ˆ˙ˇ - rassc.orgrassc.org/images/data/spravochnik_2018_all.pdf · На правах...

На правах рекламы

ЭКСТИМИЯ®МНН ЭМПЭГФИЛГРАСТИМ

Терапия полностью и в срок

Экстимия® — первый оригинальный российский онкологический препарат

Применение Экстимии способствует1:- снижению частоты нейтропении на треть начиная со 2 цикла терапии

- двукратному сокращению продолжительности нейтропении

Применение филграстима позволяет чаще проводить химиотерапию в полном объеме2

Экстимия® рекомендована RUSSCO3

191186, Россия, Санкт-Петербург, ул. Итальянская, д.17, лит. А

Адрес

8 (812) 380-49-33www.biocad.ru

Контакты

RU.EXT.192929.15.03.2018

1Криворотько П.В., Бурдаева О.Н., Ничаева М.Н. и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная онкология. 2015; 17 (2): 45–52

2De Graaf et al. Br J Cancer. 2003 Dec 1; 89(11): 2062–2068

3Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Рыков И. В., Шабаева М. М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных, 2017

НА ПРАВАХ РЕКЛАМЫ

Протоколы клинических рекомендаций Поддерживающей тераПии

в онкологии

Москва 2018

Под редакцией академика РАН М.И. Давыдова

2-е издание, переработанное и дополненное

УДК 616-006-085

ББК 55.6

П 836

ISBN 978-5-903018-52-9

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2018© РОО «Общество специалистов поддерживающей терапии в онкологии», 2018

Под редакцией академика РАН М.И. Давыдова

Авторы:

к.м.н. И.Б. Кононенко, д.м.н. А.В. Снеговой, д.м.н., проф. Г.А. Клясова, д.м.н., проф. В.Б. Ларионова, д.м.н., проф. Н.Н. Потекаев, д.м.н., проф. А.Н. Львов, к.м.н. А.В. Митченко, д.м.н., проф. Э.К. Возный, д.м.н., проф. М.Ю. Бяхов, д.м.н. П.А. Зейналова.

Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онко-логии. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: АБВ-пресс, 2018. – 224 с.

В справочнике «Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии в онкологии» представлены алгоритмы дифференциальной диа-гностики, лечения и профилактики различных видов осложнений противо-опухолевой терапии (химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии).

Целью данного руководства является стандартизация и оптимизация ока-зания медицинской помощи пациентам с нежелательными явлениями (побочными эффектами) противоопухолевого лечения или осложнениями онкологического заболевания. Представленная информация согласуется с современными рекомендациями (MASSC, ASCO, NCCN, ESMO) по поддер-живающей терапии в онкологии.

Общество RASSC выражает благодарность компаниям, при содействии которых выпущены

Протоколы клинических рекомендаций:

Общество RASSC выражает также благодарность за помощь при создании 2-й редакции Протоколов клинических рекомендаций А.А. Бобрышеву, М.Н. Хагажеевой, О.В. Пальчиковой, Н.Ю. Соколову,

Д.Н. Кравченко.

Содержание

I. Российская концепция поддерживающей терапии в онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

II. Гематологические осложнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Протокол коррекции анемии у онкологических больных . . 11Протокол профилактики фебрильной нейтропении гранулоцитарными колониестимулирующими факторами . . .21Протокол лечения фебрильной нейтропении . . . . . . . . . . . . . . 32Протоколы лечения грибковой инфекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38Протокол коррекции тромбоцитопении у онкологических больных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

III. Гастроинтестинальные осложнения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55Протокол лечения запоров у онкологических пациентов. . . . 56Протокол лечения диареи, индуцированной противоопухолевым лечением . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60Протокол коррекции нутритивной недостаточности у онкологических больных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Протокол коррекции синдрома анорексии-кахексии у онкологических больных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74Протокол профилактики тошноты/рвоты, индуцированной химиотерапией и лучевой терапией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

Iv. Осложнения, связанные с костной системой . . . . . . . . . . . . . . . . . 87Протокол лечения метастазов в костях при солидных опухолях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88Протокол мониторинга и коррекции минеральной плотности костной ткани на фоне лекарственного противоопухолевого лечения рака молочной железы . . . . . 94

v. Почечные и печеночные осложнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99Протокол диагностики почечных осложнений . . . . . . . . . . . . .100

Протокол коррекции гепатотоксических реакций на фоне лекарственного противоопухолевого лечения . . . 102

vI. Кардиоваскулярные осложнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113Протокол профилактики кардиоваскулярных осложнений . . . 114Протокол профилактики тромбоэмболических осложнений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122Протокол лечения тромбоэмболических осложнений . . . . . 124Протокол выбора сосудистого доступа и лечения экстравазации химиопрепаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

vII. Дерматологические осложнения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137Протокол профилактики и лечения дерматологических осложнений на фоне таргетной терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138Протокол профилактики и лечения ладонно-подошвенной кожной реакции/ладонно-подошвенного синдрома . . . . . . 147

vIII. Протокол коррекции дисиммуных осложнений . . . . . . . . . . . 153

Ix. Протокол коррекции осложнений, возникающих при лечении ингибиторами Cdk4/6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

x. Протокол лечения менопаузальных симптомов, индуцированных противоопухолевой терапией . . . . . . . . . . 207

xI. Протокол лечения инфузионных реакций . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

xII. Протоколы коррекции полисерозитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

I. российскаЯ концеПциЯ

Поддерживающей тераПии


8

РОССИЙСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИВ ОНКОЛОГИИI

Поддерживающая терапия – это профилактика и лечение осложне-ний, возникающих как в результате злокачественного заболевания, так и при проведении противоопухолевого лечения.

Коррекция этих состояний включает восстановление физических и психологических функций на протяжении всего противоопухо-левого лечения, а также в период реабилитации.

Российская система поддерживающей терапии создана в 2009 году на основе принципов, разработанных MASCC.

Важным этапом в развитии поддерживающей терапии в России стало проведение ежегодных конференций. Первое научное ме-роприятие, организованное Российским онкологическим научным центром им. Н. Н. Блохина, состоялось в мае 2015 года в Москве. В работе конференции приняли участие более 250 российских онкологов и эксперты MASCC. Мультидисциплинарность конфе-ренции объединила не только онкологов, но и врачей смежных специальностей (терапевтов, кардиологов, гастроэнтерологов, гепатологов, анестезиологов и реаниматологов).

Таким образом, за несколько лет в России была создана система поддерживающей терапии у онкологических больных.

II. гематологические осложнениЯ

11

IГематолоГические осложнения

11

II

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Диагностика

Оценить мазок периферической крови.

В анализе крови оценить следующие показатели:• гемоглобин;• ретикулоциты;• сывороточное железо;• степень насыщения трансферрина;• ферритин;• общий белок и / или альбумин.

Дополнительно (по возможности):

• с-реактивный белок;• концентрацию витамина В12, фолиевой кислоты.

По показаниям:

• исследование костного мозга (при подозрении на наличие метастатического поражения и др.);

• кал на скрытую кровь;• общий анализ мочи (оценка гематурии);• оценка почечной функции;• проба Кумбса (для пациентов с хроническим лимфолейкозом,

неходжкинской лимфомой и при наличии ванамнезе ауто иммунных заболеваний);

• оценка эндогенного эритропоэтина (для пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС).

12

I ГематолоГические осложнения

12

II

Примечание. ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки. ОСП – эритропоэтинстимулирующий препарат. CRP – С-реактивный белок.

Hb от

10 до

11 г/

л

Оцен

ите с

леду

ющие

пока

зате

ли: у

рове

нь H

b, фе

ррит

ина,

TSAT

, CRP

в на

чале

лече

ния

и пер

ед ка

ждым

курс

ом хи

миот

ерап

ии

Hb от

8 до

10 г/

л

Hb <

7–8 г

/лНе

обхо

димо

быст

ро ув

ели-

чить

уров

ень г

емог

лоби

на?

Конт

роль

уров

ня Hb

и же

леза

– по

ддер

жка ц

елев

ого у

ровн

я мин

имал

ьным

объе

мом

тера

пии

Выпо

лнит

ь гем

отра

нсфу

зию

Абсо

лютн

ый де

фици

тже

леза

(ф

ерри

тин<

100 н

г/мл)

В/в ж

елез

о 100

0 мг

Доба

вить

ЭСП,

если

Hb

все е

ще <

10 г/

лПр

и воз

никн

овен

ии де

фици

та ж

елез

ана

знач

ить в

/в ж

елез

о

ЭСП

+ в/

в жел

езо 1

000 м

гЭС

П

Функ

цион

альн

ый де

фици

тже

леза

(TSA

T <20

%,

ферр

итин

– N

)Не

т деф

ицит

а жел

еза

(TSA

T – N

, фер

рити

н – N

)

TSAT

<20

% ил

и фер

рити

н <10

0 нг/м

лДе

фици

т жел

еза

В/в ж

елез

о 100

0 мг

Назн

ачен

ие ви

тами

на

B12 и

/или

фол

иева

я к-

та

Пато

гене

тиче

ская

те

рапи

я

Дефи

цит в

итам

ина B

12 и/

или ф

олие

вой к

-ты

Друг

ие пр

ичин

ы ан

емии

Дефи

цит в

итам

ина B

12 и/

или ф

олие

вой к

-тыНа

знач

ение

вита

мина

B1

2 и/и

ли ф

олие

вая

к-та

Общ

ий а

лгор

итм

кор

рекц

ии а

нем

ии

13


13

II

Показания к назначению эритропоэзстимулирующих препаратов (рчэПО*)

рчЭПО назначаются при исключении железодефицитной анемии, дефицита В12, и/или фолиевой кислоты, нутритивной недостаточности и др.

• Анемия (уровень гемоглобина <10 г / дл): – индуцированная химиотерапией; – на фоне химиолучевого лечения; – на фоне химиотерапии с таргетной терапией.

• Ожидаемая длительность химиотерапии не менее 2 мес.

Особые указания к назначению рчэПО

• Эритропоэтины применяются в эффективной дозе, позволяющей избежать гемотрансфузии;

• применение эритропоэтинов необходимо продолжать до окончания курсов химиотерапии;

• риск кардиоваскулярных осложнений и инсультов увеличивается при уровне гемоглобина 12–14 г / дл;

• безопасность применения рчЭПО у онкологических больных с точки зрения общей и безрецидивной выживаемости активно изучается;

• последние опубликованные исследования свидетельствуют о возможном позитивном влиянии рчЭПО на выживаемость пациентов, получающих химиотерапию.

Абсолютные противопоказания для назначения рчэПО

• У пациентов, не получающих химиотерапию, за исключением больных с МДС;

*Рекомбинантный человеческий эритропоэтин.

14


14

II

• анемия, индуцированная гормонотерапией, таргетной терапией, иммунотерапией, лучевой терапией;

• анемия вследствие кровопотери, гемолиза, дефицита железа / витамина B12 / фолиевой кислоты;

• гемотрансфузия по витальным показаниям;• неконтролируемая гипертензия;• аллергическая реакция на препараты, содержащие альбумины;• недавно перенесенный инфаркт миокарда или инсульт.

Относительные противопоказания для назначения рчэПО

• Больные с множественной миеломой, получающие талидомид или леналидомид в комбинации с доксорубицином и кортикостероиды;

• тромбоэмболии;• тромбоцитопения < 50 × 109 / л (геморрагический синдром);• заболевания печени;• острые инфекции, включая инфекции ЦНС;• метастазы в головной мозг;• судороги или конвульсии в анамнезе;• порфирии;• подагра;• беременность, лактация.

15


15

IIДо

зы и

реж

имы

вве

дени

я рч

эП

О

Доз

аЭП

О а

льф

а*ЭП

О б

ета*

ЭПО

тета

*Д

арбэ

поэт

ин

альф

а*

Нач

альн

ая д

оза

150

МЕ /

кг×

3 ра

за в

не-

делю

12 0

00 M

E***

× 3

раза

в н

е-де

лю40

000

МЕ

× 1

раз

в не

-де

лю

30 0

00 М

Е×

1 ра

з в

не-

делю

20 0

00 М

Е×

1 ра

з в

не-

делю

2,25

мкг

/ кг

× 1

раз в

нед

елю

500

мкг

× 1

раз

в

3 не

д

Сниж

ение

доз

ы п

ри д

о-ст

ижен

ии ц

елев

ого

уров

ня ге

мог

лоби

на**

25–5

0 %

доз

ы

Ост

анов

ка в

наз

наче

нии

Нb

≥120

г / л

Отм

ена

преп

арат

аП

осле

око

нчан

ия х

имио

тера

пии

или

если

нет

отв

ета

посл

е

8 не

д ле

чени

я

* Все

эри

тро

поэт

ины

вво

дят

ся п

одко

жно

. **

Дос

тиж

ение

уро

вня

гем

огло

бина

120

г / л

или

увел

ичен

ие у

ровн

я ге

мог

лоби

на б

олее

чем

на

10 г /

л за

2 н

ед.

*** Э

раль

фон

.

16


16

II

Коррекция рчэПО

• У пациентов с внезапной потерей ответа на рчЭПО и развитием тяжелой степени анемии с низким числом ретикулоцитов необходимо исключить развитие истинной эритроцитарной аплазии, вызванной нейтрализующими анти-ЭПО-антителами.

• Прекратить применение рчЭПО при развитии острых дерматологических реакций.

У пациентов, получивших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

• У больных с МДС низкого / промежуточного-1 и низкого риска, оцененного на основании шкалы IPSS, эритропоэтинстимулирующие препараты (ЭСП) с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или без него могут использоваться для коррекции анемии.

17


17

II

Низкий или промежуточный-1 риск (IPSS) или очень низкий, низкий или промежуточный риск (IPSS-R) МДС

Оценить уровень Hb, B12, фолиевой к-ты, TSAT, ферритина

Симптоматическая анемия (Hb < 10 г/дл)

< 2 трансфузий эритроцитарной массы/месяц и/или ЭПО сыворотки

< 500 МЕ/лС или без делеции (5 q)

Контроль уровня Hb, железа, B12/фолиевой к-ты и поддержание

целевого уровня минимальным объемом терапии

Потеря или отсутствие ответа после 8–12 нед: добавить Г-КСФ

ЭСПНет делеции (5q)

Нет делеции (5q)

Есть делеция (5q)

Есть делеция (5q)

Леналидомид

Леналидомид

Препараты, прохо-дящие клинические

испытания, или поддерживающая

терапия гемотранс-фузиями

Препараты, прохо-дящие клинические

испытания, или поддерживающая

терапия гемотранс-фузиями

≥ 2 трансфузий эритроцитарной массы/месяц и/или ЭПО сыворотки

> 500 МЕ/л

Шкала IPSS

18


18

II

• Лечение ЭСП проводится в дозе 40 000–60 000 МЕ / нед для эритропоэтина и 150–300 мкг / нед для дарбэпоэтина по крайней мере в течение 8–10 нед. При концентрации кольцевых сидеробластов более 15 % к терапии ЭСП целесообразно добавить Г-КСФ.

• Предикторами ответа на ЭСП являются низкая потребность в заместительных трансфузиях эритроцитарной массы (<2 ед. в месяц), концентрация эндогенного ЭПО <100–200 МЕ / мл и подтип МДС рефрактерная анемия.

• После аутологичной трансплантации ответ на ЭПО снижен, несмотря на то что эндогенный ЭПО продуцируется почками в повышенном количестве. Позже чувствительность трансплантированных клеток к ЭПО восстанавливается, и необходимость в гемотрансфузиях уменьшается.

