개량신약 개발현황과 향후 전망 개량신약 개발현황과 향후 전망

최 영 재

안전성 , 유효성 , 유용성에 있어 이미 허가 ( 신고 ) 된 의약품에 비해 개량 되었거나 의약기술에 있어 진보성이 있다고 식약청이 인정한 의약 품 .

“ 약간 변형된 의약품” 혹은 “이미 승인되어 있는 의약품을 사용 하는 것을 바탕으로 하되 , 생산자에 의해 화학적 구조나 제제를 약간 변형한 약물”

“Incrementally Modifided Drug(IMD)” 으로 명명하기도 함 .

1.1. 개량신약의 정의개량신약의 정의

2.2. 개량신약의 연구배경개량신약의 연구배경

※ 다국적 제약회사

신약 연구개발에 소요 되는 비용을 절감하기 위한 노력의 일환으로 일단 개발에 성공한 신약의

경우에는 적극적인 마케팅을 통하여 판매를 극대화 하는 한편 , 관련된 특허 및 제품의 독점 판매

기간을 연장하기 위한 다각도의 후속 연구개발을 진행하고 있음 .(Evergreening 전략 )

※ 국내 제약회사

경제적인 부담이 큰 신약 개발 보다는 조기에 제품을 출시 할 수 있고 , 비용 부담이 적은 개량

신약에 대한 연구개발이 필요하게 되었음 .

※개량 신약 개발 경쟁

Original Company

• 연구 개발비 증가

• 신약 개발 숫자 감소

• 개량 신약으로 신약 수명 연장

Generic Company

• 새로운 개량 신약으로 시장 조기 진입

• 제네릭 출시 지연 경쟁 치열

Competition

표표 1. 1. 신 물질 신약 신 물질 신약 / / 개량신약 개량신약 / / 제네릭 비교제네릭 비교

항목 신 물질 신약 개량신약 제네릭

시험항목 효능 및 독성시험 ( 전체 )임상 시험Ⅰ ,Ⅱ,Ⅲ

효능 및 독성시험 ( 일부 )임상시험 ( 일부 , 비교임상 ,

비교 생동 )

생물학적 동등성시험

개발기간 10-15 년 3-5 년 2-3 년

개발비용( 추정 )

5-10 억불 0.02-0.03 억불( 국내 : 5-15 억원 )

0.01 억불( 국내 : 2-5 억원 )

독점 판매기간

14 년물질특허 : 출원 후 20 년

3-7 년물질특허 : 출원 후 20 년

최초 제네릭 출시:6 개월

장 , 단점 장점 : 장기간 독점 배타적 권리 확보단점 : 대규모 개발 비용

장점 : 적은 비용으로 상단기간 독점적 권리 확보단점 : 특허 분쟁 위험

장점 : 적은 비용으로 제품화 가능단점 : 과다 경쟁

☞ 개량신약은 안전성 유용성에서 개량되었거나 진보성이 인정된 의약품

→ 안전성 유효성 개량 : 효능증대 또는 부작용 감소를 인정할 수 있는 경우

→ 유용성 개량 : 투여방법이나 투여 횟수 등의 개선을 인정할 수 있는 경우

→ 진보성 : 염변경 , 제제개선 등 의약기술의 진보성을 인정할 수 있는 경우

3. 개량신약의 종류

가 . 구조 변경을 통한 개량 신약

→ 신규염 및 신규용매화물

→ 광학 이성질체

→ 다형성 약물 (Polymorphism)

→ 전구약물 (Prodrug)

(1) 신규염 및 신규용매화물

: 신규염 / 신규용매화물 관련 기술은 단기적으로는 기존 제품보다 물성이 향상되며 , 약효는 동일한 분야의 개량약

⇒ 장점 : 개발비용 및 개발비용 최소화 조기에 시장 진입 가능 전임상 및 임상시험을 간단히 하고도 제품화 가능

(2) 광학 이성질체

: 광학 이성질체 관련 기술은 최근 선진국에서 발매된 라세미체 신약을 대상으로 광학 이성질체 개량신약 개발

(4) 전구 약물 (Prodrug)

: 전구 약물 관련 기술은 기존 주사제 제품 중 전구약물화하여 경구제로 전환

⇒ 장점 : 새로운 종류의 전구 약물 및 지속형 전구 약물의 개발

(3) 다형성 약물 (Polymorphism)

: 다형성 약물 관련 기술은 기존 제품보다 물성 ( 용해도 , 안정성 ) 이 향상되며 , 약효는 동일한 다형성 개량신약 개발

⇒장점 : 약효나 부작용 면에서 기존 다형성 약물보다 뛰어난 장점 오리지널 회사의 특허 허점 활용

나 . 제제변경 개량신약

: 약물 전달체계 (Drug Delivery system, DDS) 개발을 통해 이루어짐

(1) 제제변경 개량신약 기술

→ 흡수 개선 ( 위장관 , 피부 , 점막 )

