骨质疏松症 (osteoporosis OP)研究的若干进展

中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所

廖二元

定 义 低骨量： <-1~-2.5 SD PBM

骨质疏松： < -2.5 SD PBM

严重骨质疏松： OP + 骨折 特征： BMD ↓ 、微结构紊乱、破坏、

骨质量↓ 、易骨折

基本概念 定义 PMOP 发病机制 骨代谢概念 骨密度与骨质

量 遗传背景 OP 与 PBM 环境因素 诊断程序 内分泌因素 发展方向与展

望 骨代谢标志物

骨代谢概念（一）代谢性骨病 体质性骨病先天或后天性骨病变 先天性骨病变病变以骨重建异常为主 病变以骨构塑异常为主骨畸形不明显 骨畸形明显代谢紊乱明显 代谢紊乱不明显例： OP 例：粘多糖病

骨代谢概念（二）

 

 

未成熟骨

骨 构 塑 （ bone modeling ）

骨重建（ bone remodeling ）

本质 骨生长和代谢过程 骨代谢过程

骨骼 所有骨骼

部位和时间 不同部位，不同时间 同一部位

主要发生于骨内膜和骨外膜 发生于所有骨膜表面

方向性 单方向 无

循环性 无 有

骨形成 / 骨吸收偶联 无 有

骨形态大小和长度 改变 不改变

主要特点 ① 骨形成和骨吸收不在同一部位进行② 无先后顺序、无循环性③ 骨成熟后停止

① 骨形成和骨吸收在同一 部位进行② 有先后顺序及循环时间③ 骨成熟后仍继续，终生 进行

骨代谢概念（三）（骨重建分型）

  %

Ⅰ 平滑 / - 80 480

Ⅱ 浅凹陷 前破骨细胞 - 1 6

Ⅲ 空穴 破骨细胞 - 6 36

Ⅳ 类骨质 活跃成骨细胞 + 5 30

Ⅴ 类骨质 不活跃成骨细胞 + 6 36

表面 骨细胞 矿化前沿 持续时间 ( 天 )

Ⅵ 类骨质 / - 2 12

注：以上各期的时间有重叠，休止期未计入重建周期内。

骨代谢概念（四）（骨重建偶联）

TGF-β

骨原细胞

成内细胞

单核细胞

GM-CSF TNF-α IL-1

骨形成

前破骨细胞

M-CSF

成熟破骨细胞

骨吸收

TCG-β胶原片断

（纤维连接素）

成骨细胞前体细胞

骨代谢概念（五）（破骨细胞凋亡的调节）

因 素 对破骨细胞凋亡的作用体外 体内

激素    PTH （ - ） ？1,25-(OH)2D3 （ - ） ？CT / ？糖皮质激素 （ + ） ？E2 （ + ） （ + ）睾酮 （ + ） （ + ）细胞因子    M-CSF （ - ） ？IL-1 （ - ） ？TNFα （ - ） ？IL-6 （ - ） ？TGF-β （ + ） （ + ）药物    二膦酸盐 （ ++ ） （ ++ ）他莫昔芬（ Tamoxifen ） （ + ） ？RGD 肽 （ + ） ？

OP 的遗传背景受体基因 细胞因子 / 生长因子基

因VDR IGF- βER IL-6CTR LL1 –RACaR PTHβ3-R IGF-1GR Iα1 胶原

BGP

其他 :APOE, HLA 标志物 , 11q1p36, 2p23-24, 4q32-34

OP 的环境因素 地域 : 寒带 > 温带 > 热带 地理 : 地面 > 地下 > 太空 (0.5%/mo) 光照时间 : 夏 > 冬 工种 : 体力 > 脑力 运动方式 : 过重过久 > 中等长期 体型 : 胖 > 瘦

矮 > 高

内分泌因素（循环激素）

GH/IGF-1 ： 线性生长↑ 抑制骨吸收

PTH/PTHrP ：成骨 > 破骨（小） 破骨 > 成骨（小）

CT/catacalcin ：抑制 OC

TH ：骨成熟↑ （ GH 、 INS 允许）E2/T ：抑制 OC

1,25(OH)2D3 ：与小量 PTH 类似 激活骨重建

皮质醇：骨吸收↑，肠钙吸收↓， 骨形成↓， OPG/OPGL↓

内分泌因素 ( 细胞因子 )（一）

IL-1α IL-1β INFα TNFβ IL-6 IL-4 GM-CSF LIF PG TGF EGF IGF BMP FGF PDFG

内分泌因素 (OPG/RANK/RANKL)

骨代谢标志物

 

骨 形 成 骨 吸 收

1. 碱性磷酸酶总量及同工酶（骨源性 ALP ）

1. 抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRAP)

2. 骨钙素 2. γ- 羧基谷氨酸 (γ- carboxyglutamic acid, GLA)

3. Ⅰ型前胶原羧基端前肽( 前肽原肽 , PCP)

3. Ⅰ型胶原交联羧基末端肽 (type collagen cross-linked C-telopeptide, IⅠ

CTP, CTX)