• После аллогенной трансплантации ответ костного мозга на стимуляцию ЭПО наступает быстрее. Однако воспалительные цитокины, реакция трансплантата против хозяина и иммуносупрессивная терапия вызывают снижение не только продукции эндогенного ЭПО, но и ответа на ЭПО.

• Применение ЭСП оказалось эффективным после аллогенной трансплантации, однако они должны использоваться в более высоких дозах (до 60 000 МЕ / нед).

19


19

IIДо

зы и

реж

имы

вве

дени

я ж

елез

осод

ерж

ащих

пре

пара

тов*

Стру

ктур

а пр

епар

ата

Спос

об п

рим

енен

ияН

еобх

одим

ость

тест

-доз

ы

Жел

еза

(III)

гидр

окси

д де

кстр

ан

Внут

риве

нная

инъ

екци

я 10

0–20

0 м

г 2–

3 ра

за в

нед

елю

в з

авис

имос

ти

от с

одер

жан

ия ге

мог

лоби

на

Внут

риве

нная

кап

ельн

ая и

нфуз

ия

20 м

г жел

еза /

кг м

ассы

тел

а.

Если

общ

ая н

еобх

одим

ая д

оза

прев

ыш

ает

мак

сим

ум д

опус

тим

ой

суто

чной

доз

ы, в

веде

ние

долж

но

пров

одит

ься

в не

скол

ько

прие

мов

.М

иним

альн

ое в

рем

я вв

еден

ия –

4–

6 ч

Да.

Инъ

екци

я 25

мг и

ли 0

,5 м

л пр

епар

ата,

мед

ленн

о в /

в,

в те

чени

е 1–

2 м

ин. П

ри о

тсут

стви

и не

жел

ател

ьны

х ре

акци

й в

тече

ние

15 м

ин м

ожно

про

долж

ить

введ

ение

ос

тавш

ейся

доз

ы п

репа

рата

Жел

еза

(III)

гидр

окси

д са

харо

зны

й ко

мпл

екс*

*

Стру

йное

вве

дени

е 20

0 м

г жел

еза

3

раза

в н

едел

юКа

пель

ное

введ

ение

7 м

г жел

еза /

кг

мас

сы т

ела,

в о

днок

ратн

ой д

озе

не

бол

ее 5

00 м

г жел

еза

Мин

имал

ьное

вре

мя

введ

ения

–

3,5

ч

Да.

В / в

инъе

кция

20

мг д

ля в

зрос

лых

и де

тей

с м

ассо

й те

ла >

14 к

г, дл

я де

тей

с м

ассо

й те

ла <

14 к

г –

тест

-доз

а: 1

,5 м

г / кг

в те

чени

е

1–2

мин

(ож

идан

ие –

15

мин

, пр

и от

сутс

твии

реа

кции

во

змож

но п

олно

е вв

еден

ие д

озы

с

реко

мен

дова

нной

ско

рост

ью)

20


20

IIСт

рукт

ура

преп

арат

аСп

особ

при

мен

ения

Нео

бход

имос

ть те

ст-д

озы

Жел

еза

(III)

карб

окси

мал

ьтоз

атСт

руйн

ое в

веде

ние

200

мг ж

елез

а

3 ра

за в

нед

елю

Капе

льно

е вв

еден

ие 2

0 м

л м

акси

мал

ьног

о ж

елез

а / кг

мас

сы

тела

в

мак

сим

альн

ой о

днок

ратн

ой д

озе

до 1

000

мг ж

елез

аМ

иним

альн

ое в

рем

я вв

еден

ия –

15

мин

Нет

.

*В с

вязи

с в

озм

ожны

м в

заим

одей

стви

ем ж

елез

а и

неко

тор

ых

цит

ост

атик

ов (а

нтра

цикл

ины

, пре

пара

ты

пл

атин

ы) н

еобх

одим

о во

здер

жив

атьс

я от

вве

дени

я пр

епар

атов

жел

еза

в дн

и вв

еден

ия п

рот

ивоо

пухо

левы

х пр

епар

атов

.**

Ликф

ерр

100

и др

.

21


21

II

ПРОТОКОЛ ПРОФИЛАКТИКИ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ ГРАНУЛОЦИТАРНЫМИ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИМИ ФАКТОРАМИ*

*Данный протокол не применяется у пациентов с острым лейкозом и в педиатрической практике.

Первичная профилактика фн препаратами г-Ксф

ВЫСОКИЙ РИСК РАЗВИТИЯ ФН1. Режимы химиотерапии с риском ФН >20 %. 2. Дозоуплотненные режимы химиотерапии (dd).3. Химиотерапия при агрессивных гистологических

формах неходжкинских лимфом Первичная профилактика ФН препаратами Г-КСФ проводиться через 24–72 ч после первого цикла химиотерапии и на всех последующих циклахПРОМЕЖУТОЧНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ ФН

Режимы химиотерапии с риском ФН 10–20 %, при наличии индивидуальных факторов риска

22


22

II

Риск фн в зависимости от индивидуальных факторов

Оценивается у пациентов, получающих химиотерапию с промежу-точным риском ФН.

• Возраст >65 лет;• тяжелые сопутствующие заболевания;• гемоглобин <12 г/дл;• недостаточное питание;• ФН в анамнезе;• отсутствие антимикробной профилактики ;• ECOG ≥2;• открытые раны или раневая инфекция;• женский пол;• химиолучевая терапия;• цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга.

23


23

II

Примеры режимов химиотерапии с высоким риском фн (>20 %)

Рак мочевого пузыря ТС (паклитаксел, цисплатин)MvAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин)

Рак молочной железы ddAC-T (доксорубицин, циклофосфан, паклитаксел) AT (доксорубицин, паклитаксел) TAC (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфан)

Рак шейки матки TC (паклитаксел, цисплатин)

Рак желудка dCF (доцетаксел, цисплатин, 5-ФУ)

Опухоли головы и шеи dCF (доцетаксел, цисплатин, 5-ФУ)Паклитаксел, ифосфамид, месна, цисплатин

Немелкоклеточныйрак легкого

Доцетаксел, карбоплатин

Неходжкинские лим-фомы

CHOP 14 dHAP ESHAPICE R-ICE

Рак яичников Монотерапия:топотекан паклитакселдоцетаксел

Опухоли яичка vIP

Саркомы MAId

24


24

II

Мелкоклеточныйрак легкого

CAE (циклофосфамид , доксорубицин, этопозид) Топотекан

Колоректальный рак FOLFOxIRI (оксалиплатин, иринотекан, 5-ФУ, лейковорин)

Рак поджелудочной железы

FOLFORINOx (оксалиплатин, иринотекан, 5-ФУ, лейковорин)

Примечание. Список режимов неполный, поскольку существуют другие препараты/режимы с высоким риском развития фебрильной нейтропении.

25


25

II

Примеры режимов химиотерапии с промежуточным риском фн (10–20 %)

Рак молочной железы FEC-d (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид, доцетаксел)FEC-100 (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид)Режимы с доцетакселом AC (доксорубицин, циклофосфамид)Гемзар + карбоплатин

Колоректальный рак FOLFOx (оксалиплатин, 5-ФУ, лейковорин)

Неходжкинские лимфомы CHOP-R

Немелкоклеточный рак легкого

Цисплатин + паклитакселЦисплатин + доцетакселДоцетаксел + гемзарВинорелбин + цисплатин

Мелкоклеточный рак легкого

Цисплатин + топотеканЭтопозид + карбоплатин

Примечание. Список режимов неполный, поскольку существуют другие препараты / режимы с промежуточным риском развития фебрильной нейтропении.

26


26

II

Зафиксированный ранее эпизод ФН Афебрильная нейтропения

После двух последовательных эпизодов удлинения интервалов между циклами и/или двукратной

редукции дозы на фоне адъювантной химиотерапии солидных опухолей.

После единственного эпизода удлинения интерва-лов между циклами и/или редукции дозы: • при неоадъювантной химиотерапии,• адъювантной химиотерапии рака молочной

железы,• химиотерапии лимфом, • химиотерапии гранулезоклеточных опухолей,• химиотерапии мелкоклеточного рака легкого, • радикального химиолучевого лечения, • химиотерапии множественной миеломы.

низкий риск развития фебрильной нейтропении

Вторичная профилактика фн препаратами г-Ксф

Проводится на всех последующих циклах при наличии следующих показаний:

Низкий риск развития ФН (<10 %)Режимы химиотерапии с риском ФН <10 % Первичная профилактика не проводится

27


27

II

Режимы и дозы гранулоцитарных колониестимулирующих факторов

При проведении профилактики ФН препараты Г-КСФ должны быть в адекватных дозах и с адекватной продолжительностью.

Режимы и дозы г-Ксф короткого действия

Препараты короткого действия Дозы

Филграстим подкожно 300 мкг (масса тела пациента < 90 кг)480 мкг (масса тела пациента ≥ 90 кг или < 90 кг при неэффективности дозы 300 мкг)

• Профилактику необходимо начинать через 24–72 ч после окончания химиотерапии и продолжать не менее 7 дней.

• Длительность профилактики определяется индивидуально и зависит:

– от миелосупрессивности химиотерапии, – скорости восстановления нейтрофилов (ответ на введение Г-КСФ).

• Не рекомендовано назначение филграстима накануне химиотерапии с целью увеличения числа нейтрофилов.

28


28

II

Режимы и дозы г-Ксф пролонгированного действия

Пролонгированные препараты Доза

Эмпэгфилграстим*Пэгфилграстим Липэгфилграстим

7,5 мг п/к6 мг п/к6 мг п/к

* Экстимия.

• Однократно на курс химиотерапии.• Через 24–72 ч после окончания химиотерапии.• Интервал между введениями не менее 14 дней.

29


29

II

Особые указания

• При проведении химиолучевой терапии на область грудной клетки профилактика Г-КСФ НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ.

• Использование Г-КСФ для лечения ФН НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ, за исключением состояний, которые ассоциируются с риском смерти или другими тяжелыми осложнениями (гипотония, сепсис, пневмония, инфекция тканей, системная грибковая инфекция, нейтропения >7 дней или глубокая нейтропения – 100 кл / мкл).

• Применение Г-КСФ сразу после химиотерапии (в первые 24 ч) или на фоне химиотерапии увеличивает риск гематологических осложнений (нейтропения, тромбоцитопения).

• Не следует вводить препараты Г-КСФ накануне химиотерапии с целью увеличения числа нейтрофилов.

• Прекратить применение Г-КСФ как минимум за 48 ч до начала химиотерапии.

• При проведении профилатики пролонгированными Г-КСФ дополнительное введение непролонгированных Г-КСФ не рекомендовано (нет данных).

Применение г-Ксф в гематологической практике

После трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток (СКК):

• при трансплантации стволовых кроветворных клеток костного мозга назначение Г-КСФ можно безопасно перенести на 5–7 дней от даты трансплантации. Рекомендуемая доза филграстима – 5 мкг / кг / сут;

• при трансплантации СКК периферической крови назначение пэгфилграстима или филграстима снижает длительность госпитализации и уменьшает расходы на лечение.

30


30

II

Г-КСФ после аллогенной трансплантации СКК:

• при аллогенной трансплантации СКК костного мозга назначение Г-КСФ возможно через 5–7 дней после трансплантации;

• при аллогенной трансплантации СКК периферической крови назначение Г-КСФ не рекомендовано.

При мобилизации аутологичных СКК периферической крови:

• могут быть использованы схемы: Г-КСФ ± цитостатики. Рекомендуемая доза Г-КСФ составляет 10 мкг / кг / сут в течение 7–10 дней до афереза (сепарации крови при получении СКК), с химиотерапией или без нее;

• с точки зрения сроков восстановления абсолютного числа нейтрофилов СКК периферической крови (мобилизованные Г-КСФ) превосходят СКК костного мозга (мобилизованные Г-КСФ).

Мобилизация аллогенных СКК периферической крови:

• рекомендовано применение Г-КСФ, что обеспечивает быстрое восстановление абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и снижает риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина». Сроки восстановления АЧН короче, чем после трансплантации СКК костного мозга. Рекомендуемая доза Г-КСФ составляет 10 мкг / кг / сут в течение 7–10 дней (до афереза).

Отторжение трансплантата:

• Г-КСФ рекомендованы пациентам с отторжением трансплантата.

31


31

II

Применение г-Ксф в гематологической практике не РеКОменДУется:

• при остром миелобластном лейкозе (вне рамок клинических исследований);

• при МДС;• при остром лимфобластном лейкозе использование Г-КСФ

является дискуссионным;• во всех остальных случаях принципы назначения

препаратов Г-КСФ для профилактики ФН не отличаются от вышеизложенных рекомендаций пациентам с солидными опухолями.

Важно помнить: механизм развития инфекционных осложнений ФН при гемобластозах, так же как и тактика лечения, отличается от такового у пациентов с солидными опухолями.

Применение препаратов г-Ксф на фоне лучевой терапии

Показано только при вероятном или очевидном риске смерти па-циента из-за угнетения функции костного мозга на фоне лучевой терапии. При этом доза лучевой терапии – от 3 до 10 Гр.

32


32

II

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ

Протокол лечения фебрильной нейтропении (часть 1) (для онкологических больных, находящихся в стационаре)

Гипертермия ≥38 °C

Оценка по шкале qSOFA

Любые 2 или 3 критерия по шкале qSOFA

Да

Нет

Смотри часть 2: режимы антибактериальной

терапии

Лечение пневмонии

Да

Да

НетЛечение как при сепсисе

Соответствует критериям амбулаторного пациента

Лечение ФН по прото-колу для амбулаторных

пациентов

• Осмотр пациента• Инфузионная терапия• ОАК, б/х анализ крови (натрий, калий, хлор,

мочевина, креатинин, глюкоза, калий), лактат, CO2

• Посев крови и других жидкостей, если необходимо

• Рентген грудной клетки или другие необходимые инструментальные исследования

Пневмония по данным рентгенографии органов грудной клетки

Нет

33


33

II

Критерии qSOFA

• Психоневрологические нарушения;• частота дыхания ≥ 22;• систолическое АД ≥ 100 мм рт.ст.

Режимы антибактериальной терапии (часть 2) (для онкологических больных, находящихся в стационаре)

При выборе препарата следует учитывать следующие критерии и принципы:1. «Свежие» результаты посевов на возбудитель и чувствительность.2. Наличие в анамнезе инфекции, связанной с флорой, ассоциированной с множественной

лекарственной устойчивостью (MDRO-инфекция).3. Line-инфекция: озноб, судороги, связанные с инфузией через катетер, целлюлит

или воспаление вокруг места имплантации катетера, или выделения из катетера.4. Антибактериальный анамнез и частота антибактериальной профилактики.5. Попытка выделения очага инфекции (мукозит и др.).6. Органная дисфункция.7. Все дозы должны быть скорректированы с учетом почечной и/или печеночной дисфункции.

Гипертермия на фоне нейтропении: 9 цефепим по 2 г в/в каждые 8 ч.При мукозитах ≥ II степени, абдоминальной

или анаэробной инфекции: 9 добавить метронидазол 500 мг в/в каждые 8 ч.

При line-инфекции, бактериемии, инфекции кожи и мягких тканей или колонизации MRSA:

9 добавить ванкомицин. При наличии в анамнезе MDRO-инфекции:

9 обсудить возможность добавления меропенема вместо цефепима/метронидазола (см. критерии для добавления меропенема);

9 консультация со специалистом по микробиологической диагностике и лечению инфекции у онкологических больных.