→투여경로 변경

→방출제어 기술 ( 서방형 , 생체감응형 )

⇒장점 : * 특수제제 개발을 통한 시장 경쟁력 확보 * 투여횟수 단축을 통한 환자의 불편을 개선 * 부작용이 있는 약물의 부작용 감소를 통한 국민 경제에 기여

(3) DDS 기술의 종류

→ 약물 흡수촉진 기술 : 위장관내 안정화 /흡수능 향상 기술

→ 약효 지속화 기술 : 서방형 제제기술 , 코팅 확산형 기술

→ 표적 지향화 기술 : 고분자 , 지질성 나노 수송체 제조기술

→ 생체 감응형 기술 : 체내물질 감응형 , 온도 , PH 감응형 기술

→ 유전자 전달 기술 : 표적인지형 유전자 전달체 개발기술

(2) DDS 기술의 정의

: 질환 부위에 약물을 효율적으로 전달함으로서 약물의 부작용을 줄이고 , 약물에 대

한 환자의 순응도를 높이며 , 효능 및 효과를 극대화 할 수 있도록 제형을 설계하고 , 약물 치료를 최적화 하는 기술 .

(4) DDS 기술 현황

(1) 정의 : 두가지 이상의 단일 성분을 하나의 제형으로 개발하여 복용을 편리하게 하고 , 각각의

단일 성분 함량을 줄이는 기술 .

(2) 장점 : 복합제제 개량신약은 부작용을 최소화 하는 반면에 치료 효과는 극대화 할 수 있는 장점이 있음 .

(3) 복합제제 개량신약 기술의 종류

→ 탐색 기술 : 처방되는 병용약제의 탐색 및 복합제제 의약품의 데이터베이스화

→ 평가 기술 : 인체를 이용한 임상 시험으로 평가하는 기술

→ 생산 기술 : 생산공정의 자동화 기술 , 생산설비 및 그 운용체계의 선진화

다 . 복합제제 개량신약

카듀엣 ( 암로디핀 베실레이트 + 아토르바스타틴 칼슘 ): 고혈압과 고지혈증 동시 치료

※복합제제 개량신약

HNH3C O

Cl

H3CO

O

O

O

CH3

NH3SO3

Amlodipine besylate

Caduet

+N

C

F

OHN

OH OHO

O

Ca2+

2

3H2O

Atovastatin calcium

(1) 고혈압 치료제 : 암로디핀 (Amlodipine)→ 오리지널 제품 : 화이자 제약 (Pfizer) Amlodipine besylate

4. 국내 개량신약 연구개발 현황

HNH3C O

Cl

H3CO

O

O

O

CH3

NH2

Amlodipine

HNH3C O

Cl

H3CO

O

O

O

CH3

NH3SO3

Amlodipine besylate salt

HNH3C O

Cl

H3CO

O

O

O

CH3

NH3

OSO3

Amlodipine camsylate salt

HNH3C O

Cl

H3CO

O

O

O

CH3

NH3

COOH

COO

H

H

Amlodipine maleate salt

HNH3C O

Cl

H3CO

O

O

O

CH3

NH3 OOCCOOH

Amlodipine adipate salt

GAP : 7³â 3°³¿ù

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½Å±Ô¿° °³ ·®½Å¾à Á¦Ç° ÆÇÅ

¿À®Áö³Î vs °³ ·®½Å¾à Competition

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2003: Amlodipine product patent expiry

2010: Amlodipine besylateproduct patent expiry

※※암로디핀 신규염 개량신약 개발의 암로디핀 신규염 개량신약 개발의 Timing IssueTiming Issue

(2) 비만치료제 : 시브트라민 염산염 ( 염 변경 개량신약 )⇒한미 :mesylate , 일성신약 : maleate , 셀트리온 : 티옥트산 염

(3) 항 혈전제 : Clopidogrel 황산염

CH3

CH3N

H3C CH3Cl

HCl 1H2O

Sibutramine

N

S

OCH3O

Cl

H2SO4

Clopidogrel

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Prodrug

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5. 국내 개량신약의 향후 발전 방향

한미 약품 : 아모잘탄 Calcium Channel Blocker(CCB) 계열의 암로디핀과 Angiotensin Receptor Blocker(ARB) 계열인 로잘탄의 세계 최초

복합 개량신약 (2009 년 6월 발매 ) 으로 미국 머크사에 기술수출 ( 상품명 : 엠에스디 코자 엑스큐 ) 하였으며 , 단일

고혈압 치료제로 치료가 곤란한 고혈압 환자에 대해 우수한 치료 효과를 보이며 안정성이 증대된 제품임 (2011 년 600 억 )

