独立的に扱うことにより、治験薬（アナグレリド又はプラセボ）曝露を受けた被験者数を計 36 例とした。表 3-6に有害事象の個別事象別及び治験薬との関連性別の集計を、また表 3-7には重症度別及び治験薬との関連性別の集計を示す。

観察されたいずれの有害事象も全体的に軽度であり、臨床的に重要なものではなかった。

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）増加、血中乳酸脱水素酵素（LDH）増加、白血球数（WBC）増加、及び好中球数増加、リンパ球数減少といった有害事象は、アナグレリド投与との関連性について明ら

かになしとみなされたが、その他の有害事象についてはすべて可能性ありと判断された。


表 3-6： MedDRA 器官別大分類及び基本語別の有害事象の発現率及び治験薬との因果関係

有害事象 SOC

PT [MedDRA/J v.16.0]

有害事象発現例数（発現率、%）全アナグレリ

ド投与被験者

中の有害事象

発現例数（発現

率） N=28

I-1群絶食下 0.5 mg

アナグレリド

投与 N=8

I-2群食後

0.5 mg アナグレリド

投与 N=8

II群絶食下 1.0 mg

アナグレリド

投与 N=6

III群絶食下 2.0 mg

アナグレリド

投与 N=6

プラセボ投与

（ I-1/I-2/II/III） N=8

関連あり

関連なし

関連あり

関連なし

関連あり

関連なし

関連あり

関連なし

関連あり

関連なし

関連あり

関連なし

臨床検査アラニン

アミノト

ランス

フェラー

ゼ増加

0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

(3.6)

アスパラギ

ン酸アミノ

トランス

フェラーゼ

増加

0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

(3.6)

血中乳酸

脱水素酵

素増加 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0

1 (3.6)

リンパ球

数減少 0 0 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0

1 (3.6)

好中球数

増加 0 0 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0

1 (3.6)

白血球数増

加 0 0 0 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0

1 (3.6)

拡張期血

圧低下 0 0 1 (12.5) 0

1 (16.7) 0

3 (50.0) 0 0 0

5 (17.9) 0

収縮期血

圧低下 0 0 1 (12.5) 0

1 (16.7) 0

1 (16.7) 0 0 0

3 (10.7) 0

心拍数増

加 0 0 0 0 0 0 3 (50.0) 0 0 0

3 (10.7) 0

心臓障害

動悸 0 0 0 0 0 0 1 (16.7) 0 0 0 1

(3.6) 0

神経系障害体位性め

まい 0 0 1 (12.5) 0 0 0

4 (66.7) 0

1 (12.5) 0

5 (17.9) 0

頭痛NOSa 0 0 0 0 3 (50.0) 0 2

(33.3) 0 1

(12.5) 0 5

(17.9) 0

a MedDRA/J v.16.0 では LLT 表記であった。


表 3-7：投与群別の有害事象要約（被験者番号、重症度 a 及び治験薬との因果関係判定）

被験者番号（重症度はすべて軽度）因果関係別有害事象件数合計件数 [MedDRA/J v.16.0]

関連あり b 関連なし c 関連あり b 関連なし c 関連あり + 関連なし

I-1群（0.5 mg絶食下）臨床検査アラニンアミノトランス

フェラーゼ増加

被験者番号103

1

1

アスパラギン酸アミノト

ランスフェラーゼ増加被験者番号103 1 1

血中乳酸脱水素酵素増加被験者番号103 1 1 I-2群（0.5 mg食後）臨床検査リンパ球数減少

被験者番号109

1

1

好中球数増加被験者番号109 1 1 白血球数増加被験者番号109 1 1 拡張期血圧低下被験者番号110 1 1 収縮期血圧低下被験者番号110 1 1

神経系障害体位性めまい被験者番号110 1 1

II群（1.0 mg絶食下）臨床検査拡張期血圧低下

被験者番号206

1

1

収縮期血圧低下被験者番号206 1 1 神経系障害頭痛NOS d 被験者番号202 3 3

被験者番号203 被験者番号206 III群（2.0 mg絶食下）臨床検査拡張期血圧低下

被験者番号302 被験者番号305 被験者番号306

3

3

収縮期血圧低下被験者番号306 1 1 心拍数増加被験者番号302

被験者番号303 被験者番号305

3

3

心臓障害動悸

被験者番号307

1

1

神経系障害体位性めまい被験者番号302 4 4

被験者番号303


頭痛NOS d


2 2

プラセボ神経系障害体位性めまい

被験者番号308

1

1

頭痛NOS d 被験者番号308 1 1 a 重症度が中等度又は重度の有害事象の報告はなかった。 b 関連あり = 明らかにあり、可能性あり、不明 c 関連なし = おそらくなし、明らかになし d MedDRA/J v.16.0 では LLT 表記であった。


1.3.8.2.3 有害事象の分析治験薬投与を受けた延べ 36 例の被験者（アナグレリド投与 28 例、プラセボ投与 8 例）のうち、10 例が治験薬との因果関係の否定できない有害事象を 1 件以上発現し、またその中には用量依存性に頻度が増大した有害事象も認められた。臨床的に重要な有害事象は認め