Гипертермия на фоне нейтропении: 9 ципрофлоксацин 400 мг в/в каждые

8 ч, если не было профилактики фторхинолонами и антибактериальной терапии в последние 90 дней;

9 добавить: ванкомицин. При мукозитах ≥ II степени, абдоминальной

или анаэробной инфекции: 9 добавить метронидазол 500 мг в/в

каждые 8 ч.При наличии в анамнезе MDRO-инфекции

необходима консультация со специалистом по микробиологической диагностике

и лечению инфекции у онкологических больных.

Известная аллергия к бета-лактамам

Оценка через 72 ч (часть 3)

Нет Да

34


34

II

Пациент без гипертермии

Источник инфекции диагностирован 1. Повторная оценка антибактериальной терапии.

2. Повторить посевы.3. Инструментальная диагностика

(УЗИ, КТ, МРТ и др.).4. Оценка возможности

неинфекционного генеза гипертермии (тромбозы, некроз, препараты и лекарства, паранеопластические синдромы, опухолевая интоксикация)

Пациент без гипертермии

Да Да

Продолжить лечение антибактериальной

терапией в соответствии

с чувствительностью микрофлоры

Продолжать лечение еще 2 дня, после того как уровень

абсолютного количества нейтрофилов достигнет

значения 0,5 × 109/л, с учетом продолжения

прироста уровня нейтрофилов

в последующие дни

Оценка через 72 ч (часть 3)

35


35

II

MDRO-инфекция

• Энтерококки, резистентные к ванкомицину;• золотистый стафилококк, резистентный к метициллину;• пневмококк, резистентный к пенициллину;• любые карбопенемы, резистентные грамотрицательные

штаммы;• любые бета-лактамазы, продуцирующие грамотрицательные

штаммы;• все грамотрицательные штаммы, резистентные к цефтазидиму

и / или цефепиму, имипенему, и / или меропенему, пиперациллину / тазобактаму, ципрофлоксацину, или левофлоксацину;

• stenotrophomonas maltophilia.

Критерии для добавления меропенема

• Аллергия, не связанная с IgE;• инфекция с любыми бета-лактамазопродуцирующими грам-

отрицательными штаммами;• инфекции, чувствительные к карбопенему;• недавнее лечение (продолжительностью не менее 3 дней)

цефепимом или пиперациллином / тазобактамом в течение последних 30 дней.

36


36

II

При амбулаторном лечении (пациенты старше 15 лет, солидные опухоли)

Гипертермия ≥ 38 °C

1. Осмотр.2. Общий анализ крови (уровень нейтрофилов!), биохими-

ческий (мочевина, креатинин, калий, хлор).3. Газы крови (уровень СО2).4. Общий анализ мочи.5. Кислотно-щелочное состояние (лактат).6. Посев крови и мочи.7. Рентгенография органов грудной клетки.8. Оценка риска по шкале MASCC.

Пациенты: – способные принимать препараты внутрь; – без гастростомы (включая эндоскопические); – с гипертермией ≥38 °C; – с абсолютным количеством нейтрофилов менее 1 × 109/л; – без подтвержденных очагов инфекции; – без аллергии на фторхинолоны; – без наличия мультирезистентной инфекции в анамнезе; – с низким риском по шкале MASCC (≥21)

Если пациент не удовлетворяет данным критериям, лечение фебрильной нейтропении по протоколу для стационарных

пациентов

Если пациент удовлетворяет данным критериям – комбинированная терапия:

– ципрофлоксацин – 750 мг внутрь 2 раза в день; – амоксиклав – 875 мг внутрь 2 раза в день.

При аллергии на пенициллин: – клиндамицин – 600 мг внутрь 3 раза в день

плюс ципрофлоксацин – 750 мг 2 раза в день,или

– азитромицин – 500 мг внутрь 1 раз в день плюс – ципрофлоксацин – 750 мг 2 раза в день,

или – левофлоксацин – 750 мг 1 раз в сутки,

или – моксифлоксацин – 400 мг 1 раз в день

37


37

II

Шкала MASCC

Характеристика Баллы

Минимальные или отсутствие симптомов болезни 5

Нет гипотензии 5

Нет ХОБЛ 4

Солидная опухоль Отсутствие грибковой инфекции в анамнезе

4

Отсутствие признаков дегидратации 3

Умеренные симптомы болезни 3

Амбулаторное лечение 3

Возраст <60 лет 2

Пациенты с количеством баллов ≥21 имеют низкий риск инфек-ционных осложнений.

38


38

II

ПРОТОКОЛЫ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВОЙ ИНФЕКЦИИ

Орофарингеальный кандидоз

Факторы риска • Нейтропения.• Применение антибиотиков, глюкокор-

тикоидов, цитостатиков, иммуноде-прессантов.

• Проведение лучевой терапииСимптомы • Налеты белого цвета или гиперемия

слизистой оболочки ротоглотки. • Боль в полости рта

Диагностика • Мазок со слизистой оболочки полости рта.

• Идентификация до вида Candida spp. и определение чувствительности к противогрибковым препаратам, если возникают симптомы на фоне приме-нения противогрибковых препаратов

Показания к назначе-нию противогрибко-

вых препаратов

Клинические симптомы орофарингеаль-ного кандидоза и выделение Candida spp. со слизистой оболочки ротоглотки

39


39

II

Лечение • Флуконазол по 100–400 мг 1 раз в сутки внутрь или в/в (исключение С. krusei или C. glabrata).

• Итраконазол (суспензия) по 200 мг 2 раза в сутки внутрь (исключение С. krusei или C. glabrata).

• Клотримазол (таблетки) по 10 мг 5 раз в сутки внутрь.

• Нистатин (таблетки) по 500 000 Ед 4 раза в сутки внутрь

Длительность лечения

7–10 дней

40


40

II

Кандидоз пищевода

Факторы риска • Нейтропения.• Применение антибиотиков, глюкокор-

тикоидов, цитостатиков, иммуноде-прессантов.

• Проведение лучевой терапииСимптомы • Боль по ходу пищевода при глотании.

• Боль или дискомфорт за грудиной в покое

Диагностика • Эзофагоскопия.• Соскоб со слизистой оболочки

браш-методом при гранулоцитопении и тромбоцитопении

или • Биопсия слизистой оболочки при

тромбоцитах более 50 × 109/л.• Микробиологическое исследование

соскоба.• Идентификация до вида Candida spp.

и определение чувствительности

41


41

II

Лечение кандидоза пищевода

Показания к назначению противогрибковых препаратов:

– наличие симптомов эзофагита и выделение Candida spp. со сли-зистой оболочки пищевода при эзофагоскопии

Лечение

Candida albicans и другие Candida spp. за исключени-ем C. krusei или C. glabrata

Флуконазол по 400 мг 1 раз в сутки внутрь

или в/в

– Каспофунгин, в 1-й день 70 мг, в последу-ющие – 50 мг, в / в 1 раз в сутки;

– микафунгин 100 мг в / в 1 раз в сутки;

– анидулафунгин, в 1-й день 200 мг, в последующие – 100 мг, в / в 1 раз в сутки

– Каспофунгин, в 1-й день 70 мг, в последующие – 50 мг, в/в 1 раз в сутки;

– микафунгин, 100 мг в/в 1 раз в сутки;

– анидулафунгин, в 1-й день 200 мг, в последующие – 100 мг, в/в 1 раз в сутки;

– вориконазол, в 1-й день по 6 мг/кг в/в 2 раза в сутки, в последующие – по 3 мг/кг в/в 2 раза в сутки или по 200 мг внутрь 2 раза в сутки;

– позаконазол (суспензия) по 400 мг 2 раза в сутки после еды;

– амфотерицин В, 0,5–0,7 мг/кг в/в 1 раз в сутки

C. glabrata

Длительность лечения 14–21 день

С. krusei

42


42

II

Инвазивный кандидоз

Инфекционный процесс, сопровождающийся выделением Candida spp. из стерильных в норме образцов (кровь, биоптаты органов и тканей, аспираты).

Основными проявлениями являются кандидемия и интраабдоми-нальный кандидоз.

Основные возбуди-тели инвазивного

кандидоза

Candida albicans – 30–40 %Candida parapsilosis – 5–30 %Candida tropicalis – 5–10 %Candida glabrata – 3–25 %Candida krusei – 3–10 %

Факторы риска

• Нейтропения. • Колонизация кандидами слизистых

оболочек. • Применение антибиотиков широкого

спектра действия, глюкокортикоидов, цитостатиков, иммунодепрессантов.

• Абдоминальные операции, повтор-ные.

• Наличие центрального венозного катетера.

• Проведение полного парентерально-го питания.

• Прием антацидов, Н2-блокаторов и иных средств, снижающих кислот-ность желудочного сока

Симптомы инфекции

• Температура на фоне лечения анти-биотиками широкого спектра.

• Наличие на коже мелких (0,3–0,6 см), дискретных, папулезных образований розовато-красноватого цвета или подкожных абсцессов (10–15 %)

43


43

II


Микробиологическое исследование гемокультуры неоднократно ежедневно в течение 2–3 дней у больных с факто-рами риска и температурой, сохраняю-щейся на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия

Исследования при вы-делении Candida spp.

из гемокультуры

• Ежедневное микробиологическое исследование гемокультуры до полу-чения 2 отрицательных результатов подряд.

• Офтальмоскопия с расширением зрачка (консультация офтальмолога).

• УЗИ или КТ органов брюшной поло-сти.

• Повторная офтальмоскопия с расши-рением зрачка и УЗИ органов брюш-ной полости при восстановлении числа гранулоцитов (>0,5 × 109/л)

44


44

II

Лечение инвазивного кандидоза

Показания к назначению противогрибковых препаратов: наличие симптомов инфекции и выделение Candida spp. из гемокультуры

или других стерильных локусов

Удаление сосудистого катетера

Препараты 1-го рядаМикафунгин 100 мг в/в 1 раз в сутки.

Каспофунгин, в 1-й день 70 мг, в последующие – 50 мг, в/в 1 раз в сутки.Анидулафунгин, в 1-й день 200 мг, в последующие – по 100 мг в/в 1 раз в сутки.

АльтернативныеЛипосомальный амфотерицин В, 3 мг/кг в/в 1 раз в сутки.

Липидный комплекс амфотерицина В, 3–5 мг/кг в/в 1 раз в сутки

Критерии отмены противогрибкового препарата:– регрессия клинических проявлений инфекции;– гранулоциты в гемограмме более 0,5 × 109/л;

– 2 нед от последней положительной гемокультуры;– регрессия очагов диссеминации кандидоза в случае их выявления

Устранение или уменьшение факторов риска, приведших

к развитию кандидемии

Назначение флуконазола (400 мг 1 раз в сутки в/в или перорально) допустимо только при нетяжелом состоянии больного и выделения флуконазол-чувствительных Candida spp. (подтверждено исследо-ванием in vitro).

45


45

II

Персистирующая кандидемия

Критерии• Наличие симптомов сепсиса.• Повторное выделение Candida spp.

из гемокультурыДиагностические

исследование Исследование чувствительности in vitro повторно выделенных Candida spp.

Лечение

• Замена на противогрибковый препа-рат другой группы согласно чувстви-тельности.

• Сочетанное назначение противогриб-ковых препаратов согласно чувстви-тельности

46


46

II

Инвазивный аспергиллез легких

Основные возбуди-тели

Aspergillus fumigates,Aspergillus flavus,Реже Aspergillus niger и другие виды

Основные факторы риска

• Гранулоцитопения (нейтрофилов <0,5 × 109/л) длительностью 10 и более дней.

• Трансплантация аллогенных СГК. • Лечение глюкокортикоидами

и другими препаратами, приводящи-ми к подавлению функции T-лимфо-цитов (циклоспорин, блокаторы ФНО, алемтузумаб)

Дополнительные факторы риска

• Высокое содержание Aspergillus spp. в воздухе стационара или в квартире (доме) больного во время ремонтно- строительных работ.

• Хроническая обструктивная болезнь легких.

• Период эпидемии вирусных инфекций

Симптомы

• Температура.• Кашель сухой или с мокротой. • Кровохарканье.• Боль в грудной клетке.• Одышка


• Наличие факторов риска.• Изменения в легких, выявленные

при КТ высокого разрешения. • Микологическое подтверждение

инфекции

47


47

II

Радиологические особенности

• Очаги с ровными контурами с симпто-мом «ореола» или без него.

• Инфильтраты треугольной формы, обращенные основанием к плевре.

• Симптом «серпа» (формирование воз-душной полости в виде полумесяца) или полость в очаге. Преобладает субплевральное распо-ложение очагов

Микологическая диагностика

• Выделение Aspergillus spp. из биоптата или жидкости бронхо-альвеолярного лаважа или мокроты.

• Положительный антиген Aspergillus (галактоманнан) в сыворотке крови (значения оптической плотности от 0,5 и выше).

• Положительный антиген Aspergillus (галактоманна) в жидкости бронхо-альвеолярного лаважа

ЛечениеПрепараты выбора

• Вориконазол, в 1-й день по 6 мг/кг в/в 2 раза в сутки, в последующие – по 4 мг/кг в/в 2 раза в сутки, при улучшении – прием внутрь (натощак или через1 ч после еды) по 200 мг 2 раза в сутки

ЛечениеАльтернативные

препараты

• Липосомальный амфотерицин В, 3 мг/кг/сут в/в 1 раз в сутки.

• Каспофунгин, в 1-й день 70 мг, в после-дующие – по 50 мг в/в 1 раз в сутки.

• Микафунгин, 100 мг 1 раз в сутки в/в. • Липидный комплекс амфотерицина В,

5 мг/кг в/в 1 раз в сутки

48


48

II

Хирургическое лечение – удаление

очагов/инфильтратов

• Расположение очагов около крупных сосудов или перикарда.

• Наличие активного кровохарканья из отдельного очага.

• Наличие инвазии в плевральную полость или ребра

Длительность лечения Не менее 6–12 недКритерии отмены

противогрибковых препаратов

Регрессия очагов в легких

Вторичная противо-грибковая профилак-

тика

Показания:– курсы полихимиотерапии при сопро-вождающейся нейтропении;– применение иммуносупрессивных препаратовНазначение антимикотикас 1-го дня после курсового периода или при количестве гранулоцитов ≤0,5 х 109/л или в течение всего пери-ода применения иммуносупрессивных препаратовПрепараты: – вориконазол по 200 мг 2 раза в сутки внутрь (в таблетках, натощак) или в/в; – позаконазол (суспензия) по 200 мг 3 раза в сутки внутрь (после еды).Критерии отмены антимикотиков:– лейкоцитов в гемограмме >1,0 × 109/л;– отмена антибиотиков

49


49

II

Инвазивный аспергиллезный риносинусит

Основные возбуди-тели

Как при инвазивном аспергиллезе легких

Основные факторы риска

Как при инвазивном аспергиллезе легких

Симптомы

• Затруднение носового дыхания. • Выраженная локальная боль в обла-

сти околоносовой пазухи.• Периорбитальный отек на стороне

поражения, асимметрия лица. • Наличие некроза или изъязвления

на слизистой оболочке носового хода. • Деструкция мягкого и твердого неба,

деструкция костей лицевой части черепа при прогрессировании


• Наличие факторов риска.• Радиологические изменения прида-

точных пазух носа. • Микологическое подтверждение

инфекцииРадиологические

особенности Деструкция костей лицевой части черепа

Микологическая диагностика

• Выделение Aspergillus spp. из биопта-та некротизированной слизистой оболочки носа.

• Выделение Aspergillus spp. из аспирата придаточных пазух носа

Лечение Аналогично лечению инвазивного аспергиллеза легких

50


50

II

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Степени тяжести тромбоцитопении по критериям NCI:

1-я степень – от 75 до 150 × 109 / л;

2-я степень – от 50 до 75 × 109 / л;

3-я степень – от 25 до 50 × 109 / л;

4-я степень – менее 25 × 109 / л.

