厄洛替尼引起非小细胞肺癌患者发生皮疹的病理机制、临...

中国肺癌杂志2 0 0 9年1 2月第1 2卷第1 2期 Chin J Lung Cancer, December 2009, Vol .12, No.12·1330·

厄洛替尼引起非小细胞肺癌患者发生皮疹的病理机制、临床意义及其治疗

丁燕刘谦南娟周清华

【中图分类号】 R734.2 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2009.12.22

Erlotinib-induced Skin Rash in Patients with Non–small Cell Lung Cancer:Pathogenesis, Clinical Significance and Treatment

�Yan DING, Qian LIU, Juan NAN, Qinghua ZHOUTianjin Medical University General Hospital, Tianjin Lung Cancer Institute, Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and

Tumor Microenvironment, Tianjin 300052, China Corresponding author: Qinghua ZHOU, E-mail: [email protected]

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，而非小细胞肺

癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占肺癌总数的

80%。多数NSCLC患者在诊断时即属晚期，即使被诊断

为早期的患者，他们中的大部分最终会复发并发生转

移。对于晚期疾病，减轻症状并提高患者的生存质量仍

然是治疗的首要目标，完全治愈尚不可实现。随着对肿

瘤生物学以及肿瘤发生认识的增多，选择分子靶向治疗

NSCLC成为可能。在这些分子靶向中，表皮生长因子受

体（epidermal growth factor receptor, EGFR）在肺癌治疗中

的应用引起研究人员的关注。

EGFR是一种跨膜糖蛋白，其大小为170 kDa，由

位于7q22染色体上的原癌基因c-erbB1编码。目前已知的

EGFR配体包括EGFR、TGF-α、双调蛋白、肝素-结合

EGF、betacelulin、外调蛋白以及神经调节因子2-α。配体

与EGFR结合后可激活EGFR，使细胞内赖氨酸残基磷酸

化，这些赖氨酸残基可介导下游的信号级联反应，包括

MAPK、PI3K-AK以及Jak-STAT通路。这些通路在调节细

胞增殖、凋亡、血管生成及转移中发挥作用。受体的内

化、降解或再循环可导致EGFR介导的信号转导的失活。

EGFR的异常或过度表达与多种恶性肿瘤有关[1]，

且与肿瘤对化疗耐受及预后不良有直接关联[2]。EGFR赖

氨酸激酶是人类肿瘤（包括卵巢癌、头颈部肿瘤、乳腺

癌、膀胱癌、肺癌及其它鳞癌）治疗干预极具潜力的靶

点[3,4]，EGFR抑制是肿瘤治疗研究和发展的最重要的途

径之一。有研究[5]表明，在NSCLC的肿瘤标本中均可见

EGFR的表达或过表达。

近年来，有关靶向作用于EGFR的药物的研究已取

得长足进步。目前，EGFR抑制剂已被批准用于NSCLC、

胰腺癌、结直肠癌以及头颈部肿瘤的治疗。针对EGFR的

治疗包括小分子EGFR抑制剂（如：厄洛替尼，吉非替

尼）和单克隆抗体（如：西妥昔单抗）。EGFR抑制剂可

与受体的细胞内蛋白激酶部分结合，进而激活下游的信

号分子。

厄洛替尼（erlotinid，商品名：特罗凯）是目前常

用的分子靶向治疗药物，它是一种很强的选择性EGFR抑

制剂，在体外是一种直接、可逆的酶抑制剂，其中位抑

制浓度为2 nmol/L（0.79 ng/mL）。厄洛替尼可降低未受

损伤肿瘤细胞中EGFR的自身磷酸化程度，其中位抑制浓

度为20 nmol/L（7.9 ng/mL）。目前厄洛替尼主要用于晚

期NSCLC既往化疗失败后的二、三线治疗，也可作为局

部晚期不可切除的或者转移性胰腺癌的一线治疗药物。

自2005年9月率先在欧盟获准用于NSCLC的二、三线治疗

以来，迄今已在全球多个国家积累了丰富的临床应用经

验。

厄洛替尼可有效治疗晚期NSCLC，可延长患者生

命、改善生存质量并延迟临床症状的进展。尽管厄洛替

尼在治疗NSCLC方面显现出很好的疗效，但也会产生

一些副作用：包括皮疹、疲乏、食欲不振、腹泻；更为

·综�述·

�

作者单位：300052 天津，天津医科大学总医院，天津市肺癌研究

所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室（通讯作者：周清华，

E-mail: [email protected]）

www.lungca.org 中国肺癌杂志

·1331·中国肺癌杂志2 0 0 9年1 2月第1 2卷第1 2期 Chin J Lung Cancer, December 2009, Vol .12, No.12