られなかった。

有害事象（因果関係不問）を発現したアナグレリド投与被験者の割合は用量依存性に増大

し、I-1+I-2 群では約 19%（3/16 例）であったが、II 群では 50%（3/6 例）、III 群では 83%（5/6 例）となった。食後又は絶食下の投与条件は、アナグレリド 0.5 mg 投与に伴う有害事象発現率に明らかな影響を及ぼさなかった。

絶食下で 0.5 mg アナグレリド投与を受けた被験者（No.103）において、肝酵素レベルの上昇が報告されたが、治験薬との関連性は明らかになしと判定された。この事象は、I-1、I-2の中間時期に当該被験者が行った過度の身体活動が原因と思われる。

アナグレリド投与被験者で高頻度に報告された有害事象は、体位性めまい、頭痛、拡張期

血圧低下であった：それぞれ被験者 5 例に 5 件。めまいの発現率は用量の増加とともに上昇した（5 件中 4 件は 2.0 mg 投与群、1 件は 0.5 mg 投与群に発現）。また、1 件がプラセボ投与被験者からも報告された。めまいはアナグレリド投与の 1～4 時間後、プラセボ投与の 1 時間後に発現した。頭痛は最低用量（0.5 mg）ではみられなかったが、アナグレリド1.0 mg 投与群の 3 例、2.0 mg 投与群の 2 例から報告された。プラセボ投与でも 1 件生じた。アナグレリド投与の 2～6 時間後、プラセボ投与の 1 時間後に頭痛の発現があったと報告されている。拡張期血圧低下も用量増大に伴い発現頻度が高くなった。0.5 mg 投与群（I-1 + I-2）では 16 例中 1 例のみであったが、1.0 mg 投与群では 6 例中 1 例、2.0 mg 投与群では6 例中 3 例に発現した。当該有害事象 5 件のうち 4 件はアナグレリド投与の 3～4 時間後、残りの 1 件は約 1 時間後に観察された。

収縮期血圧低下はアナグレリド投与被験者のみに観察された。本事象はすべての用量でみ

られたが、アナグレリド 1.0 mg 及び 2.0 mg 投与群における発現頻度は、0.5 mg 投与群（I-1 + I-2）をわずかながら上回った。

心拍数増加及び動悸は唯一 III 群（2.0 mg アナグレリド投与）で、かつ同群のアナグレリド投与被験者のみに発現した。被験者 3 例に心拍数の軽度増加が 3 件生じたが、このうち1 件は投与後約 1 時間、2 件は約 4 時間後に認められた。動悸は 1 例に 1 件のみ、投与の 1時間後に生じた。

治験薬との因果関係が否定できない有害事象の発現率は、用量増加に伴い上昇したが、い

ずれの有害事象も臨床的に重要とはみなされなかった。投与条件の差（食後又は絶食下）

は有害事象のパターンに大きく影響しないようである。

1.3.8.3 死亡、その他の重篤な有害事象、他の重要な有害事象

本試験期間中、死亡、SAE 又は他の重要な有害事象は発現しなかった。


1.3.8.4 臨床検査値の評価

1.3.8.4.1 臨床検査パラメータ所見の要約試験期間中、一過性の臨床検査値変動がみられた。白血球、リンパ球、好中球（表3-8）、AST、ALT、LDH（表3-9）に異常値が認められたが、いずれの変動もアナグレリド投与との関連性はないと考えられた。


表 3-8：血液学的検査における異常値

パラメータ基準値範囲単位群

投与

期被験者番号

試験開始前

投与

前日

Day 1 Day 2 Day 3

終了時追跡

調査（1回目）

追跡調査（2回目）

異常値

の有無投与前投与

2 時間後

投与 4 時間後

投与 6 時間後

投与 24 時間

後

投与 36 時間

後

投与 48 時間

後

WBC 3900~ 9700 /μL I 2 109 - 7200 6300 5300 5800 6200 5300 6900 5400 13000 H 5400 - あり

リンパ球 20~50 % I 2 109 - 29 41 31 33 30 36 27 35 10 L 31 - あり好中球 41~73 % I 2 109 - 57 45 56 53 57 49 59 52 81 H 55 - あり

L：基準値範囲の下限未満 H：基準値範囲の上限超

表 3-9：血液生化学検査における異常値

パラメータ基準値範囲

単位（37ºC）群

投与

期被験者番号

試験開始前

投与

前日

Day 1 Day 2 Day 3 終了時

追跡調査

（1 回目）

追跡調査

（2 回目）

異常値

の有無投与前投与 24 時間後投与

36 時間後投与

48 時間後 AST 10~40 IU/L I 1 103 21 21 18 16 12 15 136 H 222 H 45 H あり ALT 5~40 IU/L I 1 103 17 14 12 11 12 14 46 H 77 H 46 H あり LDH 230~460 IU/L I 1 103 243 262 207 L 201 L 178 L 191 L 529 H 736 H 225 L あり