51


51

II

Причины тромбоцитопении

Снижение продукции тромбоцитов

• Гемобластозы• Апластическая анемия• Миелодисплазия• Алкоголь • Противоопухолевые препараты• Лучевая терапия• Дефицит витамина d• Вирус иммунодефицита человека• Наследственная тромбоцитопения• Метастазы в костном мозге

Интенсивное разрушение тромбоцитов

• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения• Лекарственно-индуцированные антитела• Посттрансфузионная пурпура• Заболевания соединительной ткани• ДВС-синдром• Сепсис• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура гемолитико-

уремического синдрома (ТТП-ГУС)• Kasabach-Merritt-синдром• Гиперспленизм

52


52

IIДи

агно

стик

а тро

мбоц

итоп

ении

Оцен

ка м

азка

кров

и

Нет с

пеци

фиче

ских

изме

нени

й фо

рмы

тром

боци

тов

Шиз

оцит

ы

Отри

цате

льна

я

ТТП-

ГУС

ДВС

Диаг

ност

ика Д

ВС

Отри

цПо

лож.

Поло

жите

льна

я

Синд

ром

Эван

са

Сфер

оцит

ыПо

дозр

ение

на

перв

ичну

ю ди

сфун

кцию

ко

стно

го м

озга

Заро

дыше

вые

эрит

роци

тыДв

удол

ьные

не

йтро

филы

Мак

роци

тыБл

асты

Пунк

ция к

остн

ого м

озга

для д

иагн

ости

ки:

– М

ДС,

– ли

мфом

,–

миел

омы,

– ле

йкоз

ов,

– ап

ласт

ичес

кой а

неми

и.

Тром

боци

топе

ния,

инду

циро

ванн

ая

хими

отер

апие

й

Подт

верж

дени

е гем

олиз

а по б

иохи

миче

-ск

им по

каза

теля

м:ЛД

ГБи

лиру

бин

Проб

а Кум

бса

Насл

едст

венн

ая тр

омбо

цито

пени

яДи

агно

стик

а имм

унно

йтр

омбо

цито

пени

ческ

ой

пурп

уры

или

лека

рств

енно

-ин

дуци

рова

нной

тр

омбо

цито

пени

и

Агре

гаци

я тр

омбо

цито

в

Искл

ючит

ь ар

тефа

кт

агре

гаци

и тр

омбо

цито

в

Гига

нтск

ие

тром

боци

ты

53


53

II

Причина, не связанная с противоопухолевой лекарственной

терапией

Консультация гематолога

Причина, связанная с противоопухолевой лекарственной

терапией

Приостановка лечения до восстановления тромбоцитов

Лечение тромбоцитопении

Трансфузия тромбоцитов при уровне:

– 10×109 / л – профилактика кровотечения; – 20–30×109 / л при кровотечении, лихорадке, инфекции,

дисфункции тромобоцитов, коагулопатии; – 50×109 / л при продолжающемся кровотечении,

перед минимальными хирургическими процедурами или у пациентов на фоне антикоагулянтной терапии;

– 75×109 / л перед обширными хирургическими вмешательствами;

– 100×109 / л перед нейрохирургическими и офтальмологическими операциями.

III. гастроинтестинальные осложнениЯ

56

I гастроинтестинальные осложнения

56

III

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ЗАПОРОВ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ

факторы риска развития запоров у онкологических пациентов

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ

• винкаалколоиды (винкристин, винбластин, винорельбин)

• препараты платины (карбоплатин, оксалиплатин)

• таксаны (паклитаксел)• талидомид

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ • опиоиды• препараты кальция, железа• антиэметики (5НТ-3 антагонисты)• антихолинергические препараты• антидепрессанты,

антигистаминные• антациды, диуретики

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ

• пожилой возраст• низкая физическая активность• дегидратация

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ • на область таза, живота

57

Iгастроинтестинальные осложнения

57

IIIс

тепе

ни т

яжес

ти з

апор

ов (n

CI C

tCAe

v. 4

.03)

0но

рма

1сл

абая

2ср

едня

я3

выра

жен

ная

4ж

изне

угро

жаю

щая

Нор

мал

ьны

й ст

улП

рим

енен

ие

слаб

ител

ьны

х ср

едст

в (р

едко

) Кл

изм

ы

Регу

лярн

ое

прим

енен

ие

слаб

ител

ьны

х ср

едст

в

Нео

бход

имос

тьру

чног

о по

соби

яЖ

изне

угро

жаю

щие

сим

птом

ы

58


58

III

Профилактика и немедикаментозное лечение запоров 1–2 степени

• Выработка желудочно-кишечного рефлекса: дефекация через 30–60 мин после приема пищи.

• Диетические меры: добавление продуктов питания с высоким содержанием клетчатки (25–35 г в день), при отсутствии противопоказаний.

• Регулярная физическая активность.• Обильное питье: 8–12 стаканов (≥ 1500 мл) жидкости в день.• Ограничение продуктов с кофеином (кофе, чай).

Нет эффекта


Терапия 2-й линии

ТЕРАПИЯ 1-й ЛИНИИОсмотические слабительные на основе солей:• магнезия 30–45 мл/сутИ/или стимулирующие слабительные:• экстракт сенны по 2 таблетки 2 раза

в день• форлакс по 20 г/сутПищевые растительные масла:• вазелиновое масло по 10–30 мл

вечером

59


59

III

теРАПИя 2-й ЛИнИИ

• Экстракт сенны – до 6–8 таблеток в день.• Бисакодил – до 3 таблеток в день.• Пикосульфат натрия.• Осмотические слабительные на основе лактулозы*

и полиэтиленгликоля.• Клизмы с минеральными маслами.

*При приеме лактулозы может развиваться вздутие живота – дозозависимый побочный эффект.

Вспомогательные средства:

прокинетики, спазмолитики, препараты желчных кислот.


• Не рекомендовано длительное применение осмотических слабительных из-за опасности электролитных расстройств.

• Длительность лечения стимулирующими слабительными не должна превышать 7–10 дней из-за опасности электролитных нарушений.

Лечение тяжелых запоров проводится в стационаре.

60


60

III

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ДИАРЕИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ЛЕЧЕНИЕМ

Пациенты, получающие химиотерапию или лучевую терапию, име-ют высокий риск развития диареи до 45 %.

факторы риска развития диареи у онкологических пациентов

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ

• иринотекан• 5-фторурацил• лейковорин• капецитабин• еженедельные режимы химиотерапии• ингибиторы тирозинкиназы• иммунотерапия• биотерапия (высокие дозы

интерферона, интерлейкин 2)

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ • на область таза, живота• поясничный отдел позвоночника• парааортальную область

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ • пожилой возраст• женский пол• ECOG ≥2• диарея, индуцированная

химиотерапией в анамнезе

61


61

III

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

• блокада чревного ствола, ваготомия• резекция толстой, тонкой кишки• холецистэктомия

СОПУТСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

• антибиотики• прокинетики (метоклопрамид)• антигипертензивные• нестероидные

противовоспалительные препараты• препараты калия• антациды, содержащие магнезию• ацетаминофен• травяные добавки (расторопша, алоэ,

женьшень)

СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

• болезнь Крона• язвенный колит• синдром раздраженной толстой

кишки• диабет• гипертиреоз• гипоальбуминемия• вирусные, бактериальные инфекции• непереносимость лактозы

62


62

IIIс

тепе

ни т

яжес

ти д

иаре

и (n

CI C

tCAe

v. 4

.03)

0но

рма

1сл

абая

2ср

едня

я3

выра

жен

ная

4ж

изне

угро

жаю

щая

Нор

мал

ьны

й ст

ул2–

3 эп

изод

а

в су

тки

4–6

эпиз

одов

в

сутк

и,ди

арея

ноч

ью,

спас

тиче

ские

бо

ли

7–9

эпиз

одов

в

сутк

и,

неде

ржан

ие

стул

а,

выра

жен

ные

спас

тиче

ские

бо

ли

>10

эпиз

одов

в

сутк

и,кр

овь

в ст

уле,

не

обхо

дим

ость

па

рент

ерал

ьног

о пи

тани

я

63


63

IIIЛе

чени

е ди

ареи

, инд

уцир

ован

ной

хим

иоте

рапи

ей

ДИАР

ЕЯ 1–

2 СТЕ

ПЕНИ

Диет

аЛо

пера

мид

4 мг, д

алее

2 мг

кажд

ые 4

ч или

посл

е каж

дого

эпиз

ода с

тула

, ма

ксим

альн

о 16 м

г/сут

Диар

ея пр

екра

тила

сь

Прод

олже

ние п

риме

нени

я ло

пера

мида

еще 1

2 ч по

сле

заве

ршен

ия ди

ареи

Прек

раще

ние (

врем

енно

е)

прот

ивоо

пухо

лево

й тер

апии

, наз

наче

ние

лопе

рами

да 2

мг ка

ждые

2 ч

Диар

ея пр

одол

жает

ся ≥

24 ч

Октр

еоти

д 100

–150

мг п

/к3 р

аза в

день

, гид

рата

ция (

жидк

ость

, эл

ектр

олит

ы), п

риме

нени

е дру

гих

преп

арат

ов*

•Го

спит

ализ

ация

•Ок

трео

тид 1

50 м

г п/к

2 ра

за в

день

**•

Гидр

атац

ия, э

нтер

альн

ое,

паре

нтер

альн

ое пи

тани

е •

Анти

биот

ики*

**

•Ан

ализ

кров

и + эл

ектр

олит

ы•

Анал

из ка

ла (о

пред

елен

ие

чувс

твит

ельн

ости

к ан

тиби

отик

ам)

•По

сле н

орма

лиза

ции с

тула

во

зобн

овле

ние х

имио

тера

пии

с ред

укци

ей до

з

Диар

ея 3

–4 ст

епен

и

Диар

ея пр

одол

жает

ся >

24 ч

посл

е пр

иема

лопе

рами

да

64


64

III

*Другие препараты:

При неэффективности лечения добавить к лоперамиду:

• комбинированный препарат Реасек (атропина сульфат и дифеноксилат) по 1–2 таблетки каждые 6–8 ч.

• Креон 25000 Ед внутрь, перед каждым приемом пищи.

• Гидрасек: первую капсулу в начале лечения принимают независимо от времени суток. Далее – одну капсулу три раза в день перед едой.

Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (появления нормального кала до двух раз), но не более 7 дней. Не рекомендуется применять длительное время. Кортикостероиды назначают пациентам, получающим иммунотерапию.

**При продолжении диареи 3–4 степени > 24 ч после введения октреотида дозу увеличивают до 300–500 мкг п / к 3 раза в день. Длительность терапии октреотидом индивидуальна, но не должна быть менее 24 ч после окончания диареи.

***Пероральные антибиотики назначаются (ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки) при развитии диареи на фоне нейтропении (< 1 × 109 / л) до прекращения диареи и восстановления уровня нейтрофилов.

При выявлении специфического возбудителя антибактериальная терапия назначается с учетом чувствительности.

Диета

• 10–12 стаканов воды в день;• ограничение жиров, диета с низким содержанием клетчатки

(например, белый рис и хлеб);• растворимые волокна: очищенные фрукты и овощи, отруби

овсяные, ячмень;• принимать пищу часто и небольшими порциями;• диета BRAT (бананы, рис, яблоки, сухари).

65


65

III

Исключить:

• острое, жареное;• нерастворимые волокна (неочищенные овощи, фрукты,

цельнозерновые);• очень горячую или очень холодную пищу / питье;• сорбитолсодержащие продукты;• алкоголь, кофеин.

Дополнительные рекомендации:

• уход за кожей перианальной области (обработка теплой водой ± мягкое мыло) после каждого стула;

• сидячие ванночки с прохладной водой;• увлажняющие кремы.

Особые указания для пациентов, получающих иринотекан

Ранняя диарея – холинергическая реакция, сопровождающаяся спастическими болями в животе, потоотделением, слезоточивостью, слюноотделением, ринитом.

Лечение:

• атропин 0,25–0,5 мг подкожно (при отсутствии противопоказаний);• незамедлительно начинать терапию высокими дозами

лоперамида.

Отсроченная диарея >24 ч после химиотерапии

Лечение:

• лоперамид – 2 таблетки (4 мг) после первого эпизода, далее 1 таблетка (2 мг) каждые 2 ч до интервала без диареи 12 ч;

• ночью принимать 4 мг каждые 4 ч;• регидратация, электролиты.

66


66

III

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ НУТРИТИВНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

• Своевременный скрининг пациентов с риском нарушения питательного статуса позволяет защитить больного от прогрессирующей потери массы тела и развития рефрактерной кахексии.

• Мониторинг недостаточности питания должен проводиться на протяжении всего времени лечения онкологического больного.

методики скрининга шкала АБВг, eSMO 2008

А. Отметили ли Вы (самопроизвольное, спонтанное) снижение мас-сы тела за последнее время?

• Нет – 0 баллов.• Да – 2 балла.

Б. Если «Да», то на сколько?

• 1–5 кг – 1 балл.• 6–10 кг – 2 балла.• 11–15 кг – 3 балла.• Более 15 кг – 4 балла.• Неизвестно – 2 балла.

В. Отмечаете ли вы снижение аппетита и, как следствие, снижение объема питания?

67


67

III

• Нет – 0 баллов.• Да – 1 балл.

Оценка:

• >2 баллов – показана нутритивная поддержка.• 0–2 балла – не показана нутритивная поддержка, проводится

мониторинг.

Шкала nRS 2002 (Блок 1. Первичный скрининг)

Блок 1. Первичный скрининг

1 Индекс массы тела < 20,5 кг/м2 Да Нет

2 Наблюдалась ли у пациента потеря массы тела на протяжении предыдущих 3 мес?

Да Нет

3 Было ли снижено питание на предыдущей неделе?

Да Нет

4 Страдает ли пациент серьезным заболеванием? (Например, проходит интенсивную терапию или противоопухолевое лечение)

Да Нет

Заключение:

При ответе «Нет» на все вопросы – повторный скрининг проводится через неделю.

При ответе «Да» на любой вопрос – продолжается скрининг по следующему блоку.

68


68

IIIШ

кала

nR

S 20

02 (Б

лок

2. ф

инал

ьны

й ск

рини

нг)

Нар

ушен

ие п

итат

ельн

ого

стат

уса

Тяж

есть

заб

олев

ания

Нет

нар

ушен

ий –

0 ба

ллов

Нор

мал

ьны

й пи

тате

льны

й ст

атус

Нет

нар

ушен

ий –

0 ба

ллов

Нор

мал

ьная

по

треб

ност

ь

в ну

трие

нтах

1 ба

лл –

легк

оеП

отер

я м

ассы

тел

а >5

%

за п

осле

дние

3 м

ес и

ли

потр

ебле

ние

пищ

и в

объе

ме

50–7

5 %

от

обы

чной

нор

мы

в

пред

шес

твую

щую

нед

елю

1 ба

лл –

легк

аяО

нкол

огич

еско

е за

боле

вани

е, п

ерел

ом

шей

ки б

едра

, ци

рроз

печ

ени,

ХО

БЛ, х

рони

ческ

ий

гем

одиа

лиз,

диа

бет

2 ба

лла

–ум

ерен

ное

Пот

еря

мас

сы т

ела

>5 %

за

пос

ледн

ие 2

мес

, или

И

МТ

18,5

–20,

5 +

ухуд

шен

ие

общ

его

сост

ояни

я, и

ли

потр

ебле

ние

пищ

и в

объе

ме

25–6

0 %

от

обы

чной

нор

мы

в

пред

шес

твую

щую

нед

елю

2 ба

лла

–ср

едня

яИ

нсул

ьт, т

яжел

ая

пнев

мон

ия,

ради

каль

ная

абдо

мин

альн

ая

хиру

ргия

, гем

обла

стоз

3 ба

лла

–тя

жел

оеП

отер

я м

ассы

тел

а >5

%

за 1

мес

, или

ИМ

Т 18

,5 +

ух

удш

ение

общ

его

сост

ояни

я,

или

потр

ебле

ние

пищ

и 0–

25

% о

т об

ычн

ой н

орм

ы з

а пр

едш

еств

ующ

ую н

едел

ю

3 ба

лла

–вы

раж

енна

яЧе

репн

о-м

озго

вая

трав

ма,

тра

нспл

анта

-ци

я ко

стно

го м

озга

, ин

тенс

ивна

я те

рапи

я (о

ценк

а по

шка

ле

APA

CHE-

II >1

0)Во

зрас

т па

циен

та ≥

70 л

ет –

при

бави

ть 1

бал

л к

общ

ей с

умм

е.