严重的毒性作用也有报道，如肺炎，但仅见于极少数患

者。骨髓抑制、神经系统损害以及恶心、呕吐这些传统

化疗的副作用并不常见[6]。对接受厄洛替尼或其它EGFR

抑制剂治疗的患者来说，皮疹是最常见的不良反应之

一，见于≥79%的患者。事实上，在接受该类新型制剂治

疗的患者中，皮疹的发生率为50%-100%[7]。皮疹与EGFR

抑制剂的使用有关。尽管皮疹与肿瘤反应有关联，但其

同时也是限制该类药物应用的因素之一[8]。与EGFR抑制

剂有关的皮疹可引起患者身体不适甚至导致抗癌药物的

治疗中断或剂量调整。皮疹对患者的身体、情感以及社

会健康方面均产生深远的影响。很多病人因此感觉到焦

虑、受挫、抑郁甚至不愿意参加社交活动[9]。因此人们

急需进一步了解这些毒性以提高病人的生存质量并优化

抗癌治疗策略。

1 厄洛替尼引发皮疹的病理机制

皮疹最早在应用厄洛替尼治疗后3天出现，其出现

的中位时间为8天[10]。但EGFR抑制引起痤疮样皮疹及其

它皮肤毒性的机制尚不明确。

1.1 表皮中EGFR的抑制��EGFR的激活在皮肤中发挥着不

可或缺的作用，如促进角质形成细胞的增殖、存活及运

动，并调节分化和角化。

在表皮内，EGFR发挥着重要作用，例如：促进表

皮生长、抑制分化、防止紫外线损伤、抑制炎症以及加

速伤口愈合[11]。EGFR在表皮的角质形成细胞、皮脂腺、

外分泌腺及毛囊上皮细胞中皆有表达，其中在增殖的及

未分化的角质形成细胞中表达最多，这些细胞主要位于

皮肤的基底层、基底上层以及外毛根鞘[12]。药物抑制

EGFR后可影响角质形成细胞的增殖、分化、转移及粘

附，这一理论有助于解释丘疹脓疱性反应和干燥病的发

生[13]。厄洛替尼在纳摩尔浓度时即能抑制表皮生长因子

依赖的细胞增殖并能阻断细胞周期的增殖。毛囊皮脂腺

单位分布较少的部位EGFR亦缺乏，因此毛囊皮脂腺单

位在体内的分布可以解释为什么毛囊皮脂腺单位分布较

少的部位，比如手掌、脚掌，通常不受皮疹的影响[7]。

EGFR抑制剂可影响基底层的角质形成细胞，这将导致皮

肤毒性的发生。EGFR的阻断可导致依赖EGFR的细胞的

生长停滞及凋亡[14]。甲沟炎的确切病理机制尚未阐明，

可能与甲床内角质形成细胞中EGFR的直接抑制有关。

利用EGFR抑制剂处理培养的正常人角质形成细

胞，可抑制DNA合成、细胞周期中G1期向S期的进展、转

录因子的表达、有丝分裂原（如：胰岛素样生长因子I）

及凋亡的诱导。在用药后的4天-12天内，凋亡的水平可

增加大约5倍，与应用EGFR抑制剂治疗的患者皮疹出现

的中位时间一致。针对黑色素细胞或成纤维细胞（此两

种细胞在皮肤中亦存在）的平行试验并无此效果，该研

究支持这一假说：角质形成细胞是介导EGFR抑制剂相关

皮肤毒性的主要靶点。这种凋亡效应与厄洛替尼的血浆

浓度有关。

1.2 炎症的作用� �大量的临床及实验数据显示，炎症在

EGFR抑制剂引起的皮肤毒性中发挥最重要的作用。上皮

细胞可释放细胞因子，继而引起中性粒细胞、单核细胞、

淋巴细胞的募集和激活，反过来将促使更多具有活性的细

胞因子的释放及趋化因子的生成和白细胞的募集增加，这

带来的直接后果即为丘疹胞脓性皮疹的发展[15]。

尽管炎症可引起与皮疹相关的症状和体征，但初始

的事件似乎是已改变的EGFR信号，而炎症反应或许是继