L：基準値範囲の下限未満 H：基準値範囲の上限超


1.3.8.4.2 臨床検査値の経時的変化臨床検査パラメータの経時的変化に関して、臨床的に重要な傾向は認められなかった。用

量にかかわらず、血液学的検査、血液生化学検査及び尿検査の複数のパラメータで、統計

学的に有意な変化が観察されたが、いずれも臨床的に重要な変化とはみなされなかった。

1.3.8.4.3 個々の被験者の臨床的に重要な異常 I-1 群の No.103 被験者において、終了時及び追跡調査時の検査で AST、ALT、LDH が上昇し、有害事象として報告された。治験責任医師の見解では、当該被験者が I-1、I-2 の中間時期に引っ越しを手伝ったことを踏まえ、これらの所見は過度の身体活動と関連し、治験

薬との因果関係はないと判断された。

I-2 群の No. 109 被験者は、投与終了後の来院時に白血球数及び好中球数の増加とリンパ球数の減少を記録した。これらの所見は一過性であったため、アナグレリド投与との因果関

係はないと判断された。

1.3.8.5 バイタルサイン、身体所見、その他の安全性に関する所見

- バイタルサイン試験期間をとおしてバイタルサイン（体温、呼吸数、収縮期血圧、拡張期血圧、脈拍）を

調査し、対照としてベースライン値を用いた対応のある t 検定（有意水準 5%）により統計学的に有意な変化を検証した。体温及び呼吸数については、アナグレリド投与被験者とプ

ラセボ投与被験者で同様の傾向が観察され、これら 2 群間の差はごく僅かであった。したがって、これらの変化は臨床的に重要とはみなされなかった。

絶食下及び食後の 0.5 mg アナグレリド投与被験者において、投与 36 時間後及び試験終了時の検査で統計学的に有意な収縮期血圧上昇が認められ、同様の時点でプラセボ投与の被

験者にも有意な収縮期血圧上昇が認められた（表 3-10）。

脈拍に関しても、アナグレリド 0.5 mg の絶食下投与被験者において投与後 4 及び 24 時間時に、また 0.5 mg の食後投与被験者でも投与後 3 及び 4 時間時に統計学的に有意な増加が示された。1.0 及び 2.0 mg 投与群でも投与 1 時間後及び 4 時間後に増加したが、プラセボ投与被験者では同様の時点で増加は認められなかった。絶食下のアナグレリド 0.5 mg 投与被験者及び 1.0、2.0 mg 投与被験者では、投与の 4 時間後に統計学的に有意な拡張期血圧低下が確認されたが、プラセボ投与被験者ではみられなかった。

これらの変化はアナグレリド投与との関連性を否定するものではないが、いずれも臨床的

に重要とはみなされなかった。


表 3-10：統計的な有意変動を示した平均血圧及び脈拍の投与群別要約

項目単位アナグレリド用量投与群測定時点 N 平均 SD 中央値最小値最大値 p 値

収縮期血圧

mmHg

0.5 mg （絶食下） I-1

投与 1 時間前 8 102.6 8.45 102.5 86 114 - 投与 36 時間後 8 108.9 5.08 110.0 101 116 0.0221 試験終了時 8 111.3 3.99 110.5 106 118 0.0086

0.5 mg （食後） I-2

投与 1 時間前 8 101.1 8.85 104.5 84 113 - 投与 36 時間後 8 107.8 7.07 108.0 97 120 0.0129 試験終了時 8 110.9 6.92 109.5 101 123 0.0221

プラセボ全群投与 1 時間前 8 101.5 7.69 99.0 93 115 - 投与 36 時間後 8 109.8 4.30 110.5 104 117 0.0284

拡張期血圧

mmHg

0.5 mg （絶食下）

I-1

投与 1 時間前 8 53.5 5.78 54.5 42 59 - 投与 4 時間後 8 48.8 4.46 50.0 39 54 0.0015

0.5 mg （食後） I-2

投与前 8 51.6 4.84 51.0 46 60 - 試験終了時 8 60.0 5.35 61.5 53 66 0.0043

1.0 mg II 投与前 6 56.5 6.89 55.0 51 70 -

投与 4 時間後 6 43.3 7.45 43.5 34 55 0.0008

2.0 mg III 投与前 6 52.8 6.55 53.5 44 60 -

投与 4 時間後 6 41.3 5.85 44.5 32 46 0.0118

脈拍数 /分

0.5 mg （絶食下） I-1

投与前 8 58.5 6.19 57.0 50 71 - 投与 4 時間後 8 69.4 7.19 69.0 62 84 0.0029 投与 24 時間後 8 62.9 5.64 63.5 55 73 0.0447

0.5 mg （食後） I-2

投与前 8 63.0 7.35 61.0 56 78 - 投与 3 時間後 8 75.9 8.68 74.0 66 93 0.0014 投与 4 時間後 8 73.9 8.90 70.0 68 94 0.0027

1.0 mg II

投与前 6 60.3 4.63 58.5 55 67 - 投与 1 時間後 6 73.2 9.75 72.5 61 89 0.0466 投与 4 時間後 6 87.2 7.76 87.5 74 98 0.0004 試験終了時 6 75.7 6.68 76.0 66 85 0.0008