69


69

III

Шка

ла n

RS

2002

(Бло

к 2.

фин

альн

ый

скри

нинг

)

Нар

ушен

ие п

итат

ельн

ого

стат

уса

Тяж

есть

заб

олев

ания

Нет

нар

ушен

ий –

0 ба

ллов

Нор

мал

ьны

й пи

тате

льны

й ст

атус

Нет

нар

ушен

ий –

0 ба

ллов

Нор

мал

ьная

по

треб

ност

ь

в ну

трие

нтах

1 ба

лл –

легк

оеП

отер

я м

ассы

тел

а >5

%

за п

осле

дние

3 м

ес и

ли

потр

ебле

ние

пищ

и в

объе

ме

50–7

5 %

от

обы

чной

нор

мы

в

пред

шес

твую

щую

нед

елю

1 ба

лл –

легк

аяО

нкол

огич

еско

е за

боле

вани

е, п

ерел

ом

шей

ки б

едра

, ци

рроз

печ

ени,

ХО

БЛ, х

рони

ческ

ий

гем

одиа

лиз,

диа

бет

2 ба

лла

–ум

ерен

ное

Пот

еря

мас

сы т

ела

>5 %

за

пос

ледн

ие 2

мес

, или

И

МТ

18,5

–20,

5 +

ухуд

шен

ие

общ

его

сост

ояни

я, и

ли

потр

ебле

ние

пищ

и в

объе

ме

25–6

0 %

от

обы

чной

нор

мы

в

пред

шес

твую

щую

нед

елю

2 ба

лла

–ср

едня

яИ

нсул

ьт, т

яжел

ая

пнев

мон

ия,

ради

каль

ная

абдо

мин

альн

ая

хиру

ргия

, гем

обла

стоз

3 ба

лла

–тя

жел

оеП

отер

я м

ассы

тел

а >5

%

за 1

мес

, или

ИМ

Т 18

,5 +

ух

удш

ение

общ

его

сост

ояни

я,

или

потр

ебле

ние

пищ

и 0–

25

% о

т об

ычн

ой н

орм

ы з

а пр

едш

еств

ующ

ую н

едел

ю

3 ба

лла

–вы

раж

енна

яЧе

репн

о-м

озго

вая

трав

ма,

тра

нспл

анта

-ци

я ко

стно

го м

озга

, ин

тенс

ивна

я те

рапи

я (о

ценк

а по

шка

ле

APA

CHE-

II >1

0)Во

зрас

т па

циен

та ≥

70 л

ет –

при

бави

ть 1

бал

л к

общ

ей с

умм

е.

Оценка степени нутритивной недостаточности

Показатель Легкая Средняя Тяжелая

Альбумин, г/л 30–35 25–30 < 25

Общий белок, г/л 55–60 50–55 < 50Лимфоциты, клеток в мл3

1500–1800 800–1500 < 800

Дефицит массы, % от идеальной массы тела (рост − 100)

10–11 21–30 > 30

Индекс массы тела, кг/м2

17,5–19 15,5–17,5 < 15,5

Оценка потребностей пациента в белке согласно рекомендациям eSPen

• Для амбулаторных пациентов – 30–35 ккал/кг массы тела.• Для стационарных, иммобильных пациентов – 20–25 ккал/кг

массы тела.• Потребности в белке находятся в диапазоне между 1,2–2 г/кг

массы тела пациента.

Показания для назначения энтерального питания (eSMO/eSPen 2011)

• Наличие недостаточности питания.• Если пациент не принимал пищу более 7 дней.• Неадекватный прием пищи (<60 % необходимого количества

килокалорий в сутки более 10 дней).• Потеря массы тела вследствие недостаточного приема пищи.

70


70

III


• Использование эндоскопических стом при опухолях пищевода, головы и шеи для профилактики мукозитов, нарушения глотания.

• Предпочтительнее использовать энтеральное питание, обога-щенное фармаконутриентами (омега-3 жирные кислоты и др.).

• Использование перорального энтерального питания для про-филактики потери массы тела и соблюдения плана лечения.

• Применение перорального энтерального питания, обогащен-ного омега-3 жирными кислотами и пищевыми волокнами, для профилактики гастроинтестинальной токсичности.

• При невозможности установки эндоскопической чрескож-ной гастро- или еюностомы может быть рассмотрен вопрос об установке назогастрального или назоеюнального зонда для проведения энтерального зондового питания.

• При диссеминированных процессах с целью уменьшения темпов потери массы тела.

• Использование высокобелкового питания для сипинга являет-ся более предпочтительным.

• Не доказано влияние энтерального питания на рост опухоли.

способы энтерального питания

• Сиппинг* (sip feeding) – пероральный прием питательной смеси через трубочку мелкими глотками. Предпочтительно использо-вать специализированные смеси, содержащие максимальное количество питательных веществ в минимальном объеме.

• Энтеральное зондовое питание (через назогастральный или назоинтестинальный зонд).

• Энтеральное питание через стому (чрескожную эндоскопиче-скую, лапароскопическую, лапаротомную) при длительности более 3 нед.

71


71

IIIРа

счет

энт

ерал

ьног

о пи

тани

я (э

П)

ЭП –

един

стве

нны

й ис

точн

ик

пита

ния

ЭП –

доп

олне

ние к

осно

вном

у пи

тани

юЭП

– д

опол

нени

е к ос

новн

ому

пита

нию

Мас

су те

ла бо

льно

го

× 25

ккал

/сут

Мас

су те

ла бо

льно

го

× 25

ккал

/сут

Мас

су те

ла бо

льно

го

× 25

ккал

/сут

Полу

ченн

ое зн

ачен

ие кк

ал ÷

ко

личе

ство

ккал

в 1

упак

овке

пр

епар

ата

2/3 к

кал з

а сче

т энт

ерал

ьног

о пи

тани

я, 1/

3 за с

чет н

атур

альн

ых

прод

укто

в

1/3 к

кал з

а сче

т энт

ерал

ьног

о пи

тани

я, 2/

3 за с

чет н

атур

альн

ых

прод

укто

в

Прим

ер:

70 кг

× 25

= 17

50 кк

алПр

имер

: 70

кг ×

25 =

1750

ккал

Прим

ер:

70 кг

× 25

= 17

50 кк

ал

1750

ккал

÷ 24

0 кка

л =

7 упа

ково

к2/

3 от 1

750 к

кал =

1166

ккал

1166

ккал

÷ 24

0 кка

л = 4,

8 (4

–5 уп

аков

ок)

1/3 о

т 175

0 кка

л = 58

3 кка

л

583 к

кал ÷

240 к

кал =

2,4

(2–3

упак

овки

)

72


72

III

Противопоказания к энтеральному питанию:

• непереносимость или анафилаксия на отдельные составляющие питания;

• ишемия кишечника;• механическая острая кишечная непроходимость;• острый живот;• перфорация кишечника;• сывороточный лактат >3 ммоль/л (маркер ацидоза);• гипоксия pO2 <50 мм рт. ст.;• pCO2 >80 мм рт.ст., ацидоз – pH <7,2.

Противопоказания к энтеральному (оро-/назоинтестинальному) зондовому питанию:

• пищеводные стриктуры/дивертикулы;• пищеводная обструкция;• разрывы стенки пищевода;• переломы носа.

Показания для назначения парентерального питания (eSMO/eSPen 2011):

• недостаточность статуса питания;• неадекватное поступление пищи или неадекватное

энтеральное питание (<60 % необходимого количества килокалорий в сутки более 10 дней).

Особые указания:

• парентеральное питание рекомендовано при гастроинтестиналь-ной токсичности (мукозиты, диареи, энтериты, энтеропатии и др.);

• при диссеминированном процессе оно способствует стабили-зации и улучшению общего состояния;

73


73

III

• использование 3-компонентных систем «всё в одном»* с добав-лением глутамина (дипептивен), витаминов и микроэлементов**;

• при явлениях холестаза может быть предпочтительным использование парентерального питания с высокой концен-трацией омега-9 мононенасыщенных жирных кислот;

• парентеральное питание проводится на протяжении всего периода лечения и носит циклический характер от 6 до 12 ч;

• не доказано влияние парентерального питания на рост опухоли.

Противопоказания к парентеральному питанию:

• анурия или гипергидратация без диализа;• жировая эмболия (для жировых эмульсий);• сывороточный лактат >3 ммоль/л, гипоксия pO2 <60 мм рт.ст.;• pCO2 >80 мм рт.ст., ацидоз – pH <7,2;• непереносимость или анафилаксия на отдельные составля-

ющие питания.

Расчет парентерального питания:

• определить необходимое суточное количество килокалорий из расчета 20–25 ккал / кг массы тела / сут;

• уточнить общую калорийность (ккал) препарата для парентерального питания в 1,0; 1,5 или 2,0 л (указано на упаковке) и выбрать необходимый объем;

• добавить препараты, содержащие комплекс витаминов и минералов.

Дополнительная терапия:

• ремаксол 400 мл 2 раза в сутки.

* Кабивен, СМОФ кабивен и др. **Солувит, виталипид, аддамель и др.

74


74

III

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ СИНДРОМА АНОРЕКСИИ-КАХЕКСИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

синдром анорексии-кахексии у онкологических больных (сАКОБ)

Мультифакторный синдром с нарастающей потерей массы скелетной мускулатуры (с потерей жировой ткани или без таковой) в результате снижения потребления пищи и дисбаланса метаболических процессов в организме, что сопровождается нарушениями белкового и энергетического обменов. Эти изменения полностью необратимы и приводят к прогрессивному ухудшению функционального статуса пациента.

стадии сАКОБ

Прекахексия:

• потеря массы тела ≤5 % за последние 6 мес; • лейкоцитоз, анорексия и метаболические изменения.

Кахексия:

• потеря массы тела >5 % за последние 6 мес (при условии, что пациент не голодал специально!) или еженедельная потеря массы тела ≥2 % в неделю, или индекс массы тела <20 кг/м2, или потеря скелетной мускулатуры;

• лейкоцитоз, анорексия, снижение потребления объема пищи.

75


75

III

Рефрактерная кахексия:

• критерии кахексии на фоне выраженного катаболизма;• отсутствие эффекта от проводимой противоопухолевой терапии; • ECOG 3–4; • ожидаемая продолжительность жизни <3 мес.


Лечение синдрома анорексии-кахексии основано на мультимо-дальном подходе с привлечением врачей других специальностей (психолог или психиатр, специалист по противоболевой терапии, гастроэнтеролог и др.).

Основная терапия:

• противоболевая терапия;• энтеральное питание с высоким содержанием белка в малом

объеме (200 мл)1;• парентеральное питание (3 в 1);• омега-3 жирные кислоты – от 1,6 до 2,4 г в сутки1;

• кортикостероиды (коротким курсом не более 2 нед);• гепатопротекторы и метаболические препараты2;• спазмолитики;• ферменты3;

• слабительные;• антиэметики (антагонисты NK1- и 5-HT3-рецепторов);• парентеральные препараты железа;• прокинетики.

1 Суппортан напиток, фрезубин 2 ккал и др.2 Ремаксол.3 Креон и др.

76


76

III

ПРОТОКОЛ ПРОФИЛАКТИКИ ТОШНОТЫ/РВОТЫ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

Алгоритм назначения антиэметической профилактики

ВЫСОКОЭМЕТОГЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

Антиэметическая профилктика для высокго риска эметогенности

Рутинной профилактики не существует

Антиэметическая профилктика для умеренного риска

эметогенности

Антиэметическая профилктика для низкого риска эметогенности

Индивидуальные факторы

Индивидуальные факторы

УМЕРЕННО-ЭМЕТОГЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

НИЗКАЯ ЭМЕТОГЕННОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ

МИНИМАЛЬНАЯ ЭМЕТОГЕННОСТЬ ХИМИОТЕРАПИИ

77


77

III

эметогенный потенциал внутривенной химиотерапии (рассчитан для монотерапии, кроме режима AC)

ВЫСОКИЙ Антрациклин* Циклофосфан*КармустинЦисплатинЦиклофосфамид >1500 мг/м²Дакарбазин Мехлорэтамин Стрептозоцин

УМЕРЕННЫЙ Алемтузумаб Азацитидин Бендамустин Карбоплатин КлофарабинЦиклофосфамид <1500 мг/м²Цитарабин >1000 мг/м²

Даунорубицин Доксорубицин Эпирубицин Идарубицин Ифосфамид Иринотекан

Оксалиплатин Ромидепсин ТемозоломидТиотепа Трабектидин

НИЗКИЙ Афлиберцепт Белиностат Блинатумомаб Бортезомиб Брентуксимаб Кабазитаксел Карфилзомиб Катумаксомаб ЦетуксимабЦитарабин <1000 мг/м²Доцетаксел

ЭрибулинЭтопозид5-Фторурацил Гемцитабин Ипилимумаб Иксабепилон Метотрексат Митомицин Mитоксантрон Nab-паклитаксел Паклитаксел

Панитумумаб Пеметрексед Пегилированный липосомальный доксорубицинПертузумаб Темсиролимус ТопотеканТрастузумаб эмтанзинВинфлунин

МИНИМАЛЬНЫЙ Бевацизумаб Блеомицин Бусульфан 2-хлордезоксиаденозинКладрибин Флударабин Ниволумаб Офатумумаб

Пембролизумаб Пиксантрон Пралатрексат Ритуксимаб Трастузумаб Винбластин Винкристин Винорелбин

* Комбинация антрациклина и циклофосфамида при лечении рака молочной железы расценивается как высокоэметогенная.

78


78

III

эметогенный потенциал пероральной химиотерапии, расчитанный для монотерапии

ВЫСОКИЙ ГексаметилмеламинПрокарбазин

УМЕРЕННЫЙ Босутиниб Церитиниб Кризотиниб

Циклофосфамид Иматиниб Темозоломид

Винорелбин

НИЗКИЙ Афатиниб Акситиниб Капецитабин Дабрафениб Дазатиниб Эверолимус Этопозид Флударабин

Ибрутиниб Иделалисиб Лапатиниб Леналидомид Олапариб Нилотиниб Пазопаниб

Понатиниб Регорафениб Сунитиниб Тегафур + Урацил Талидомид Вандетаниб Вориностат

МИНИМАЛЬНЫЙ Хлорамбуцил Эрлотиниб Гефитиниб Гидроксиуреа Мелфалан

МетотрексатL-фенилаланин мустард Помалидомид Руксолитиниб

Сорафениб6-Тиогуанин Вемурафениб Висмодегиб


• При комбинированных режимах химиотерапии риск оценивается по цитостатику с наибольшим эметогенным потенциалом.

• Комбинация умеренно-эметогенных цитостатиков может повышать эметогенность режима.

