靶抗肿瘤前药和抑制剂进展( 细胞素 p450 亚族 CYP1)

5091719006 李知炫

反应 : 单加氧酶，可催化多种代谢反应，包括烷烃的羟化、 烯烃的环氧化、 芳烃转化为酚、硫化物转化为亚砜 , 砜以及 C—N 、 C—O 、 C—C 与 C—S 键的氧化裂解等

反应 .

细胞色素 P450 酶 （ CYPs ）

细胞色素 P450 酶是一个广泛存在于人体组织中、以铁卟啉为辅基的蛋白质家族 .

CYPs 的亚族

CYPs 的亚族 亚族中含的酶

1.CYP1A

2.CYP2B

1.CYP1A1

2. CYP1A2

代谢内 源性化合物

亚族中含的酶

类固醇

Ach, NA

组胺等等

药物 , 毒物

前致癌物辕致突变物等

目前共发现 57 个人类 CYP 基因，其表达的酶包含 18 个家族和 43 个亚家族。此外，在人类基因组研究中，还发现了少数 CYP 亚型，如 CYP2S1 、 CYP2R1 、 CYP2U1 和CYP2W1 等。

体内 Ⅰ 相代谢酶

一 . 代谢内源性化合物的 CYPs 靶向药物研发

1. 对 CYP1 的抑制 黄酮醇山奈酚是 AHR 的配体，其本身不影响

CYP1 的表达，但它与 AHR 相互影响拮抗TCDD （ 四氧二苯二氧杂环己二烯）对 CYP1A1 的诱导，抑制 CYP1A1 的转录。槲皮素与桑黄素对人 CYP1A2 及小鼠 CYP1A1,1A2 的 .cDNA 均有抑制作用，前者更为明显，这是由于 B 环上羟基的邻位定向作用的影响。甲基基团也具有相似的作用。槲皮素还能显著抑制人 HepG2 细胞（人肝癌细胞系）中由苯并芘诱导的 CYP1A1 ,mRNA 和蛋白的表达。

1. CYP1A1 靶向药物1.1 苯并噻唑类

phortress 进入敏感细胞内可水解成亲脂性化合物 5F203(10) ，后者作为潜在的芳烃受体（ AhR ）激动剂，诱导 CYP1A1 表达，再经表达的 CYP1A1 代谢产生具有高亲电性的

活性物质，最终导致 DNA 损伤和细胞凋亡。

二 . 摇代谢外源性化合物的 CYPs 靶向药物研发

1.2 氨基黄酮类氨基黄酮类化合物Aminoflavone是继phortress后又一个进入Ⅰ期

临床阶段的CYP1A1靶向药物，其作用机制与5F203相似。

最近的研究发现， Aminoflavone在体内的抗肿 瘤作用依赖于磺基转移酶A1（SULTA1）的存

在，本品能诱导MCF-7肿瘤细胞内CYP1A1、 CYP1B1和SULTA1的表达，从而加速自身的代谢活化，其代谢活性产物再作用于AhR，进一步诱导CYPs的表达，这种正反馈作用使其活性进一步增强 .

研究发现，在膀胱癌、乳腺癌和结肠癌等多种肿瘤组织中存在高表达 CYP1B1 。而体外实验也表明， CYP1B1 可以激活多种前致癌物，如二苯并［ a ， 1 ］芘 11,12- 二醇等。提示CYP1B1 与肿瘤之间存在密切关系。同时， CYP1B1 可致多西紫杉醇、玫瑰树碱、米托蒽醌、他莫昔芬等多种抗肿瘤药物代谢失活，也是肿瘤产生耐药性的重要原因之一。因此开发CYP1B1 抑制剂及其前药对于肿瘤的预防和治疗均具有重要意义。

2. CYP1B1

苯乙烯类化合物白藜芦醇（ 14 ）存在于许多植物中，其结构中的酚羟基具有很强的供电子能力，因此它具有强抗氧化能力。研究表明，白藜芦醇在体内被 CYP1B1 转化为

3’- 羟基类似物 Piceatannol （ 15 ）而产生抗癌、防癌、抗细胞增殖等多种药理活性

2.1 苯乙烯类

1. 白藜芦醇 (Resveratrol)对人体的作用 : 抗菌作用研究 ,

抗癌 , 抗衰老 .物理性质 : 无味、白色晶体

（甲醇）；难溶于水，易溶于乙醇，丙酮等有机溶剂。熔点 253-255℃ ， 261℃即升华

安全性 : 目前还没有关于高剂量摄人白藜芦醇的安全性 和副作用的报道。

2.1 苯乙烯类

2.2,4,3ˊ,5ˊ- 四甲氧基芪 2,4,3ˊ,5ˊ- 四甲氧基芪 (16)