2.0 mg III 投与前 6 66.7 7.61 67.0 55 75 -

投与 1 時間後 6 84.3 9.56 82.5 74 102 0.0223 投与 4 時間後 6 97.2 11.67 95.0 84 115 0.0009

プラセボ全群投与前 8 57.3 8.03 57.5 46 68 -

投与 36 時間後 8 64.8 5.80 64.5 57 73 0.0035


- 身体所見及びその他の観察項目 12 誘導心電図の結果に異常値は認められなかった。

1.3.9 安全性の結論

組み入れ後、無作為割付けされた被験者 26 例はすべて試験を終了し、安全性評価対象となった。

試験中、被験者 12 例に計 30 件の有害事象が報告されたが、その多くがアナグレリドとの因果関係の可能性ありとされた。いずれの有害事象も軽度で、治療の要なく回復した。ア

ナグレリド投与被験者に高頻度に報告された有害事象は、頭痛、体位性めまい、拡張期血

圧低下で、これらの発現率は用量とともに増大した。いずれの有害事象も臨床的に重要と

はみなされず、また試験中に SAE の発現はなかった。

血液学的検査、血液生化学検査及び尿検査のパラメータに、統計学的に有意な経時変化を

示すものがあったが、いずれも臨床的に重要とはみなされなかった。

統計学的に有意な収縮期血圧上昇（アナグレリド 0.5 mg 投与）、心拍数増加（0.5、1.0、2.0 mg 投与）、及び拡張期血圧低下（0.5、1.0、2.0 mg 投与）が観察されたが、臨床的に重要とはみなされなかった。

バイタルサイン、身体所見、他の安全性に関連する観察項目において、注目すべき結果は

認められなかった。

以上、健康日本人男性に対する 0.5、1.0 及び 2.0 mg のアナグレリド投与は、安全で良好な忍容性を示したと思われる。

1.4 全体的な結論

本試験では、アナグレリドの吸収は速やかに行われること、食事の影響を受けること、用

量による影響を受けないことが示された：実際には、有効性に対する用量調整が行われる

ので、食事の影響は臨床的に重要な問題ではない。アナグレリドは広範に代謝され、未変

化体として尿中排泄されるものは投与量の 1%に満たなかった。薬理学的に不活性な主要代謝物である RL603 の血漿中濃度は、用量比例性を上回る増加を示したが、 t1/2 は用量によって変動しなかった。このことから、RL603 の産生速度の上昇、又はアナグレリドに対する他のクリアランスメカニズムの飽和が示唆される。

試験中に生じた 30 件の有害事象のうち、頭痛、体位性めまい、拡張期血圧低下が高頻度に報告されたが、これらの事象の発現率は用量とともに増大した。アナグレリド投与被験者

では、すべての用量で拡張期血圧の低下が報告された。心拍数増加及び動悸は最高用量（ア

ナグレリド 2.0 mg）においてのみ報告された。食後又は絶食下の投与によって、有害事象の種類又は発現率に影響はないようであった。臨床的に重要な有害事象及び SAE の報告はなかった。


バイタルサインにも臨床的に重要な変化はみられず、その他、安全性に関連する身体所見

や臨床検査所見に関しても注目すべきものはなかった。食事は、安全性プロファイルに対

し臨床的に重要な影響を及ぼさないようであった。

結論として、健康日本人男性への用量 0.5～2.0 mg のアナグレリド投与は、安全で良好な忍容性を示した。


2. 健康被験者を対象に、アナグレリド及びその活性代謝物BCH24426 の薬物動態に対する食事の影響を評価する第 I 相非盲検無作為化単回投与クロスオーバー比較試験＜評価資

料＞ 5.3.1.2-2

2.1 試験方法

試験番号 SPD422-109

目的主要目的：アナグレリド及びその活性代謝物 BCH24426 の薬物動態（特に生成速度）について、絶食下投与と食後投与で比較する。副次目的：絶食下及び食後にアナグレリドを投与した場合の安全性及び忍容性を

評価する。カフェイン及びその代謝物の血漿中存在比から各被験者の CYP1A2 発現レベルを測定し、さらに BCH24426 曝露量との関連性を考察する。

開発相 I

試験デザイン絶食下及びコーヒー付きの標準高脂肪朝食摂取後にアナグレリド 1 mgを単回経口投与し、投与後に採取した血液検体を用いて薬物動態を解析

する非盲検無作為化 2 期クロスオーバー比較試験

治験薬及びロット番号

アナグレリド 1 mg 経口カプセル剤（アナグレリド塩酸塩 1.22 mg 含有）ロット番号：PR-031101


選択基準 • 年齢： 18～40 歳

• 性別及び人種：白人男性又は白人女性

• 全般的健康状態：以下の基準に該当する被験者 i）スクリーニング来院時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体検