79


79

III

Индивидуальные факторы риска тошноты/рвоты:

• плохо контролируемая тошнота/рвота, индуцированная химио терапией в анамнезе;

• морская болезнь;• женский пол;• возраст <50 лет;• пациенты, не употребляющие алкоголь;• токсикоз беременных в анамнезе.

Профилактика тошноты/рвоты при высокоэметогенной химиотерапии

1-й день за 30 мин до химиотерапии

2–4-й дни

I. Антагонисты 5HT3-рецепторов(выбрать один из следующих препаратов): • ондансетрон 8 мг в/в или

16 мг внутрь; • гранисетрон 1–3 мг в/в или

2 мг внутрь;• трописетрон 5 мг в/в или

внутрь;• палоносетрон 0,25 мг в/в

II. Дексаметазон 12 мг в/в

III. Антагонисты NK1-рецепторов (выбрать один из следующих препаратов): • фосапрепитант 150 мг в/в;• апрепитант 125 мг внутрь

дексаметазон 8 мг 1 раз в день

апрепитант 80 мг внутрьво 2-й и 3-й день

80


80

III

Альтернативные режимы при высокоэметогенной химиотерапии для пациентов с длительной тошнотой

1-й день за 30 мин до химиотерапии 2–4-й дни

I. Антагонисты 5HT3-рецепторов (выбрать один из следующих препаратов): • ондансетрон 8 мг в/в или

16 мг внутрь;• гранисетрон 1–3 мг в/в или




III. Oланзапин* 5–10 мг внутрь 1 раз в день

дексаметазон 8 мг 1 раз в день

оланзапин* 5–10 мг внутрь

*С осторожностью у пожилых пациентов и с психическими заболеваниями в анамнезе. Назначение оланзапина возможно только после косультации психиатра или оформления решения врачебной комиссии, так как препарат не имеет официальных показаний для использования с целью профилактки тошноты и рвоты на фоне химиотерапии.

81


81

III

Профилактика тошноты/рвоты при проведении режима AC (доксорубицин + циклофосфан), режимы с включением карбоплатина и оксалиплатина



16 мг внутрь;• гранисетрон 1–3 мг в/в или



II. Дексаметазон 8 мг в/вДексаметазон 12 мг (для режимов с карбоплатином и оксалиплатином)

III. Антагонисты NK1-рецепторов (выбрать один из следующих препаратов): • фосапрепитант 150 мг в/в;• апрепитант 125 мг внутрь

дексаметазон 4 мг 2 раза в день

апрепитант 80 мг внутрь во 2-й и 3-й день

Для режимов с включением оксалипалтина антагонисты NK1-рецепторов назначаются при наличии индивидуальных факторов риска

82


82

III

Профилактика тошноты/рвоты при умеренно-эметогенной химиотерапии



16 мг внутрь;• гранисетрон 1 мг в/в или



II. Дексаметазон 8 мг в/в дексаметазон 4 мг 1 раз в день

Профилактика тошноты/рвоты на фоне химиотерапии с низким или минимальным эметогенным риском

Химиотерапия с низким эметогенным риском

Химиотерапия с минимальным эметогенным риском

1-й день за 30 мин до химиотерапии

I. Антагонисты 5HT3-рецепторов

или


Нет рутинной профилактики

83


83

III

многодневные режимы химиотерапии

Режим химиотерапии 1-й день за 30 мин 2–5-й дни и далее

BEP и др. I. Aнтагонисты 5HT3-рецепторов: • ондансетрон 8 мг в/в

или 16 мг внутрь;• гранисетрон 1 мг в/в

или 2 мг внутрь;• трописетрон 5 мг в/в

или внутрь;• палоносетрон

0,25 мг в/в


III. Aнтагонисты NK1-рецепторов: • фосапрепитант

150 мг в/в; • апрепитант 125 мг

внутрь

± Антагонисты 5HT3-рецепторов 2–5-й дни

1, 3, 5-й дни

дексаметазон 8 мг 2 раза в день внутрь, 2–5-й дни

апрепитант 80 мг внутрь, 2–3-й дни

• При многодневных режимах химиотерапии антиэметическая профилактика проводиться ежедневно с учетом цитостатика с наибольшей эметогенностью и еще 2–3 дня после окончания химиотерапии с учетом эметогенности последнего введенного препарата.

84


84

III

Антиэметическая профилактика при лучевой терапии

Cтепени эметогенности лучевой терапии:

• высокоэметогенная (ВЭЛТ);• умеренно-эметогенная (УЭЛТ);• низкоэметогенная (НЭЛТ);• минимально-эметогенная (МЭЛТ).

Зоны

обл

учен

ия

ВЭЛТ УЭЛТ НЭЛТ МЭЛТ

Все тело, все лимфатические узлы

Верхняя часть живота или туловища

Головной мозг, краниоспинальный отдел, голова, шея, грудная клетка, таз

Молочные железы, конечности

Ант

иэм

етич

еска

я пр

офил

акти

ка

Антагонисты 5HT3-рецепторов перед каждой фракцией за 30–60 мин и через 24 ч после окончания лт

РУТИННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ НЕ СУЩЕСТВУЕТВ случае тошноты/рвоты: • 5HT3-антагонисты или

метоклопрамид;• при последующем облучении

профилактику проводить как при УЭЛТ+ Дексаметазон

4 мг с 1 по 5 фракции

± Дексаметазон 4 мг с 1 по 5 фракции

При химиолучевой терапии риск оценивается по максимальному эметогенному воздействию цитостатика или зоны лучевой нагрузки.

85


85

III

Назначить схему профилактики с более высоким потенциалом антиэметогенности

Лечение основного заболевания и осложнений

Добавить препараты резерва

На фоне химиотерапии с умеренным, низким или минимальным эметогенным риском

Исключить причины, не связанные с химиотерапией (опухоли жкт, метастазы в головной мозг, непроходимость и т.д.)

Неконтролируемая тошнота и рвота

При низкой эффективности антиэметичекой профилактики

86


86

III

Нет специальных рекомендаций

Улучшить контроль острой и отсроченной тошноты/рвоты

Поведенческая психотерапия: релаксация, гипноз

Препараты резерва

Условно-рефлекторная или рефрактерная

тошнота/рвота

Препараты резерва:

• Оланзапин* – 5–10 мг 3 раза в день.

• Бензодиазепины: – лоразепам – по 0,5–2 мг каждые 4–6 ч.

• d2-блокаторы: – метоклопрамид – 20 мг в/в каждые 6 ч.

• Фенотиазины: – аминазин – 25 мг 4 раза в сутки.

• Бутирофеноны: – галоперидол – 1–2 мг каждые 4–6 ч.

• H2-блокаторы: – ранитидин, квамател или ингибиторы протонной помпы

(омез, лосек, нексиум).

*С осторожностью у пожилых пациентов и с психическими заболеваниями в анамнезе. Назначение оланзапина возможно только после косультации психиатра или оформления решения врачебной комиссии, так как препарат не имеет официальных показаний для использования с целью профилактки тошноты и рвоты на фоне химиотерапии.

IV. осложнениЯ, свЯЗанные с костной

системой

88

ОслОжнения, связанные с кОстнОй системОй

88

IV

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В КОСТЯХ ПРИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЯХ

метастазы в костях

АСИМПТОМАТИЧЕСКИЕ

Ребра

ТазЧереп

Бедренные кости

Позвоночник

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ (75 %) Боль

Патологические переломы Гиперкальциемия (10 %)

Редко: верхние и нижние конечности.

89


89

IV

Болевой синдром и/или изменения лабораторных показателейЩелочная фосфатаза, ЛДГ, гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты, кальций

Остеосцинтиграфия для всех пациентов,рентген костей (чувствительность: очаги

>1 cм и потеря МПК 25–50 %)

Острый болевой синдромМРТ (очаги в позвоночнике), или КТ*

(оценка целостности коркового вещества и степени структурного повреждения), или ПЭТ-КТ, или БИОПСИЯ (единичный

очаг в костях)

ЕДИНИЧНЫЕ ОЧАГИОЧАГИ <1 см

ПОКАЗАНИЯ: хирургическое лечение или лучевая терапия

Метастазы подтверждены

Метастазы не подтверждены

Диагностика метастазов в костях

* Компьютерная томография с контрастированием, дифференциация между остеолитическими и склеротическими метастазами, оценка мягких тканей при показаниях к биопсии.

90


90

IV

Лечение метастазов в позвоночник

Асимптоматические метастазы

Симптоматическиеметастазы

• Обезболивающая терапия • ОМА* • Противоопухолевая

терапия

• ОМА*• Противоопухолевая

терапияБолевой синдром

с неврологическими симптомами

Без компрессии спинного мозга

Лучевая терапия Хирургическое лечение**

Лучевая терапия

Лучевая терапия/РИТ***

Компрессия спинного мозга

Перелом, риск перелома

Компрессия спинного мозга

Без компрессии спинного мозга

Болевой синдром без неврологических

симптомов

*ОМА – остеомодифицирующие агенты.

**При патологических переломах с компрессией спинного мозга, или неконтролируемый болевой синдром, или компрессия спинного мозга, сопровождающаяся вторичным отеком.

Хирургическое лечение: вертебропластика, кифопластика при патологических переломах с компрессией спинного мозга, или неконтролируемый болевой синдром, или компрессия спинного мозга, сопровождающаяся вторичным отеком.

***РИТ – радиоизотопная терапия.

91


91

IV

Патологический перелом позвоночника с миелорадикулярным синдромом

Хирургическое лечение ECOG 0–1

Хороший прогноз

Кортикостероиды(компрессия, отек) ОМА

Лечение метастазов в позвоночнике

92


92

IV

Асимптоматические метастазы

Симптоматические метастазы

• Обезболивающая терапия

• ОМА• Противоопухолевая

терапия

Лучевая терапия

• ОМА* • Противоопухо-

левая терапия ± профилактическая лучевая терапия для достижения локаль-ного контроля

Хирургическое лечение

или лучевая терапия

Нет риска

перелома

Перелом или риск

перелома

Локальный болевой синдром

Распространенный болевой синдром

Множественные метастазы

Лечение метастазов в других отделах скелета (череп, ребра, бедренные кости и т.д.)

93


93

IV

Остеомодифицирующие агенты

Лекарственный препарат Дозы и режим введения

Золедроновая кислота* 4 мг в/в 1 раз в 28 дней в течение 9 мес, затем 1 раз в 3 мес**1 раз в 3 мес**

Деносумаб 120 мг п/к 1 раз в 28 дней

*Резорба и др. ** Режим введения зависит от клинической ситуации.


• Рекомендовано начинать терапию остеомодифицирующими агентами сразу после диагностирования метастазов в костях независимо от клинических проявлений (симптоматические или асимптоматические) с целью уменьшения риска скелетных осложнений и риска смерти по этой причине.

• Увеличение времени до первого скелетного события улучшает качество жизни, уменьшает расходы на лечение осложнений.

94


94

IV

ПРОТОКОЛ МОНИТОРИНГА И КОРРЕКЦИИ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТНОЙ ТКАНИ НА ФОНЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Большинство исследований демонстрируют потерю минеральной плотности костной ткани (МПК) в среднем 4–5 % в поясничном отделе позвоночника в первые 6 мес терапии.

Адъювантная терапия ингибиторами ароматазы приводит к потере МПК, богатой губчатым веществом, в среднем на 1–3 % в год и увели-чивает частоту переломов по сравнению с применением тамоксифена.

факторы риска переломов костей:

• пожилой возраст;• женский пол;• переломы в анамнезе у женщин >50 лет;• наследственность (переломы тазобедренного сустава) ;• низкий индекс массы тела;• курение;• злоупотребление алкоголем;• сопутствующие заболевания (ревматоидный артрит);• применение глюкокортикоидов ;• исходное снижение МПК (Т-критерий <–2,5)*.

*Согласно рекомендациям Рабочей группы ВОЗ (1994 г.) для оценки результа-тов денситометрии используется Т-критерий: значения в пределах от –1,0 до –2,5 SD соответствуют остеопении; – 2,5 SD и ниже – остеопорозу.

95


95

IV

мониторинг и коррекция зависят от исходного значения мПК и вида противоопухолевой терапии

Высокий риск снижения

МПК

Средний риск снижения

МПК

Низкий риск снижения

МПК

Ингибиторы ароматазы

T-критерий <–1,0

или перелом позвоночника

Оценка вторичного остеопороза1

Бисфосфонаты или деносумаб2

кальций + витамин D3

Денситометрия через 24 мес и/или оценка биохимических маркеров4 через 6 мес

Денситометрия через 24 мес

Ежегодная потеря МПК >4 % и/или T-критерий <–2,0

Коррекция образа жизникальций + витамин D3

T-критерий >–1,0

T-критерий <–2,0

или перелом позвоночника

T-критерий <-1,0, но

>-2,0


Мониторинг по показаниям

Ингибиторы ароматазы

Да

Без ингибиторов ароматазы


Нет


Адъювантная терапия у женщин в пре- и перименопаузе(овариэктомия, лекарственная аменорея/менопауза, запланированная овариальная супрессия)

Денситометрия поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра в течение первых 3 мес противоопухолевой терапии

96


96

IV

1 Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), клинический анализ крови, оценка костной и печеночной функций (кальций, фосфаты, щелочная фосфатаза (ЩФ), альбумин, аспартатаминотрансфераза, γ-глутамилтрансфераза, креатинин сыворотки, оценка гормонов щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4).

2 Золедроновая кислота по 4 мг в/в 1 раз в 6 мес; деносумаб по 60 мг п/к 1 раз в 6 мес; аледронат по 70 мг в неделю, ризедронат по 35 мг в неделю; ибандронат по 150 мг внутрь в месяц или по 3 мг в/в 1 раз в 3 мес. Бисфосфонаты противопоказаны пациентам с низкой гломерулярной фильтрацией (<30 мл/мин/1,73 м2) или гипокальциемией.

3 1 г кальция + 800 МЕ витамин D (для коррекции доз необходимо проконсультироваться с эндокринологом).

4 Биохимические маркеры: C-терминальный телопептид в крови, коллаген 1-го типа, N-телопептид коллагена 1-го типа в моче. Оценка маркеров котной резорбции должна проводиться до лечения, через 3 и 6 мес. Эффективность определяется как снижение маркеров на 55–75 % в среднем в течение 3 мес терапии. Следующую оценку рекомендовано проводить через 18 мес и затем через 2 года.

Клинические факторы риска:

• переломы в анамнезе в возрасте >50 лет;• индекс массы тела <22 кг/м2;• употребление алкоголя, содержащего ≥40 мл этанола в день; • сопутствующие заболевания или состояния, увеличивающие

риск переломов (преждевременная менопауза, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, болезнь Крона, применение кортикостероидов ≥6 мес).

Для женщин >75 лет даже наличие одного фактора риска является показанием к назначению антиостеопоротической терапии независимо от исходного значения МПК.

97


97

IV

Адъювантная терапия ингибиторами ароматазы у женщин в постменопаузе

Все другие пациены

Денситометрия оценка мпк каждые 3–6 мес

Возраст >75 лети ≥1 клинического фактора риска

Низкий T-критерий <–2,0 или перелом

позвоночника

Оценка вторичного остеопороза1

кальций + витамин D при дефиците

Бисфосфонаты или деносумаб2

кальций + витамин D

Денситометрия через 24 мес и/или оценка биохимических

маркеров4 через 6 мес

Низкий T-критерий <–1,0, но >–2,0

Коррекция образа жизни

кальций + витамин D3

при дефиците


Здоровый образ жизни (диета,

физическая активность)

Денситометрия через 24 мес

Ежегодная потеря МПК >4 % и/или T-критерий <–2,0

Да Нет

Высокий риск снижения

МПК

Средний риск снижения

МПК

Низкий риск снижения

МПК

98


98

IV

1 Скорость оседания эритроцитов (СОЭ), клинический анализ крови, оценка костной и печеночной функций (кальций, фосфаты, щелочная фосфатаза (ЩФ), альбумин, аспартатаминотрансфераза, γ-глутамилтрансфераза, креатинин сыворотки, оценка гормонов щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4).