是目前所发现的选择性最强的 CYP1B1 抑制剂之一，其抑制 CYP1B1 、 CYP1A1和 CYP1A2 的 IC50 值分别为 6nmol·L ˉ¹ 、 300·nmol·L ˉ¹ 和3μmol·L ˉ¹

2.1 苯乙烯类

查尔酮类属于黄酮类化合物，其母核查尔酮即 1,3- 二苯基丙烯酮。 potter 等研究发现，查尔酮类化合物在肿瘤组织中经CYP1B1 代谢而产生抗肿瘤活性，因此可作为靶向抗肿瘤前药 .

2.2 查尔酮类

1. 查尔酮类化合物 DMU-135

2. 活性代谢产物 DMU-117

2.2.2 查尔酮类

3. CYP19 抑制剂 CYP19 即芳香化酶，是雄激素转化为雌激

素的关键酶，广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，能将雄激素的 A环芳香化、脱去 19 位的碳原子并将 1 位的羰基转化为羟基，可催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇，且是此反应的限速酶 .

代谢内源性化合物的 CYPs 靶向药物研发

激素依赖性乳腺癌的标准药物治疗方案是使用抗雌激素药

他莫昔芬 (Tamoxifen) 适应症 : 适用于治疗晚期乳 腺癌和卵巢癌。 用量用法 :口服 -每次10~20mg, 1日２次，可连续使用。

注意事项 : 1.不良反应有恶心、呕吐、腹泻、月经失调、阴道出血、颜面潮红。长期大量

使用可出现视力障碍，偶有白细胞和血小板减少。 2. 对胎儿有影响，妊娠妇女忌用。 3.血象和肝肾功能异常者应慎用。 4.偶有会阴部瘙痒、白带增多。

标准药物治疗方案

瑞宁得 (Arimidex)

注意事项 : 肝、肾功能损害者慎用。不推荐用于儿童。 药物相互作用 :

含有雌激素的疗法可降低本药的疗效。

适应症 : 绝经后妇女的晚期乳腺癌 用量用法 : 1 mg qd.不良反应 : 皮肤潮红，阴道干涩和头发油脂过度分泌。

胃肠功能紊乱，乏力，忧郁，头痛或皮疹。

来曲唑 (Lelrozol Tablets)

药物相互作用该药与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合用药，疗效并无提高。

适应症 : 绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素

治疗失败后的二线治疗。用量用法 : 每次 2.5 mg ，口服，每日 1次。

( 性别、年龄及肝肾功能与来曲唑无临床相关关系 )

不良反应 : 不良反应的发生率为 33% ，明显低

于 AG 组的 46% 。来曲唑的不良反应多为轻度或中度，以恶心、头疼、骨痛、潮热、腹泻。

目前，芳香化酶抑制剂已在临床广泛应用，新品种也不断上市。先期品种氨鲁米特早在几年前就已被淘汰，目前临床用药以来曲唑为主，其次是阿那曲唑、依西美坦。这类药物的销量是乳腺癌内分泌治疗药物市场中增长较快的品类。

芳香化酶抑制剂 来曲唑当家

来曲唑、阿那曲唑及依西美坦的市场销售均呈上升趋势，来曲唑的上扬幅度最大，而阿那曲唑及依西美坦的市场表现则相对稳定。

芳香化酶抑制剂 来曲唑当家

2003年以前，来曲唑医院用药的生产企业只有江苏恒瑞医药股份。2003年北京诺华制药也开始推出来曲唑，当年即占据 38% 的市场份额。到 2004年，诺华的产品销量直追江苏恒瑞，抢占了 48% 的市场份额。

芳香化酶抑制剂 来曲唑当家

将CYPs 作为靶点，开发抗肿瘤药物，需要经历多方面的考证。以前药开发为例，首先，需确认肿瘤组织中的 CYPs 具有催化活性，且表达量足以激活前药而达到抗肿瘤目的；其次，前药必须是酶的底物，应能以高亲和力与 CYPs特异性结合，且代谢物有较强活性，方起到靶向治疗作用；再者，需确认CYPs 的催化转化速率能满足要求，可催化前药产生足量的细胞毒物质，引起肿瘤细胞死亡。因此，进一步研究 CYPs 的基因调节过程、蛋白质生理作用和底物特异性等，有助于开发特异性抗肿瘤药物。靶向 CYPs 进行肿瘤治疗，从一个独特的视角增加了人们对肿瘤启动及发展过程的认识，代表了一种全新的治疗方式，值得深入探究。

结语