査で陰性 ii）スクリーニング来院時の B 型肝炎ウイルス表面抗原及び C 型肝

炎ウイルス抗体検査で陰性 iii）その他、医学的検査結果が良好：既往歴、身体所見及び心電図、

臨床検査（血液学的検査、血液生化学検査、尿検査）で臨床的

に重要な又は意義のある異常所見が認められない者 • 体重：

i）男性：65～80 kg、女性：55～70 kg ii）メトロポリタン生命保険会社体重表に基づいて性別、身長及び

体格から求めた理想体重の±15%以内 • 服薬遵守：

試験の手順及び制限事項について理解し、自らの意志でこれらを順

守し、また現実に順守可能と判断される者 • 同意：

試験開始前の諸手順を完了する前に、日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）による医薬品の臨床試験実施基準（GCP）に従い、試験参加に関する同意説明文書に自らが署名、日付を記入して提出した者


除外基準 • 合併症： i）治験薬の作用、吸収等の体内動態、もしくは臨床上又は臨床検

査値の評価に影響する可能性のある罹患中又は再発性の疾患を

有する者 ii）重篤、高度又は不安定な（急性もしくは進行性の）身体的又は

精神的疾患、治療が必要もしくは本試験を完了できない可能性

のある疾患、又は治験薬もしくは試験手順によって過度のリス

クを生じる可能性のある病態に現在罹患している、もしくは関

連の既往歴を有する者 • 併用薬：

i）試験開始前 14 日以内又は試験中に処方薬を使用した者 ii）試験開始前 7 日以内又は各投与期にビタミン類又は漢方薬等を

含む一般用医薬品（OTC 医薬品）を使用した者 iii）本試験では、避妊用ホルモン剤（経口剤、デポ剤、パッチ剤、

注射剤）の使用を不可とし、使用経験を有する者は少なくとも

試験開始 30 日前までに使用を中止することとした。 • アレルギー／不耐症

i）アナグレリド又は関連する化合物、もしくは表示成分に対する不耐症又は過敏症を有することが判明している、もしくは疑わ

れる者 ii）本試験の標準食に含まれる可能性がある食材に対する不耐症又

は過敏症を有することが判明している、もしくは疑われる者 • 物質乱用：

i）アルコール又はその他の物質の乱用歴を過去 1 年以内に有する者

ii）スクリーニング来院時又は各投与期入院時のアルコール検査又は薬物検査で陽性判定

• 他の臨床試験参加者／治験薬使用者：試験登録前 90 日以内に、他の治験薬を使用又は他の臨床試験に参加した者

• その他： i）本試験に登録後、試験を中止した者 ii）本試験開始前 90 日以内に 1 パイント（568 mL）以上の献血を行っ

た者 iii）試験開始前 90 日以内に血漿交換療法を受けた又は血漿成分献血

を行った者 iv）特別な食事を必要とする者 v）喫煙者。少なくとも試験開始の 6 週前までに喫煙を止めた者は、

元喫煙者として試験参加を可とした。


用法・用量異なる投与条件下（投与 A 及び B；以下参照）で、アナグレリド 1 mgをそれぞれ単回投与した。両投与期の間隔を 3 日以上空けることとした。性差の存在の可能性を想定し、男女両方の被験者を登録することとし

た。第 1 投与期の入院日に、以下のいずれかの投与に被験者を無作為に割り付けた。

• 投与 A：絶食下でアナグレリドカプセル剤投与 • 投与 B：高脂肪朝食（＋ブラックコーヒー2 杯：1 杯に 58.8 mg

のカフェイン含有）摂取後 30 分以内にアナグレリドカプセル剤投与

第 2 期では全被験者が、クロスオーバーデザインにより 1 期と異なる投与を受けた。被験者は、各投与期の投与前日（Day 0）の午前中に実施施設に入院した。翌日（Day 1）、各被験者は 1 晩（10 時間以上）絶食後に、それぞれ割り付けられた投与を受けた（投与 0 時間）。一連の薬物動態及び安全性に関する評価を投与 24 時間後まで行った後、被験者は実施施設から退院した。両投与期の間隔を 3 日以上空けることとした。被験者間のばらつきを抑えるため、被験者は全て白人とし、体重及び年齢に所定の範囲

を設定した（選択基準を参照）。

評価被験者数健康白人被験者 35 例（男性 20 例、女性 15 例）：女性被験者 1 例が個人的な理由で試験を中止した。


評価項目薬物動態 - 薬物動態解析用血液検体採取スケジュール

以下のスケジュールに従い、血液検体（4.5 mL）をリチウムヘパリン添加バキュテナー採血管に採取した。

投与前、投与後 0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、8、12、16 及び 24 時間

本試験では、被験者あたり計 36 本（162 mL）の血液検体をアナグレリド及び BCH24426 の解析用として採取した。カニューレ挿入又は静脈穿刺中の局所麻酔は不可とした。

採取した血液検体は直ちに氷冷し、遠心分離を行うまで保存した。遠心

分離（4ºC で約 3000 rpm x 10 分間）により血漿画分を得、検体内容明記のラベルを貼付した 2 本のポリプロピレン製保存容器にプラスチック製ピペットを用いて同画分を分注した。これらの操作は採血後 60 分以内に行った。