우수한 혈압 강하 및 부작용 개선

거대 고혈압 시장 겨냥하여 2011 년 600 억 원의 매출 달성

차별화된 기술력 및 국제적 수준의 GMP 생산 설비

- 주 성분간 약물 상호 개선을 위한 복합제제 설계 기술

: 위액에서 겔화 현상이 나타나는 로잘탄으로 인한 암로디핀의 용출률 저하를 극복한 복합 분리 과립제조 기술

로잘탄에 의한 암로디핀 안정성 저하를 항산화제를 사용하여 개선

- 특허 받은 원료 합성 기술

: 신규염제제로 기존 베실산 암로디핀의 단점인 광안정성을 개선

로잘탄 칼륨은 기존 합성법을 개선하여 고순도 원료를 사용

※ 복합제제 개량신약 성공 사례

대웅제약 : 알비스 라니티딘 , 비스무스 , 수크랄페이트 조합의 세계 최초 복합 개량신약 (2000 년 10 월 발매 ) 으로 개량신약 중 단일

품목으로써 국내매출 1위 ( 국내 매출 400 억원 , 2011) 로써 위궤양 치료 효과 극대화 및 복용 편의성 증대된 제품임

위궤양 치료 효과 증대 , 부작용 감소

- 라니티딘 : 산 분비 억제

- 수크랄페이트 : 점막 보호 작용

- 비스무스 : 헬리코박터 파이로리 억제

복용 편의성 및 경제성 개선

차별화된 기술력을 통해 특허 만료 후에도 꾸준한 성장

- 이중핵 정으로 각각 성분의 약효를 최대한 발휘할 수 있도록 제제화된 점이 특징 .

- 내핵에 라니티딘을 , 외핵에 비스무스와 수크랄페이트를 이중핵정 구조로 구성

- 차별화된 기술력으로 제네릭 진입을 용이하지 않게 함으로써 제품의 라이프 사이클을 연장

신규제제 , 신규 용도 개량신약 등의 전략을 구사하고 있음

자체적으로 개발한 신약의 수명연장 전략으로 개량신약 개발

제제변경이나 복합제제 개량신약 연구가 활발히 이루어지고 있음

대표적으로 Losec→Nexium 과 Finasteride 가 있음

6. 전세계 개량신약 개발현황 및 전망

종류오리지널

개발사 /제품개량신약

개발사 /제품개량신약 특징 개량신약 성과

구조변형( 이성체 )

AstraZeneca/Omeprazole

(Losec)위궤양 치료제

AstraZeneca/Esomeprazole

(Nexium)약효증가

부작용 감소

Losec 의 특허 만료시점에 Nexium 으로 성공적 제품

Switch. 2005 년 기준 57 억 달러의 거대 제품화

구조변형(Prodrug)

Pfizer/Gabapentin(Neurontin)

간질 , 신경병증성 통증

XenoPort/XP13512

흡수율 증가개체별 흡수 차이 줄임

Astellas 에 동남아 판권 0.85 억 달러+Running Royalty 에 매각

신규제제( 제어방출 )

Bayer/Nifedipine

(Adalat)고혈압 치료제

Alza/Oros Technology

(Adalat oros)

부작용 감소( 삼투압을 이용한 Oros Technology 의 개발 )1일 1회 요법제 개발

Bayer 에 기술이전 하여 2004년 기준으로 약 8억 달러의

연간매출을 올림

신규용도( 적응증 )

Merck/Finasteride 5mg

(Proscar)전립선 비대증

Merck/Finasteride 1mg

(Propecia)

기존 전립선 비대증 치료제를 용량을 줄여 대머리 치료제 용도로 개발

Proscar 매출 이외에 Propecia 매출 약 2.5 억 달러

표 2. 전세계적인 개량신약 개발 성공사례

N

HN

MeOS

CH3

OMeCH3

O

Omeprazole

COOHH2N

Gabapentin

NH

NH

O

CH3 H

CH3

H

H HO

C(CH3)3

Finasteride

HNH3C CH3

NO2

MeO

O

OMe

O

Nifedipine

개량신약은 경제적 관점에서 볼 때 향후 국내 제약산업이 성장할 수 있는 Cash Cow로서의 역할이 충분 함

신약개발 보다는 훨씬 적은 비용이 소요되며 , 독점적 위치가 보장 됨으로 제너릭보다

훨씬 유리한 위치를 점유할 수 있음

오리지널 회사의 Evergreenig 전략에 효과적으로 대응할 수 있도록 “ Timing”전략과 “ Patent” 전략이 동시에 수행되어져야 함

개량신약은 제약산업의 성장 동력으로 작용함과 더불어 이를 통해 국내 제약산업의

글로벌화가 이루어질 수 있을 것으로 판단됨

7.결론