2 Золедроновая кислота по 4 мг в/в 1 раз в 6 мес; деносумаб по 60 мг п/к 1 раз в 6 мес; аледронат по 70 мг в неделю, ризедронат по 35 мг в неделю; ибандронат по 150 мг внутрь в месяц или по 3 мг в/в 1 раз в 3 мес. Бисфосфонаты противопоказаны пациентам с низкой гломерулярной фильтрацией (<30 мл/мин/1,73 м2) или гипокальциемией.

3 1 г кальция + 800 МЕ витамин D (для коррекции доз необходимо проконсультироваться с эндокринологом).

4 Биохимические маркеры: C-терминальный телопептид в крови, коллаген 1-го типа, N-телопептид коллагена 1-го типа в моче. Оценка маркеров котной резорбции должна проводиться до лечения, через 3 и 6 мес. Эффективность определяется как снижение маркеров на 55–75 % в среднем в течение 3 мес терапии. Следующую оценку рекомендовано проводить через 18 мес и затем через 2 года.

V. Почечные и Печеночные осложнениЯ

100

Почечные и Печеночные осложнения

100

V

ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ ПОЧЕЧНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

• Почечные осложнения диагностируются на основании оценки уровня креатинина в сыворотке крови, диуреза и необходимости в почечной заместительной терапии.

• Ультрасонография почек должна выполняться у большинства пациентов с острым повреждением почек, чтобы исключить обструкцию.

стадии острой почечной недостаточности

Стадия Уровень креатинина в сыворотке крови Диурез

I В 1,5–1,9 раза выше исходного илиповышение ≥ 0,3 мг/дл (26,5 мкмоль/л)

<0,5 мл/кг/ч за 6–12 ч

II В 2,0–2,9 раза выше исходного

<0,5 мл/кг/ч за ≥12 ч

III В 3 раза выше исходного или повышение ≥ 4 мг/дл (353,6 мкмоль/л), или начало заместительной почечной терапии, или у больных <18 лет, снижение СКФ* до <35 мл/мин/1,73 м2

<0,3 мл/кг/ч за ≥24 ч или анурия в течение за ≥12 ч

* СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

101

VПочечные и Печеночные осложнения

101

Общий алгоритм диагностики и коррекции острой почечной недостаточности

Прогрессирующее увеличение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови

ОлигурияДа

Измерение осмолярности, уровня натрия

и креатинина в моче и сыворотке крови

Преренальные причины

Обезвожи-вание

Гидронефроз

Исключить обструкцию

Исключение повреждения

паренхимы почки

Хроническая почечная

недостаточ-ность

Двухсторонняя дистрофия

почек

Нормальный размер

Инфузионная терапия

Сердечная недостаточность

Кардиотропная терапия, диуретики,

уменьшение постнагрузки

Консультация нефролога

Нет

УЗИ почек

102


102

V

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ НА ФОНЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ

ОПРеДеЛенИе

Гепатотоксические реакции (гепатотоксичность) – патологические процессы, которые развиваются в печени при применении лекарственных агентов в терапевтических дозах.

Частота гепатотоксических реакций некоторых противоопухолевых препаратов

Препараты Частота гепатотоксичности, %

Цитарабин 44–100Флуородезоксиуридин 42–100Оксалиплатин до 80CMF (циклофосфамид+метотрексат+ 5-фторурацил)

до 77

Нитрозомочевина 15–67Таксаны, фторпиримидины, иринотекан до 47Гемтузумаб 31Метотрексат 10–30Пентостатин 19Препараты платины до 15Аналоги цитидина (гемцитабин) до 10Винкаалколоиды до 7–8Антрациклины до 5

103


103

степени тяжести гепатотоксичности

National Institute of Health drug Induced Liver Injury (dILI)

• Степень 1 (минимальные повреждения) – изолированное повышение АЛТ и/или ЩФ.

• Степень 2 (умеренные повреждения) – повышение билирубина и коагулопатия.

• Степень 3 (серьезные повреждения) – госпитализация.• Степень 4 (острая печеночная недостаточность) – дисфункция

других органов, тяжелая энцефалопатия, почечная недостаточность.

• Степень 5 – смерть или трансплантация печени.

104


104

V

Клинико-биохимические синдромы поражения печени у онкологических больных

Преимущественно гепатоцеллюлярные

нарушения

Преимущественно холестатические

нарушения

Смешанный тип повреждения

печени

⇑АЛТ >2 × ВГН изолированное ⇑ ЩФ>2 × ВГН

⇑ АЛТ>2 х ВГН и ⇑ ЩФ

или ⇑ АЛТ >2 х ВГН + ⇑ ЩФ

АЛТ ЩФ

≥5*

АЛТ ЩФ

= ≥2* АЛТ ЩФ

= >2 <5*

*При вычислении соотношения АЛТ и ЩФ учитываются не абсолютные значения активности ферментов, а их относительные к ВГН величины.

105


105

Алг

орит

м №

1. Д

иагн

ости

ка и

леч

ение

при

пов

ыш

ении

АЛт

и/и

ли А

ст

2-5

× В

гн

Оцен

ить:

Искл

ючит

ь ил

ипо

дтве

рдит

ь:

Гепа

тото

ксич

ную

тера

пию

и дру

гие

факт

оры

риск

а (ге

пати

ты, а

лког

оль,

жиро

вой г

епат

оз)

•мо

дифи

каци

я или

прек

ращ

ение

прот

ивоо

пухо

лево

й тер

апии

в с

оотв

етст

вии с

инст

рукц

ией

•ле

чени

е соп

утст

вующ

ей па

толо

гии

•ге

пато

прот

екто

ры•

конт

роль

симп

томо

в и оц

енка

гепа

тото

ксич

ност

и пер

ед ка

ждым

ку

рсом

про

тиво

опух

олев

ой те

рапи

и

Тром

боци

ты,

АСТ/

АЛТ,

ЩФ,

об

щий

, пря

мой,

не

прям

ой

били

руби

н

Билл

иарн

ую об

стру

кцию

(хо

лест

аз)

± др

енир

ован

ие Ж

П

Пече

ночн

о-кл

еточ

ную

недо

стат

очно

сть

Нет

Да

Конс

ульт

ация

ге

пато

лога

Виру

сные

ге

пати

ты

Ауто

имму

нный

, на

след

стве

нный

ге

нез и

друг

ие

сопу

тств

ующ

ие

забо

лева

ния,

сопр

овож

дающ

ихся

по

вреж

дени

ем

пече

ни

УЗИ

Альб

умин

, пр

отро

мбин

овое

вр

емя,

МНО

HBsA

g, HB

cAb,

HBsA

b, HC

V-Ab

ANA,

anti

SMA,

гамм

а-гл

обул

ин,

церу

лопл

азми

н,

alpha

-1 ан

титр

ипси

н фе

ноти

п

При

пов

ыш

ение

>5

– ≥

15 х

ВГН

гос

пита

лиза

ция

и не

зам

едли

тель

ная

конс

ульт

ация

гепа

толо

га н

а на

чаль

ном

эта

пе д

иагн

ости

ки

106


106

V

Алгоритм №2. Диагностика и лечение при повышении щелочной фосфатазы и нормальных значениях общего билирубина и аминотрансфераз

Оценка гамма-глютамилтранспептидазы (гамма-ГТ)

Норма Выше нормы

Оценка другой патологии,

не связанной с повреждением

печени

• Симптоматическая терапия,

• гепатопротекторы• Контроль

симптомов и оценка гепатотоксичности перед каждым курсом противоопухолевой терапии*

УЗИ диагностика метастазов

в печени

Нет

Диагностические тесты отрицательные

Противоопухолевая терапия

Диагностические тесты положительные

Консультация гепатолога

Да

Антимитохондриальные антитела ,ANA, anti-SMA, гамма-глобулин,

церулоплазмин, фенотип альфа-1-антитрипсина

*Модификация или прекращение противоопухолевой терапии в соответствии с инструкцией.

107


107

Алгоритм №3. Диагностика и лечение при повышении щелочной фосфатазы и повышении аминотрансфераз ± повышение билирубина

УЗИ: исключить метастазы в печень, билиарную обструкцию /холестаз

Диагностические тесты: ANA, ANTI SMA, гамма-глобулин, церулоплазмин, ALPHA-1 антитрипсина фенотип, антимитохондриальные антитела (AMA)

Да Да

± Дренирование ЖП Консультация гепатолога

Нет Нет

• Симптоматическая терапия • Гепатопротекторы• Противоопухолевая терапия• Контроль симптомов и оценка гепатотоксичности перед

каждым курсом противоопухолевой терапии*

*Модификация или прекращение противоопухолевой терапии в соответствии с инструкцией.

108


108

V

Алгоритм №4. Диагностика и лечение при повышении общего и прямого билирубина

Диагностика метастазов в печени и/или билиарной обструкции

Да Нет

Противоопухолевая терапия

± дренирование желчного пузыря

Оценка аминотрансфераз

и ЩФ

Повышение значений

Алгоритм №1, 2, 3

• Симптоматическая, гепатотропная терапия

• Контроль симптомов и оценка гепатотоксичности перед каждым курсом противоопухолевой терапии

109


109

Алгоритм №5. Диагностика и лечение при повышении общего и непрямого билирубина

Оценка аминотрансфераз и ЩФ

Диагностический тест положительный

Алгоритм №1,2,3

Диагностический тест отрицательный

Консультация гепатолога

• Оценка гемолиза• Тест на синдром

жильбера (UGT1A1 генотип) и оценка другой патологии

• См. Алгоритм 4

110


110

V

гепатопротекторы

Собирательный термин, обозначающий препараты, каким-либо образом влияющие положительно на работу клеток печени.

Цель назначения: восстановление и / или поддержание гомеостаза печеночных клеток.

Режимы и дозы гепатопротекторов

РЕМАКСОЛ

Профилактика 400 мл 1 раз в сутки

Лечение 400 мл 2 раза в сутки

ОРНИЛАТЕКС

Лечение От 20 до 40 г/сут Содержимое ампул сме-шивают с 500 мл инфузи-онного раствора (0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы (глюкозы) или раствора Рингера). Максимальная скорость инфузии 5 г/ч

УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА

Лечение 10–15 мг/кг В 2–3 приема

S-АДЕНОЗИЛ-L-МЕТИОНИН

Профилактика 400-800 или 1200 мг/сут, курсами

Продолжительность кур-са лечения определяется врачом индивидуально

Лечение В/в капельно или струй-но медленно в дозе 1600 мг/сут и более (до устойчивой норма-лизации функциональ-ного состояния печени, обычно 2–3 нед)

После нормализации лабораторных показате-лей принимать препарат перорально в стандарт-ной дозе 800 мг/сут

111


111

Препараты, требующие обязательной редукции дозы при развитии гепатотоксических реакций:

• доцетаксел;• эрлотиниб;• гемцитабин;• иматиниб;• иринотекан;• паклитаксел;• сорафениб;• топотекан;• винорелбин.

Остальные химиопрепараты редуцируются в зависимости от уровня биохимических показателей.

Редукция дозы химиопрепаратов в зависимости от уровня биохимических показателей

Уровень биохимических изменений

Модификация дозы противоопухолевого

препаратаОбщий билирубин >1,2 до 2,5 × ВГНАминотрансферазы >2 до 5 × ВГН

Редукция дозы антрациклинов на 50 %, других цитостатиков на 25 %

Общий билирубин >2,6 до 5 × ВГНАминотрансферазы >5 до 10 × ВГН

Редукция дозы антрациклинов на 75 %, других цитостатиков на 50 %

Общий билирубин >5 × ВГНАминотрансферазы > 10 × ВГН

Отмена противоопухолевой терапии

112


112

V

мониторинг биохимических показателей и оценка эффективности лечения

• Мониторинг проводится согласно клинической ситуации.• Оценку общего и прямого билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ

необходимо повторить через 14 дней от момента начала лечения гепатотоксических реакций.

• Реализация эффекта гепатопротекторов от 7–14 дней до нескольких месяцев.

• При отсутствии эффекта гепатотропной терапии необходимо выполнить коррекцию лечения.

VI. кардиоваскУлЯрные осложнениЯ

114

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

114

VIП

РОТО

КОЛ

ПРО

ФИ

ЛАКТ

ИКИ

КА

РДИ

ОВА

СКУЛ

ЯРН

ЫХ

ОС

ЛОЖ

НЕН

ИЙ

•Се

рдеч

ная н

едос

тато

чнос

ть

•ФВ

ЛЖ <

50%

или

высо

кий у

рове

нь

натр

ийур

етич

еско

го пе

птид

а •

Атер

оскл

ероз

коро

нарн

ых ар

тери

й •

В ана

мнез

е инф

аркт

мио

кард

а, шу

нтир

ован

ие, и

шеми

я мио

кард

а•

Боле

зни к

лапа

нов с

ердц

а с

лево

желу

дочк

овой

гипе

ртро

фией

/ не

дост

аточ

ност

ью

•Ар

тери

альн

ая ги

перт

ензи

я •

Кард

иоми

опат

ии (д

илат

ацио

нные

, ги

перт

рофи

ческ

ие и

др.).

•Ар

тими

и (фи

брил

яции

пред

серд

ий,

желу

дочк

овые

тахи

арит

мии)

•Ан

трац

икли

ны в

анам

незе

•Лу

чева

я тер

апия

на гр

удну

ю кл

етку

ил

и гру

дину

•Во

зрас

т (ме

нее 1

8 лет

или с

тарш

е 50

лет д

ля тр

асту

зума

ба ил

и ста

рше

65 ле

т для

антр

ацик

лино

в)•

Семе

йный

анам

нез

кард

иова

скул

ярны

х осл

ожне

ний

(с ма

нифе

стац

ией д

о 50 л

ет)

•Ар

тери

альн

ая ги

перт

ензи

я•

Саха

рный

диаб

ет•

Гипе

рхол

исте

рине

мия

•Ку

рени

е•

Чрез

мерн

ое уп

отре

блен

ие ал

кого

ля•

Ожир

ение

(ИМТ

боле

е 30 к

г/м2 )

•Си

дячи

й обр

аз ж

изни

ФАКТ

ОРЫ

РИСК

А РАЗ

ВИТИ

Я КА

РДИО

ТОКС

ИЧНО

СТИ

115

VIКАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

115

Диагностика кардиотоксичности

Методы Биомаркеры

3d-эхокардиография 2d-эхокардиография (метод Симпсона) Глобальная продольная деформация Радиоизотопная перфузия миокарда МРТ сердца

Тропонин I Высокочувствительный тропонин I N-терминальный фрагмент В-типа натрийуретического пептида В-тип натрийуретического пептида

116


116

VI

Профилактика у пациентов с высоким риском кардиотоксичности

Вид противоопухолевой

терапииПрофилактика

Любая химиотерапия

Сбор «кардиологического анамнеза».Лечение сопутствующей кардиальной патологии.Избегать назначения препаратов, удлиняющих интервал QT.Контроль за электролитами сыворотки крови

Антрациклины и аналоги

Не превышать кумулятивную дозу (мг/м2): – доксорубицин <360, – эпирубицин <720, – митоксантрон <160, – идарубицин <150, – даунорубицин <800.