試験番号、投与期、被験者番号及び採血日時を明記したラベルを検体保

存容器に貼付し、容器は**** ************* ******社宛て移送まで-20ºC以下で冷凍保存した。

アナグレリド及び BCH24426 の血漿中濃度の解析には、非コンパートメント法を用いた（WinNonlin Professional v. 4.01）。所定の検体採取時間（上記参照）に基づいて、以下の薬物動態パラメータを求めた：最高血

漿中濃度到達時間（Tmax）、最高血漿中濃度（Cmax）、投与 0 時間後から定量可能な最終測定時までの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUClast）、無限大時間までの血漿中濃度 -時間曲線下面積（AUC0-∞）、みかけの消失相半減期（ t1/2）、定量可能な最終測定時の血漿中濃度（Clast）、定量的濃度測定が最初に可能になるまでの時間（ tlag）、みかけの吸収相半減期（ t1/2abs）

-CYP1A2 発現量の測定

投与 4 時間後に採取した治験薬及び代謝物解析用血漿検体中のカフェインとパラキサンチン（カフェイン代謝物）の濃度比を求め、各被験者の

CYP1A2 発現レベルの指標とした。

安全性

本試験では有害事象、臨床検査パラメータ（血液学的検査、血液生化学

検査、尿検査）、身体所見、バイタルサイン及び 12 誘導心電図を安全性の指標として用いた。


統計解析法薬物動態薬物濃度及び薬物動態パラメータを、算術平均、標準偏差、最小値、中

央値、最大値、変動係数及び幾何平均で要約した。

アナグレリド及び BCH24426 の薬物動態パラメータである Cmax、AUC0-∞ 及び t1/2abs に対する食事の影響について、WinNonlin ソフトウェアを用いて 2 期クロスオーバーデザインに対する分散分析により評価した。本モデルでは、シークエンス効果は subject-within-sequence 効果、その他の効果は残余誤差として検討した。絶食下及び食後の両投与条件で血漿中濃

度が得られたすべての被験者を本解析に含めた。各パラメータは対数変

換した後に解析を行った。

幾何平均比の 90%信頼区間が 0.80～1.25 の範囲内であるか否かに基づいて、各パラメータ平均値の生物学的同等性を評価した。

tlag 及び Tmax の両パラメータに対する食事の影響を、WinNonlin ソフトウェアを用いてノンパラメトリック法（Koch の方法）で評価した。有意水準を 5%として投与間差の有意性を検定した。安全性安全性に関する変数は要約統計量を用いて要約した。

実施国及び実施施

設英国 1 施設

試験期間試験開始日：20**年**月*日試験終了日：20**年**月**日

報告日 20**年*月**日


2.2 試験スケジュール

試験のスケジュールを表 2-1 に示す。

表 2-1：試験スケジュール

スクリーニング投与期 1 投与期 2

追跡

調査 a

試験日 -14～-2 0 1 2 0 1 2 8～12b

同意取得 Xc X

選択 /除外基準 X X X

被験者背景 X

既往歴 X

身体所見 X X X X X X

バイタルサイン X X X X X X X X

12 誘導心電図 X X X X X X X X

血清免疫学的検査 X

アルコール /薬物乱用検査 X X X

血液学的検査 /血液生化学検査 /尿検査（安全性評価）

X X X X X X

実施施設入院 X X

妊娠検査 X X X

無作為化 d X

制限事項確認 X X

アナグレリド投与 X X

薬物動態解析用血漿検体採取：アナグレリド、BCH2446、及び血漿中カフェインとカフェイン代謝物の濃度比

X X X X

有害事象 X X X X X X X

併用薬 X X X X X X X X

実施施設退院 X X a 追跡調査を投与期 2 の 4～8 日後に実施 b 投与期 1 からの日数 c 試験開始前の諸手順完了前に同意を得た。 d 投与条件として、高脂肪食（コーヒー付）摂取又は絶食下に割付けた。


2.3 試験結果

2.3.1 被験者の内訳

被験者 35 例が本試験に参加し、うち 34 例が絶食下→食後及び食後→絶食下の両投与シークエンスを完了した。女性被験者 1 例（No.39）が個人的理由で試験を中止したため、絶食下→食後の投与シークエンスのうち食後のアナグレリド投与を受けなかった。本試験の被

験者内訳を表 3-1 に要約する。

表 3-1：被験者内訳の要約（安全性解析集団）

投与シークエンス絶食下→食後食後→絶食下合計例数

登録例数 18 17 35

安全性解析集団 18 (100%) 17 (100%) 35 (100%)

試験完了例数 17 (94%) 17 (100%) 34 (97%)

中止例数 1 (6%) 0 1 (3%)

2.3.2 解析対象集団

2 つの被験者集団を以下のように定義した。これら解析集団では、データベースの固定前に解析対象となる被験者を最終的に確認した。

安全性解析集団：本試験に登録された全 35 例（男性 20 例、女性 15 例）

薬物動態解析集団：2 回の治験薬投与を受け、かつ Cmax 及び AUClast 算出用に十分な血液検体が投与後に得られたすべての被験者：１投与期分の血液検体のみ採取できた被験者につ