发事件。主要的机制可能是抗体介导的受体内化。这可

能是更有效抑制EGFR信号传导通路的关键机制[16]。

1.3 紫外线辐射的作用��EGFR信号的抑制可加剧紫外线

辐射对皮肤的负面作用。通过DNA加合物、光化物的

形成以及活性氧的生成，紫外线辐射可损伤角质形成细

胞[17]。它还可以通过激活EGFR信号引起表皮内的增殖反

应。当暴露于紫外线B时，永生化角质形成细胞中EGFR

的抑制可诱导凋亡[18]。这或许可以解释为什么EGFR抑

制剂介导的皮疹频繁发生在暴露于阳光的部位，如脸部

（82%的患者）、胸部的V形区域（64%的患者）。

亦有文献[19]报道了经EGFR处理过的细胞对电离辐

射的敏感性。在放疗前已接受过EGFR抑制剂治疗的患者

对放疗的敏感性增加。曾被辐射的皮肤区域不会出现特

征性的皮疹。辐射可引起毛囊和皮脂腺的缺失，且与炎

症一起可诱导转化生长因子-β介导的纤维化[20]。这可以

解释为什么曾被辐射过的区域不发生皮疹。但尚不能确

定可诱发皮疹的辐射强度。总之，辐射与服用厄洛替尼

的时间窗对被辐射区域内皮疹的发展非常重要。

1.4 免疫反应的作用��特定的免疫反应在EGFR抑制剂相

关皮疹发生频率及严重程度中的作用尚未明确。在几项

研究中，接受安慰剂治疗的患者亦出现了皮疹且预后良

好。血浆中巨噬细胞炎性蛋白（macrophage inflammatory

protein,�MIP）-1β的水平可作为接受吉非替尼治疗患者

皮疹发展的有效预测因子[21]。尽管仅IgG1抗EGFR抗体

（如：西妥昔单抗），而非IgG2抗EGFR抗体（如：帕

尼单抗），具有诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作



用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,�ADCC）

的作用，但是接受帕尼单抗治疗的患者发生的皮肤毒性

与接受IgG1同位型抗体西妥昔单抗治疗的患者具有相似

性。鉴于这两种抗体通过不同的机制在免疫系统中发挥

作用，提示皮疹可能不经由ADCC介导。与小分子TKIs

相比，抗体应用所带来的皮疹发生频率的增加及严重程

度的加重可能与抗体介导的受体内化有关，受体内化后

会更有效地抑制EGFR信号通路。对于基于机制的皮疹治

疗的发展，最大的障碍时缺乏体内的实验模型。例如，

尽管裸鼠可以发生EGFR抑制剂相关的红斑鳞屑性皮肤损

伤，它们受损的免疫系统并不能回忆起这种皮肤毒性。

2 皮疹的临床表现

皮疹是EGFR抑制剂所共有的[22]。常见的EGFR抑制

剂相关的皮肤不良反应有：痤疮样皮疹、干燥病（皮肤

干燥）、瘙痒、指甲/甲周改变（甲沟炎）、毛发异常、

粘膜炎等[23-25]。

2.1 痤疮样皮疹��最常见的不良反应为痤疮样皮疹/丘疹脓

疱性皮疹，可影响大多数的患者（45%-100%），且程度

多为轻度至中度，只有一小部分（<5%-18%）表现为严

重的皮肤毒性。皮疹的严重程度与是否为油性皮肤、有

无痤疮史无关。

皮肤损伤在显微镜下表现为嗜中性的毛囊炎和毛囊

周炎。这是痤疮样皮疹的第一个阶段，其特征为炎性细

胞数量的增加（CD45 RO+T淋巴细胞和中性粒细胞）以

及真皮、毛囊内及周边腐质的增多，这与水肿和血管舒

张有关[26]。中性粒细胞的激活可导致蛋白酶的释放，继