4. 骨连接蛋白 (osteonectin)

4. 尿羟脯氨酸 (HOP)

5. 骨特异性唾液酸蛋白 (bone specific sialoproteins, BSP)

5. 羟赖氨酸糖苷 (HOLG)

6. 骨蛋白聚酶 (bone proteoglycans, BPG)

6. 胶原吡啶啉 (Pyr) 及脱氧胶原吡啶啉 (D-Pyr)

7. 骨基质 γ- 羧基谷氨酸蛋白 7.Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(type collgen cross-linked ⅠN-telopeptide, NTX)

8. Α2-HS 糖蛋白 (α2-HS glycoprotein, α2-HS-GP

8. 尿钙 /肌酐比值

9. 骨特异性磷蛋白 (bone specific phosphoprotein)

PMOP 发病机制

破骨细胞对IL-1敏感性↑

成骨细胞

IL-1 、 IL-6 、 TNFα↑

TGFβ 、 OPG↓

成骨细胞中某些细 胞因子分泌

破骨细胞生成增多破骨细胞数量↑破骨细胞寿命↑

IL-1 、 IL-1ra↓IL-1Ⅱ型受体 (假受体 )↓

IL-1信号传递↑

破骨细胞活性↑(E 的直接作用 )

E缺乏

骨吸收↑

骨质疏松

骨密度与骨质量

骨密度（ BMD ）：骨矿量的多少与骨折阀值间接相关

骨质量：与骨折阀值直接相关 BMD

抗压、抗牵拉、抗扭能力 PBM 时，质量最好

诊断程序（一）（骨量减少或骨质疏松的诊断程序 ）

骨量减少高危人群

BMC （或 BMD ）测量

减 低

初筛试验

定期追踪观察异 常 血 PTH 、 VD

进入低钙血症或高钙血症诊断程序

正常 异常

原发性骨量减少 继发性骨量减少

BMC( 或 BMD)正常

诊断程序（二）（原发性 OP 的分型）

  Ⅰ型（绝经后） Ⅱ型（老年性）年龄 50～ 65岁 70岁以上女∶男 ＞６∶１ ＞２∶１骨丢失 小梁骨为主 小梁骨和皮质骨骨丢失速率 加速性 匀速性主要病因 雌激素缺乏＋衰老 衰老骨折部位 脊椎骨为主 脊椎骨和髋部甲状旁腺功能 受抑制 被刺激肠钙吸收 降低 降低1,25-(OH)2D3 生成 继发性减少 原发性减少雌激素治疗反应 早期用雌激素治疗有效 疗效较差

诊断程序（三）（ BMC 测量方法的比较）

可测部位 相 对灵敏度

精密度(CV%)

准确度(CV%)

测量时间

( 分 )

照射量（ mSv ） 优据点

普通 X 线照片

全身 / / / 短 胸椎侧位(500~1100)腰椎侧位(1300~2700)

简便、价廉、误差大

X 线片光密度测量

手部 / 1~2 5 短 < 5 简便、价廉、可测部位受限制

SPA/SXA 尽、桡骨 1× 2~3 5 15 10 准确、可测部位多、昂贵

DPA 脊柱 2× 2~4 4~10 20~40 5 同上

股骨 2× 3~5 2~11 10~15 3 较 SPA优越，不能测量深部骨骼

SPA-R 尺、桡骨 、跟骨

2× 1 1~2 10~20 5~10 同 DPA ，可测量全身骨骼，昂贵

DEXA 腰椎 PA非扇形束

2× 1 1~10 5 1~2.5 同上

腰椎 PA扇形束

2× 1~6 1~100 5 10~60 同上

腰椎侧位 2× 1 8~10 5 3 同上

股骨近端 2× 1 6 3 1~6 同上

桡骨 2× 5 1 3 同上

全身 2× 1 3 3 3 同上，更准确，昂贵

QCT

单能 QCT 任意或全身 3~4× 1.5~4 5~15 10 50~300 同上，准确，昂贵

双能 QCT 任意或全身 3~4× 4~6 3~6 10 150~1000 同上，可分析骨结构

PQCT 桡骨、松质骨 3~4× 1~2 2~8 2 1 同上

桡骨全骨 3~4× 1~2 2~8 2 1 同上

QMR 全身骨骼 3~4× 2~4 4~6 10 100~300 准确，无福射，可测量骨脆性

QUS 跟骨、指骨、胫骨

3~4× 2~4 5~8 10 无 同上，不能测量深部骨骼

跟 骨 SOS 3~4× 0.3~1.2 / 10 无 同上

骨跟 BUA 3~4× 1.3~3.8 / 10 无

诊断程序（四）（骨代谢转换率）

   

   

 

骨形成指标（血清）ALP ↑→ →

BGP ↑ →PICP ↑ ↓ ，→

骨吸收指标血浆 TRAP ↑ ↓ ，→

尿 Pyr/Cr ↑ →

HOP/Cr →

高转换型 低转换型

Ca/Cr ↑ →

发展方向（一）（临床诊断）

骨超声 QMR QCT μCT

发展方向（二）（实验研究）

 