いては解析から除外した。すなわち、絶食下投与に伴う血漿中濃度データは全 35 例から得られたが、女性被験者 1 例では食後投与のデータが得られなかった。そのため、当該被験者の絶食下投与のデータは要約統計量に含めたが、絶食下 vs. 食後投与の統計学的比較からは除外した。

2.3.3 被験者背景及びベースライン特性

本試験の被験者背景を表 3-2 に要約する。

被験者集団は肥満体ではない小～中の体格を持つ若い白人であった。絶食下→食後及び食

後→絶食下の両投与シークエンス間で、被験者背景特性のバランスに対して女性 1 例（No.39）の中止が与えた影響はごく軽微であった。

この被験者背景のプロファイルから予想されるように、スクリーニング時に調査した既往

歴から被験者は全般に健康であることが示された。約半数に筋骨格系疾の既往歴が、4 例（11%）に胃腸疾患の既往歴が認められたが、これら以外に 3 例以上に罹患歴を示す疾患はなかった。


表 3-2：被験者背景（安全性解析集団）

投与シークエンス絶食下→食後（N=18）

食後→絶食下（N=17）

合計（N=35）

性別：男性：女性 10：8 10：7 20：15

人種：白人 18 (100%) 17 (100%) 35 (100%)

年齢：中央値（範囲） 23 (19 ~ 38) 21 (18 ~ 28) 22 (18 ~ 38)

身長（m）：中央値（範囲） 1.7 (1.6 ~ 1.8) 1.8 (1.6 ~ 1.8) 1.7 (1.6 ~ 1.8)

体重（kg）：中央値（範囲） 67.4 (57.5 ~ 77.5) 68.5 (50.8 ~ 81.8) 68.2 (50.8 ~ 81.8)

BMI（kg/m2）：中央値（範囲） 22 (20 ~ 25) 22 (20 ~ 27) 22 (20 ~ 27)

肘回り（cm）：中央値（範囲） 6.4 (5.3 ~ 7.5) 6.5 (5.0 ~ 7.3) 6.5 (5.0 ~ 7.5)

体格：小 12 (67%) 11 (65%) 23 (66%)

中 6 (33%) 6 (35%) 12 (34%)

大 0 0 0

2.3.4 薬物動態解析結果

2.3.4.1 アナグレリドの血漿中濃度

絶食下及び食後に投与したアナグレリドの経時的な平均血漿中濃度プロファイルを図 3-1に示す。

Anagrelide: Mean Plasma Profile

0

2

4

6

0.0 6.0 12.0 18.0 24.0

Time (h)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

Fas ted

Fed

図 3-1：絶食下及び食後に投与したアナグレリドの平均血漿中濃度プロファイル

絶食下投与では、アナグレリドの血漿中濃度が短いタイムラグを経て速やかに上昇し、中

央値 1.5 時間で Cmax に達した。平均 Cmax は 5.1 ng/mL であった。Cmax 到達後、濃度は急速に低下し、投与 12 時間後には定量限界未満又はその近辺まで低下した。大半の被験者は単


一の消失相を示したが、一部には時間経過に伴いより緩徐な相を呈する被験者もいた。平

均の t1/2 は 1.7 時間であった。これらの結果を表 3-3 に要約する。

表 3-3：アナグレリドの薬物動態パラメータ（算術平均：絶食下及び食後投与）

例数 Tmaxa Cmax AUClast AUC0-∞ t1/2 tlag t1/2abs (hr) (ng/mL) (ng⋅hr/mL) (ng⋅hr/mL) (hr) (hr) (hr)

絶食下 35 1.50 5.1 12.9 13.1 1.7 0.34 0.43

食後 34 4.00 4.4 15.2 15.9 1.8 1.34 0.74 a Tmax：データは中央値を示す。

男女間の平均パラメータに一定の差がみられたが、解析集団全体のばらつきを考慮すると

性差は比較的軽微であった。すなわち、変動係数は Cmax が 59%、AUC0-∞が 43%であった。

食事は主に早期の血漿中薬物濃度プロファイルに影響した。食事により平均 tlag が 0.34 時間から 1.34 時間に延長し、同様に平均 t1/2abs は 0.43 時間から 0.74 時間に延伸した。Tmax中央値も 1.5 時間から 4.0 時間に延長した。表 3-4 に示すように、これらの変化は統計学的に有意であった。

表 3-4：アナグレリド薬物動態パラメータの絶食下 vs. 食後投与の比較

生物学的同等性：幾何平均比

（食後／絶食下） 90%信頼区間 a

Cmax (ng/mL) 0.87 0.75 ~ 1.01 AUC0-∞ (ng⋅hr/mL) 1.19 1.11 ~ 1.27 t1/2abs (hr) 1.82 1.58 ~ 2.16 ノンパラメトリック法：

中央値の差（食後－絶食下）

90%信頼区間

Tmax (hr) 2.13* 1.63 ~ 2.50 tlag (hr) 1.00* 0.69 ~ 1.26

a：区間が 0.80 未満又は 1.25 超の場合に同等性なしと判定。 *：p


BCH24426: Mean Plasma Profile

0

2

4

6

0.0 6.0 12.0 18.0 24.0

Time (h)