而引起进一步的组织损伤。这些组织损伤包括棘层松解

（表皮中细胞间连接被破坏）、基底层角质形成细胞的

液化坏死以及基底细胞膜的缺失[27]。皮疹是以毛囊为中

心的，毛囊内表达EGFR的角质形成细胞数量的增加可

解释这一点。皮疹的以毛囊为中心的属性也可以解释为

什么丘疹脓疱经常发生于毛囊密度比较大的部位，如面

颊、头皮及上肢。毛囊脓疱的形成通常与毛囊上皮的显

著缺失相伴行，在进一步的阶段会伴有毛囊的破坏[28]。

这种毛囊囊肿与痤疮有很多相似之处，因此，抗生素的

应用（如：强力霉素，米诺环素）已显现出很好的疗

效。由于毛囊囊肿没有黑头粉刺，故能与痤疮很好地区

分。脓疱是无菌的，因此其并不利于细菌、真菌及酵母

菌的生长。脓疱性损害发生于60%-80%的患者且无需治

疗终止即可自然改善[29]。

痤疮样皮疹是相对早期的副作用，通常在开始治疗

后的1周出现，在2周-3周后达到高峰。来自剂量逐渐增

加的I期试验数据显示，皮疹是剂量依赖性的。所有的痤

疮样皮疹在停止应用EGFR抑制剂后的1个月内会逐渐消

退。

2.2 干燥病��高达35%的接受EGFR抑制剂治疗的患者在治

疗过程中可伴有干燥病（干燥，粗糙以及皮肤瘙痒）。

角质形成细胞的异常分化可引起角质层及皮脂腺功能的

紊乱，并可引起皮肤干燥、脱水。皮肤脱水会引发瘙

痒，它是皮疹患者的常见症状。瘙痒症在（主要是）过

敏状况下（如特应性皮炎）经常发生。有研究表明，患

者年龄较大、曾使用过细胞毒性药物以及有异位性湿疹

病史均可加重皮肤的干燥症状，干燥病亦有可能发展为

慢性角化性湿疹[30]。伴有干燥病的同时，皮肤比较脆弱

且容易产生瘀斑。在后期，会出现伴有疼痛的裂隙，其

主要分布于手指及脚趾的顶端、甲皱及指节关节处。

2.3 毛细血管扩张症��毛细血管扩张症（慢性的群体毛细

血管扩张，可导致皮肤暗红色斑点增多）通常出现于发

生丘疹脓疱的部位。毛细血管扩张通常发生在毛囊脓疱

的周围，可散在分布于面颊、耳朵及耳后，或前胸、后

背以及四肢。这些临床表现的出现缘于连接组织被破坏

后结构支持的缺失。这些损伤数月后会减弱，但会留有

色素沉着。

2.4 甲周的炎症（甲沟炎）��甲沟炎通常于应用EGFR抑制

剂治疗4周-8周后出现，其中12%-16%的患者会发生甲沟

炎。甲沟炎以甲皱处（主要是拇指）的炎症为特征[31]。

这一体征使患者感到疼痛并有可能继发金黄色葡萄球菌

感染。指甲生长缓慢，而且很脆弱，甚至有时会发生断

裂。在一些严重的病例，可能会发展成化脓性肉芽肿。

2.5 毛发改变��在毛囊中，EGFR-配体系统在毛发生长周

期的调节中发挥重要作用，EFGR的激活可导致从生长期

到退行期的转变[32]。在接受EGFR抑制剂治疗的患者中，

可以观察到毛发生长的异常，主要是由于毛发生长周期

进程被抑制。在应用EGFR抑制剂的长期治疗中，可能

会出现脱发；睫毛粗长（一种特征性的标志，也可称为

睫毛粗长症）；面部多毛。毛发改变非常罕见，仅见于

5%-6%的患者。

3 肿瘤反应与皮疹的相关性

对一项晚期NSCLC患者接受厄洛替尼治疗的II期试



验的研究分析[33]首次证实：皮肤毒性的存在及严重程度

与肿瘤反应及患者生存期的改善相关。这项结果随后被

多项关于EGFR抑制剂治疗包括NSCLC、结直肠癌、头颈