                  

   cortical width

          

代表小梁骨细微结构的静态参数

   结节数目   

单位

%

  

简称 中文名称

骨表面积

 

英文名称基本测量指标 trabecular bone volume

bone surfaceeroded surface

osteoid surfacemineralized surfacewall thicknessosteoid thicknessmineral apposition rate

表示骨总量的静态参数 calcellous bone volume

total bone volume 全部骨体积

wall thickness

trabecular thickness

  trabecular separation Tb.Sptrabecular number

nodes termini

mm3

%mm2

%mmm/d

%

mm

m

mmm

star volume

TV/BV

ES/BSOS/BSOS/BSMS/BSW.ThO.ThMAR

Cn-Bv/TV

Bv/TtCVCt WiW.Th

Tb.Th

Tb.NN.NdN.TmSV

小梁骨体积

侵蚀表面积类骨质表面积矿化表面积壁厚类骨质厚度矿物质沉积率

小梁骨体积

骨皮质宽度壁厚

骨小梁厚度骨小梁分离度骨小梁数目

终端数目点状体积

骨形态计量参数

  英文名称 简称 中文名称 单位骨形成参数 osteoid volume OV/BV 类骨质体积 %

  osteoid surface OS/BS 类骨质表面积 %

  mineralizing surface MS/BS 矿化表面积 %

  bone formation rate Cn-BFR/BS 骨形成率 m3/m2/d  adjusted apposition

rateAj.AR 校正沉积率 m/d

  formation period FP 形成周期 d

  mineralization lag time

Mlt 矿化延迟时间 d

         

骨吸收参数        

  eroded surface ES/BS 侵蚀表面积 %

  osteoclast number N.OC/BS 破骨细胞数目  

  erosion depth E.De 侵蚀厚度 m

         

在基本结构单位水平所测得参数

       

  wall thickness W.Tb 壁厚度 m

  resorption depth Rs De 吸收深度 m

  Activation frequency AF 活化频率 d

续上

BMD 测量的缺点 设备昂贵，难以普及 BMD 变化明显晚于骨形态计量和骨生化

标志物 观察抗 OP 药物疗效，要 6月 ~1年以上 以 PBM 为诊断标准，个体差异大 不能反映骨基质变化和生物质量 解决途径： QCT 、 μCT 、 QMR

有限之分析

重新建立 OP 的诊断指标 现用指标 拟建指标

1. BMD + +

2. 经典生化指标 血尿 Ca2+, P3- + － ALP + B-ALP

BGP + + TRAP 、 pyr/D-Pyr 、 NTX(CTX)

+ 选最佳者

3. 新的生化指标 － OPG/MMP/TIMP

4. 骨形态计量 － +

5. 骨生物力学 － +

抗 OP 新药研制 寻找促进 OB 活性的药物 ADFR疗法 A: activation; D: depress

F: free R: repeat

提高个体 PBM

牛奶、运动、紫外线等

OP 的 CNT 治疗

防治现状：

E2 ：效果肯定，一致列为一线用线副作用大 ( 内膜癌、乳腺癌、阴道流血等 )

其他药物：为辅助性、昂贵、副作用多

17β-E2 的疗效：

提高生活质量；消除绝经症状增加 BMD；预防骨折抗心脑血管病（调脂、抗氧化）有助于预防老年性痴呆

提高疗效、减少副作用方案：

加用孕激素（间断使用，十分不便）

减少用量（无最优处方）联合持续用药（依从性好，副作用

少， 无优化处方）改用尼尔雌醇（有研究、无新药）

CNT 处方由来：

30年临床经验 → E+P 合用→ 改用尼尔雌醇→动物实验（配方优

化） →临床试用效果好，无明显副作用

选择尼尔雌醇理由：

比 E3 强 230~510 倍（强效）

每周服药一次（长效） 对子宫内膜和乳腺的副作用减弱 保持了良好的调脂作用

加用左炔诺酮理由：

对骨有直接作用拮抗内膜和乳腺

增生

创新点 国内外均无相同药物或应用报道 克服了单用 E2 或 E2+P 的副作用 填补国内空白 与国际上同类药物比较有价廉、方便、副作用少等优点

改变了替代疗法的传统观念 两药配伍，具有正性交互作用（实验资料）

疗效观察• OVX / RA 大鼠 OP效果明显 疗效与 E2相同，副作用明显低于 E2

• 细胞学观察 抑制 OC 活性，促进 OB 活性（？） 上调 ALP 、 OPG 表达• 临床观察 BMD↑ ，骨折率↓（外单位） 无明显副作用

用法与用量 CNT （尼 0.5mg + 左 0.15 mg/Ta

b ） 1 Tab/w ，或 1 Tab/10d ） 少数病人可加量 副作用：特别敏感者可有乳腺胀痛，个别可有子宫出血

谢 谢