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)Fas ted

Fed

図 3-2：絶食下及び食後の投与による BCH24426 の平均血漿中濃度プロファイル

アナグレリドの絶食下投与では、BCH24426 の血漿中出現速度は未変化体の場合と類似した。投与後短いタイムラグを経て速やかに濃度が上昇し、中央値 1.25 時間後に Cmax に達した。BCH24426 の平均 Cmax は 8.3 ng/mL で、アナグレリド（5.1 ng/mL）と比べ 63%高い値を示した。Cmax 到達後、BCH24426 の濃度はアナグレリドより緩やかに低下し、平均 t1/2は 3.1 時間であった。平均 AUC0-∞は 29.2 ng⋅hr/mL で、アナグレリド（13.2 ng⋅hr/mL）と比べ 122%高い値を示した。これらの結果を表 3-5 に要約する。


表 3-5：BCH24426 の薬物動態パラメータ（算術平均：絶食下及び食後投与）

例数 Tmaxa Cmax AUClast AUC0-∞ t1/2 tlag t1/2abs (hr) (ng/mL) (ng⋅hr/mL) (ng⋅hr/mL) (hr) (hr) (hr)

絶食下 35 1.25 8.3 28.2 29.2 3.1 0.33 0.78

食後 34 4.00 5.9 27.9 29.7 3.3 1.01 1.02 a Tmax：データは中央値を示す。

解析集団全体のばらつきを考慮すると、薬物動態パラメータにみられる性差はアナグレリ

ドと同様に比較的軽微であった。変動係数は Cmax が 59%、AUC0-∞が 41%であった。

食事により、血漿中 BCH24426 の平均 tlag は 0.33 時間から 1.01 時間に、平均 t1/2abs は 0.78時間から 1.02 時間にそれぞれ延長した。これに対応して Tmax の中央値も 1.25 時間から 4.0時間となり、食後投与によるアナグレリド Tmax の中央値延長と一致した。表 3-6 に示すように、これらの変化は統計学的に有意であった。

表 3-6： BCH24426 薬物動態パラメータの絶食下 vs. 食後投与の比較

生物学的同等性：幾何平均比

（食後／絶食下） 90%信頼区間 a

Cmax (ng/mL) 0.73 0.62 ~ 0.86 AUC0-∞ (ng⋅hr/mL) 1.02 0.95 ~ 1.11 t1/2abs (hr) 1.79 1.27 ~ 2.52 ノンパラメトリック法：

中央値の差（食後－絶食下）

90%信頼区間

Tmax (hr) 2.25* 1.88 ~ 2.63 tlag (hr) 0.60* 0.29 ~ 0.93

a：区間が 0.80 未満又は 1.25 超の場合に同等性なしと判定。 *：p


2.3.5 薬物動態の結論

アナグレリドの生物学的活性代謝物である BCH24426 の全身曝露量は、親化合物（未変化体）のそれを上回った（Cmax は 63%、AUC0-∞は 122%それぞれ高値）。

食事によりアナグレリドの平均 Cmax は 14%低下し、平均 AUC0-∞は 20%増加した。これらのパラメータに関して、食後及び絶食下投与による曝露レベルに同等性は認められなかっ

たが、その差は小さく、また両パラメータ間で逆向きの変化を示した。両パラメータの幾

何平均比に対する信頼区間は、生物学的同等性を示す所定の範囲 80～125%からごくわずかに外れたに止まる。

活性代謝物 BCH24426 の平均 Cmax は食事により 29%低下したが、平均 AUC0-∞への影響はみられなかった。BCH24426 の最大曝露レベル（Cmax）について食後 vs. 絶食下投与の同等性は認められなかったが、総曝露レベル（AUC0-∞）に対しては食事による有意な影響はみられなかった。

アナグレリド、BCH24426 双方の血漿中濃度に関し、食事の影響は吸収過程（BCH24426については生成過程）のラグタイム延長、吸収速度の低下、及び Tmax の遅延に顕著に現われた。

2.3.6 有効性の結果

該当せず

2.3.7 有効性の結論

該当せず

2.3.8 安全性の結果

2.3.8.1 曝露量

本試験に参加した被験者 35 例のうち 34 例がアナグレリド 1 mg の単回経口投与を 3 日以上の間隔で 2 回受けた。2 回目の投与前に試験を中止した 1 例（No.39）は、1 回目の投与のみを受けたことになる。

2.3.8.2 有害事象

有害事象は翻訳に際し MedDRA/J v.16.0 を用いて表記した。投与条件ごと（絶食下又は食後）に有害事象を集計し、さらに 2 つの投与期を通じて観察された有害事象全体を集計した。表 3-7 に要約するように、本試験中に有害事象を発現した被験者は 27 例（77%）で、治験薬との因果関係ありと判定された有害事象は 26 例

¢ Ü Ü å É Ý0...2.7.6 個々の試験の概要 anagrelide confidential 目次 1....

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