部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌及多形性胶质母细胞瘤等在内

的多种肿瘤的II期及III期试验的回顾性分析证实[34]。在

这些试验中，皮疹发生频率的增加及严重程度的加剧与

EGFR抑制剂剂量的增加、肿瘤反应的增强以及患者生存

期的延长有关。几项研究结果均表明，皮疹与肿瘤反应

或患者的生存期之间存在关联，这提示皮疹可作为EGFR

抑制剂疗效的评价指标。而且一些研究亦表明，皮疹的

出现、患者良好的体能状态与生存期的延长有关。

在厄洛替尼治疗NSCLC患者和吉非替尼治疗支气

管肺泡癌患者的研究中发现，皮疹与患者生存期显著相

关。包括厄洛替尼、吉非替尼和西妥昔单抗的四项补充

性的单药II期试验亦证实该重要关联。另三项联合用药

的II期试验和一项西妥昔单抗的III期试验发现，皮疹、

肿瘤反应和/或患者的生存期之间存在的关联具有显著的

统计学意义。目前所有的单药研究均发现了此相关性。

然而，在IDEAL试验[35]中发现，低高剂量组患者的生存

期无差异，仅皮疹发生率存在微小差别（10%），此试

验结果提示：或许在此类试验中这种相关性并不存在；

且皮疹与生存期的关系可能是厄洛替尼、西妥昔单抗与

吉非替尼的差别所在。

在两项厄洛替尼剂量逐渐增加的I期研究中，患者

均为晚期实体瘤患者，14名患者疾病稳定（stable disease,

SD）[36]。最大耐受剂量及推荐的II期剂量为150 mg/d，

连续给药方案。一项厄洛替尼治疗NSCLC的II期试验评

价了肿瘤反应、生存期及症状改善。该研究纳入的57名

NSCLC患者均接受过以铂类为基础的治疗。治疗方案为

口服厄洛替尼，150 mg/d，每天1次。结果显示：2例患者

完全缓解（complete response,�CR），5例部分缓解（partial�

response,�PR），客观有效率（CR+PR）为12.3%（95%CI:

5%-23.7%）；22例SD；28例疾病进展（progressive disease,

PD）（均依据RECIST标准）。伴有皮疹患者的生存期

明显延长：未伴有皮疹患者的中位生存期为1.5个月，而

伴有1级、2/3级皮疹（只有1例患者皮疹发展至3级）患

者的中位生存期分别为8.5个月、19.6个月，差异具有统

计学意义。多因素分析显示，皮疹是生存期最重要的预

测因子，1级、2/3级皮疹的危险比分别为0.13（95%CI:

0.06-0.30）、0.15（95%CI: 0.02-0.15）[33]。已有多项研究

表明皮疹的发生与总生存期（overall survival,�OS）密切相

关。在一项随机的安慰剂对照的III期试验[37]中，厄洛替

尼用于治疗已接受过一线或二线化疗的NSCLC患者，结

果表明，与安慰剂相比，厄洛替尼可显著延长患者的生

存期（6.7个月 vs 4.7个月，P<0.001）。两项大规模的III期

临床试验（TRIBUTE和TALENT）[38,39]评价了厄洛替尼联

合化疗对于无化疗史的NSCLC患者的疗效。两项研究均

显示皮疹等级与OS之间存在重要关联。在TRIBUTE研究

中，应用厄洛替尼治疗的过程中，伴有2级皮疹患者的中

位生存期为13.2个月，而伴有I度皮疹及未出现皮疹患者

的中位生存期分别为10.8个月和8.4个月。在BR.21研究[40]

中，厄洛替尼被单独用作二线或三线治疗药物，发现OS

与皮疹的严重程度密切相关。在TRUST试验[41]中，来自

51个国家的5 015名患者的有效数据进一步证实厄洛替尼

具有良好的可耐受性。

4 厄洛替尼引起的皮疹的分级及治疗

4.1 厄洛替尼引起的皮疹的分级��NCI-CTC将EGFR抑制剂

相关的皮疹分为5级（表1）。

4.2 皮疹的治疗��EGFR抑制剂引起的皮疹应被重视，因

为它们不仅可引起皮疹（痤疮样皮疹，干燥病和甲沟

炎），而且影响患者的容貌，如果不予治疗可导致治疗

依从性的下降。即使连续治疗，在多数患者中EGFR抑制

剂引起的皮肤毒性也是暂时的且停用EGFR抑制剂后该毒

性是可逆的。关于EGFR抑制剂的117个试验中9 000名患

者的系统研究并未发现皮疹相关的死亡，因此皮疹并不

危及生命[42]。因此，大多数倡议者建议，在剂量减少之

前可长期使用EGFR抑制剂，同时对症治疗。控制EGFR

抑制剂相关皮疹的目标是将皮疹对病人生存质量及疗程

的不利影响降低到最小。目前尚未出现预防或治疗EGFR

抑制剂相关皮疹的循证治疗指南。专家小组建议使用积

极的方法，包括患者教育、交叉学科方法及基于分级的

治疗系统来减轻症状[43, 44]。

4.2.1 对患者进行皮疹预防措施的教育��患者应被告知在

使用EGFR抑制剂治疗的过程中可能会出现皮疹，包括痤

疮样皮疹、皮肤干燥及头发或指甲的改变。应建议患者

在出现任何皮疹或皮肤改变时均应与健康专业人员进行

交流，而不是擅自服用OTC药物或者停用EGFR抑制剂。

建议患者使用以下几种措施来减轻EGFR抑制剂引起的皮

肤毒性：洗浴时使用凉或微温的水；使用温和的肥皂或

不含酒精、香精及染料的沐浴露；全身使用不含酒精的

柔和的乳液以保持湿润；尽量避免太阳照射并建议佩戴

帽子并在阳光暴露部位使用防晒霜。



4.2.2 根据皮疹严重程度的症状治疗措施（表2）��对于轻

微的1级反应，无需治疗或者局部应用具有抗炎作用的抗

痤疮或抗红斑痤疮制剂（如：可在脸部使用的制剂包括

甲硝唑凝胶或霜、红霉素凝胶或乳液、克林霉素凝胶或

乳液、过氧化苯甲酰凝胶或乳液，可在胸部或背部使用

的有水杨酸酒精洗剂）。避免使用酒精制剂以免皮肤干

燥，并避免使用局部的或系统的激素类药物，因为激素

类药物可加重皮疹。

对于2级反应，1级反应的治疗措施也可使用，同时

可局部应用薄荷醇霜或口服抗组胺药（西替利嗪，氯雷

他定，安泰乐），也可口服四环素（米诺环素100 mg/

d，赖甲环素300 mg/d，或强力霉素100 mg/d）。并不推

荐口服异维A酸。

对于3级反应，应考虑EGFR抑制剂的延迟治疗。

除了上述局部应用制剂，还可使用生理盐水冷敷，以避

免急性炎症的发生。还应口服抗组胺药和四环素（高或

最大抗炎剂量）。当急性炎症消退时，即应逐渐减小剂

量。

对于4级反应，尽管十分罕见，但一经发现应立即

将患者送往专门烧伤重症监护病房，同时应立即停用

EGFR抑制剂。

当湿疹出现时，可应用局部外用皮质激素，还可使

用局部使用抗生素（如夫西地酸）治疗。可用50%的丙

烯乙二醇溶液和10%的水杨酸软膏治疗龟裂。

对于甲沟炎的治疗，可以选择局部应用的防腐剂或

抗生素，对于更严重的患者可考虑使用局部外用皮质激

Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5

Rash: Intervention not indicated Intervention indicated Associated with pain, —— Death

acne/acneiform disfigurement, ulceration,

or desquamation

Rash/desquamation Macular or papular eruption Macular or papular eruption Severe, generalized Generalized exfoliative, Death

associated symptoms or other associated symptoms; erythroderma or macular, ulcerative, or bullous

or other lesions covering or vesicular eruption; dermatitis

<50% of body surface area desquamation covering ≥

50% body surface area

Dry skin Asymptomatic Symptomatic, not interfering Interfering with ADL —— ——

(xerosis) with activity of daily

living (ADL)

Pruritus Mild or localized Intense or widespread Intense or widespread,

/itching interfering with ADL —— ——

Hyperpigmentation Slight or localized Marked or generalized —— —— ——

Nail changes Discoloration, ridging, Partial or complete loss of nails, Interfering with ADL —— ——

pitting pain in nail beds

Hair loss/alopecia Thinning or patchy Complete —— —— ——

表 1 EGFR抑制剂相关的皮疹的分级

Tab 1 Grading skin rash associated with EGFR inhibitors

表 2 EGFR抑制剂引起皮疹的的控制建议

Tab 2 Recommendations for the management of skin rash to EGFR inhibitors

Severity Treatment

Grade 1 Psychosocial support and preventive measures. No dose reduction or treatment interruption.

Grade 2 Psychosocial support. No dose reduction or treatment interruption. In case of very distressing symptoms affecting quality of life if no

response to rash treatment, consider interrupting erlotinib treatment for 3 to 5 days and then restart erlotinib at full dose. If the adverse event

recurs within 15 days, consider reducing dose to 100 mg.

Grade 3 Psychosocial support. Interrupt treatment until improvement at least to grade 2. Then restart erlotinib at 100 mg/day. If recurrence with

reduced dose, interrupt definitively erlotinib treatment.

Grade 4 Psychosocial support. Intravenous antibiotics covering a broad spectrum of skin flora. Intensive skin wound care. Oral or intravenous

corticosteroids after discontinuing EGFR inhibitors. Patients could be transferred to the intensive care unit.



素[45]。色素沉着和毛细血管扩张在数月内会逐渐消失，

因此不需要治疗。

已有两项研究评价了米诺环素和四环素在EGFR抑制

剂相关皮疹中的预防作用。一项双盲试验[46]评价了米诺环

素的预防作用：从患者开始西妥昔单抗治疗的第1天起，

即让患者口服米诺环素或者安慰剂。尽管病例数较少，这

项研究依然得出重要结论：在开始治疗的第1个月内应用

米诺环素有助于减轻痤疮样皮疹的严重程度。另有一项

研究[47]评价了四环素在预防EGFR抑制剂相关皮疹中的作

用。在此项安慰剂对照的研究中，61名患者接受EGFR抑

制剂治疗，结果发现四环素并不能预防皮疹。

5 结语

随着EGFR抑制剂在实体瘤治疗中临床应用的增

加，对EGFR抑制剂相关皮疹的研究日益重要。厄洛替尼

诱发皮疹的主要的机制可能与其抑制皮肤内的EGFR有

关，之后是炎症反应，而且炎症反应似乎是次要事件。

多项研究证实皮疹与肿瘤反应相关，提示皮疹可作为厄

洛替尼疗效的评价指标。总之，需要更好地认识EGFR抑

制剂相关皮疹的病因学机制，以使EGFR靶向治疗更加优

化。皮疹的控制是非常具有挑战性的。寻求控制皮疹的

有效方法对于继续治疗是必要的。

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（收稿：2009-09-22 修回：2009-11-16）

（本文编辑孙丹）


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