Рекомендовать: – ингибиторы АПФ, – блокаторы ангиотензинового рецептора, – β-блокаторы, – статины, – аэробные упражнения

Трастузумаб Рекомендовать: – ингибиторы АПФ, – β-блокаторы

Лучевая терапия Сбор «кардиологического анамнеза».Лечение сопутствующей кардиальной патологии.Использовать технологии «защиты сердца»

Определение дисфункции левого желудочка (ЛЖ)

Дисфункцией ЛЖ, связанной с противоопухолевой терапией, принято считать снижение фракции выброса ЛЖ более чем на 10 единиц от исходной величины при ее значении менее 53 % (нижняя граница нормы).

117


117

Алгоритм диагностики и лечения дисфункции ЛЖ на фоне терапии антрациклинами (рекомендации eSMO)

Оценка клинического состояния, ЭКГ, ЭхоКГ

TnI оценивается на каждом цикле химиотерапии

TnI + TnI –

Химиотерапия антрациклинами

Дисфункция ЛЖ

TnI не оценивался

ЭхоКГ после окончания ХТ

Нет дисфункции ЛЖ

ЭхоКГ через 3 ,6, 9, 12 мес

иАПФ+β-АБиАПФ на 1 год

ЭхоКГ после окончания

ХТ, через 3, 6, 9 мес

ЭхоКГ через 12 мес

ЭхоКГ через 12 мес

ЭхоКГ каждые 6 мес

в течение 5 лет

ЭхоКГ ежегодно

Клиническое наблюдение

ЭхоКГ ежегодно

Нет дисфункции ЛЖ

ХТ – химиотерапия TnI – тропонин I иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента β-АБ – бета-адреноблокаторы

Адаптировано из: G. Curigliano, D. Cardinale, T. Suter et al., on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii155–vii166, 2012. DOI:10.1093/annonc/mds293.

118


118

VI


• Всем пациентам, получающим противоопухолевое лечение потенциально кардиотоксичными препаратами, необходимо осуществлять контроль состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) с целью раннего выявления дисфункции ЛЖ.

• Оценка состояния ССС рекомендована через 4 и 10 лет после терапии антрациклинами у пациентов в возрасте <15 лет и у пациентов в возрасте >15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг / м2, а эпирубицина – более 360 мг / м2.

• При отсутствии клинических или наличии субклинических проявлений (повышение уровня высокочувствительного тропонина I) необходимо начинать терапию иАПФ / АРАII и бета-адреноблокаторами.

• От своевременности назначенного лечения зависит восстановление (частичного или полного) функции ЛЖ.

• Необходима консультация кардиолога для назначения оптимальной терапии и последующего контроля ее эффективности и безопасности.

• При любом снижении ФВЛЖ ниже нормы необходима консультация кардиолога (!).

• При ФВЛЖ от 40 до 50 % для профилактики прогрессирования дисфункции ЛЖ рассматривается возможность назначения иАПФ/АРАII.

• При симптомном снижении ФВЛЖ <40 % рекомендованы иАПФ/аАРАII и бета-адреноблокаторы.

• При бессимптомном снижении ФВЛЖ <40 % рекомендованы иАПФ/АРАII ± бета-адреноблокаторы.

119


119

Алгоритм ведения пациентов на фоне терапии трастузумабом (на основе рекомендаций eSMO)

Оценка ФВЛЖ

ФВЛЖ <50 %

Оценка ФВЛЖ через 3 нед

ФВЛЖ <40 %

ФВЛЖ < 40 %

Лечение трастузумабом

не показано

Возобновить лечение

трастузумабом

ФВЛЖ 40–50 %

ФВЛЖ 40–50 %

↓ФВЛЖ >10 % от исходной

Приостановить лечение

Консультация кардиолога (возможное назначение

иАПФ и β-АБ)

↓ФВЛЖ <10 % от исходной

Лечение трастузумабом возможно

ФВЛЖ >50 %

Оценка ФВЛЖ каждые 3 мес

на фоне терапии, через 12 и 18 мес от начала терапии

ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка.

иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

β-АБ – бета-адреноблокаторы.

120


120

VI

Пациенты с высоким риском развития артериальной гипертонии на фоне антиангиогенной терапии

• Систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.

• Сахарный диабет.• Наличие сердечно-сосудистых заболеваний.• Транзиторные ишемические атаки в анамнезе.• Инфаркт миокарда/стенокардия/реваскуляризация

в анамнезе.• Сердечная недостаточность.• Болезни периферических артерий.• Гипертрофия левого желудочка.• Курение.• Дислипидемия.

121


121

модификация режима антиангиогенной терапии при развитии артериальной гипертензии

• 1 степень –140–159/90–99 мм рт.ст. – продолжить, консультация кардиолога.

• 2 степень –160–179/100–109 мм рт.ст. – временное прекращение, консультация кардиолога.

• 3 степень – ≥180/110 мм рт.ст. – прекращение терапии, рассмотреть альтернативную противоопухолевую терапию.

Лечение артериальной гипертензии, индуцированной антиангиогенной терапией

В качестве препаратов первой линии:

• иАПФ/АРАII;• бета-адреноблокаторы (прежде всего небиволол);• блокаторы кальциевых каналов дигидропиридинового ряда.

Целевым является достижение уровня АД менее 140/90 мм рт.ст.

Вторая линия кардиотропной терапии назначается индивидуально кардиологом.

122


122

VI

ПРОТОКОЛ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Показания к профилактике тромбоэмболических осложнений (тэО)

• Рутинная профилактика ТЭО не рекомендована для амбулаторных пациентов, но должна обсуждаться при высоких рисках, согласно классификации Khorana.

• Пациенты с множественной миеломой, получающие антиангиогенную терапию с химиотерапией и / или дексаметазоном, должны получать профилактику низкомолекулярными гепаринами (НМГ) или низкими дозами аспирина.

• Пациенты с планируемыми обширными оперативными вмешательствами должны получать профилактику за 7 дней до операции и 7–10 дней после операции.

• При операциях на органах малого таза длительность профилактики до 4 нед.

• Профилактика НМГ показана при угрозе развития тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии на протяжении 5–7 дней, при необходимости – до 6 мес.

• Применение пероральных антикоагулянтов не регламентировано и может рассматриваться только в индивидуальных случаях.

123


123

Классификация КhORAnA

Показатели Баллы

Локализация опухоли

желудок, поджелудочная железа

2

НМРЛ, лимфома, органы малого таза

1

Лабораторные показатели

количество тромбоцитов ≥350 Ед

1

гемоглобин >10 г/длили применение эритропоэтинов

1

количество лейкоцитов до начала химиотерапии >11 × 109 Ед/л

1

Индекс массы тела ИМТ ≥35 кг/м2 1

Высокий риск ≥3 балла.

Умеренный риск – 2–3 балла.

Низкий риск – 0 баллов.

Препараты:

• эноксапарин* – 3000 анти-Ха МЕ (30 мг), 4000 анти-Ха МЕ (40 мг), 5000 анти-Ха МЕ (50 мг) 1 раз в сутки п/к;

• дальтепарин – 5 000 Ед п/к ежедневно.

*Эниксум и др.

124


124

VI

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Тромбоз верхней конечности

Тромбоз нижней конечности

Тромбоэмболия легочной артерии

• Консультация сосудистого хирурга• Назначение НМГ* при отсутствии

противопоказаний

• Установка кава-фильтра• Консультация сосудистого хирурга• Назначение НМГ при отсутствии

противопоказаний

Госпитализация пациента

Оценить следующие критерии:• наличие тяжелой сопутствующей патологии;• ECOG >1;• отсутствие адекватного домашнего ухода

и близости к лечебному учреждению;• нестабильные жизненные показатели

и показатели сатурации >95 %.

*НМГ – низкомолекулярные гепарины.

125


125

Противопоказания для назначения нмг

Абсолютные:

• кровоизлияния в головной мозг, глаза или жизненно важные органы;

• снижение уровня гемоглобина на 2 г/дл за последние 24 ч;• операции на органах нервной системы, зрительной системы

или внутричерепное кровотечение в течение последних 10 дней.

Относительные:

• метастазы в головной мозг с риском кровотечения;• любые манипуляции на спинном мозге;• любая обширная травма, особенно головы;• артериальная гипертензия ≥200/120 мм рт.ст.;• эндокардиты, перикардиты;• любые коагулопатии в анамнезе;• тромбоцитопения менее 50 × 109/л;• чувствительность к гепарину, НМГ или тромбоцитопения,

индуцированная гепарином;• геморрагический диатез.

126


126

VIн

изко

мол

екул

ярны

е ге

пари

ны, о

добр

енны

е дл

я пр

имен

ения

у о

нкол

огич

ески

х па

циен

тов

Пре

пара

тД

озы

Мон

итор

инг

Реко

мен

даци

и

Энок

сапа

рин*

1 м

г / кг

п / к

каж

дые

12 ч

Конт

роль

по

каза

теле

й кр

ови,

уро

вня

тром

боци

тов,

кр

еати

нина

, АЧТ

В,

прот

ром

бино

вого

вр

емен

и

Если

уро

вень

кре

атин

ина

мен

ее

30 м

л / м

ин, м

ожно

исп

ольз

оват

ь не

бол

ее 5

0 %

доз

ы.

Конт

роль

уро

вня

ан

ти-x

a- ф

акто

ра п

ри м

ассе

тел

а 15

0 кг

и б

олее

или

мен

ее 5

0 кг

Дал

ьтеп

арин

Мас

са т

ела

до 5

6 кг

–

10 0

00 Е

д (п

ервы

й м

есяц

), да

лее

7 50

0 Ед

Конт

роль

по

каза

теле

й кр

ови,

уро

вня

тром

боци

тов,

кр

еати

нина

, АЧТ

В,

прот

ром

бино

вого

вр

емен

и

Сниж

ение

доз

ы н

а 50

%

при

уров

не т

ром

боци

тов

20

–50

х 10

9 / лО

тмен

а ли

бо т

ольк

о 5

000

Ед

при

уров

не т

ром

боци

тов

20

х 1

09 / л и

мен

ееЕс

ли у

рове

нь к

реат

инин

а

< 30

мл /

мин

, мас

са т

ела

150

кг

и >

или

< 50

кг,

мож

но

испо

льзо

вать

не

боле

е 50

%

дозы

.Ко

нтро

ль у

ровн

я ан

ти-x

a-ф

акто

ра

и ко

ррек

ция

дозы

Мас

са те

ла 5

7–68

кг –

12

500

Ед (п

ервы

й м

есяц

), да

лее

10 00

0 Ед

Мас

са те

ла 6

9–82

кг –

15

000

Ед (п

ервы

й м

есяц

), да

лее

12 50

0 Ед

Мас

са те

ла 8

3–98

кг –

18

000

Ед (п

ервы

й м

есяц

), да

лее

15 00

0 Ед

*Эни

ксум

- 60

00 а

нти-

МЕ

(60

мг)

, 700

0 ан

ти-

Ха М

Е (7

0 м

г), 8

000

ант

и-Ха

МЕ

(80

мг)

, 10

000

ант

и-Ха

МЕ

(100

мг)

.

127


127


• Если пациент получает субтерапевтические дозы варфарина, необходимо скорректировать дозу для достижения МНО 2–3, после этого можно перевести пациента на НМГ.

• Если пациент получает НМГ, необходимо проверить уровень анти-xa-фактора: если уровень менее 0,5 Ед, необходимо скорректировать дозу для достижения уровня 0,5–1,5 Ед.

128


128

VI

ПРОТОКОЛ ВЫБОРА СОСУДИСТОГО ДОСТУПА И ЛЕЧЕНИЯ ЭКСТРАВАЗАЦИИ ХИМИОПРЕПАРАТОВ

Особые указания по выбору сосудистого доступа

• Для периферического сосудистого доступа рекомендуются «крупные вены» на предплечье.

• Пункция вены должна выполняться осторожно.• Внутренняя поверхность запястья и вены нижних конечностей

не должны использоваться для введения химиопрепаратов.• Пункции периферических вен cephalic и basilic выше локтевой

ямки, а также вен тыльной поверхности кисти, особенно для введения препаратов кожно-нарывного действия, не рекомендуются.

• Следует избегать пункции вен в области лимфедемы.• Пункция вен со стороны мастэктомии остается предметом

дискуссии.• Если выбор периферического венозного доступа затруднен,

необходимо использовать центральный сосудистый доступ.

129


129

Рекомендации по выбору катетера и сосудистого доступа

• Иглы типа «бабочка» не должны использоваться для инфузии химиотерапевтических препаратов с кожно-нарывным действием.

• Предпочтительнее использование периферических катетеров типа браунюли.

• Для препаратов с кожно-нарывным действием и с длительным периодом инфузии – 12–24 ч, предпочтительнее использовать центральный сосудистый доступ.

Дополнительные процедуры

• После пункции вен проверить правильность установки путем «проверки тока крови», затем ввести 10 мл 0,9 % раствора NaCl для исключения экстравазации.

• Необходимо «промывать вену» 10–20 мл 0,9 % раствора NaCl между введениями разных химиотерапевтических препаратов.

• Перед болюсным введением химиопрепаратов обязательна «проверка тока крови».

• В период инфузии химиопрепаратов обязательно выполняется периодическая проверка места пункции вены на наличие симптомов: отека, припухлости, покраснения, боли.

• Болюсное введение химиопрепаратов с кожно-нарывным действием, может производиться только с одновременным, быстрым в/в введением растворов.

130


130

VI

Экстравазация противоопухолевых химиопрепаратов – процесс случайного попадания лекарственных препаратов в подкожную клетчатку или дерму в месте сосудистого доступа (в/в или внутри-артериального).

Примечание. Даже в случае правильного введения некоторых цитостатиков могут возникать реакции, напоминающие экстравазацию: эритема, чувство жжения вены, крапивница, зуд.

131


131

Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от типа повреждающего действия

Кожно-нарывные Раздражающие Не кожно-нарывные

Мехлорэтамин Ифосфамид Аспарагиназа

Бендамустин Стрептозоцин Блеомицин

Доксорубицин Дакарбазин Бортезомиб

Даунорубицин Мелфалан Кладрибин

Эпирубицин Липосомальный доксорубицин

Цитарабин

Идарубицин Липосомальный даунорубицин

Этопозид фосфат

Дактиномицин Митоксантрон Гемцитабин

Митомицин С Этопозид Флударабин

Митоксантрон Тенипозид Интерфероны

Винкристин Фторурацил Интерлейкины-2

Винбластин Карбоплатин Метотрексат

Виндезин Цисплатин Пеметрексед

Винорелбин Оксалиплатин Ралтитрексед

Таксаны Иринотекан Темсиролимус

Доцетаксел Топотекан Тиотепа

Паклитаксел Иксабепилон Циклофосфамид

Трабектедин Кармустин

132


132

VI

Классификация противоопухолевых препаратов в зависимости от типа реакций

Локальные кожные реакции Химические флебиты

Аспарагиназа Амзакрин

Цисплатин Кармустин

Даунорубицин Цисплатин

Доксорубицин Дакарбазин

Эпирубицин Эпирубицин

Флударабин 5-Фторурацил

Мехлорэтамин Гемцитабин

Мелфалан Мехлорэтамин

Винорелбин

133


133

Алгоритм действия при экстравазации химиотерапевтических препаратов через периферический сосудистый доступ

Прекратить инфузию химиопрепаратов

Идентифицировать вводимый препарат

Удалить периферический катетер

Очертить маркером зону экстравазации

Экстравазация кожно-нарывным или раздражающим препаратом

Экстравазация не кожно- нарывным препаратом

сухой холодный компресс на место экстравазации

– антрациклины– митомицин, дактиномицин– алкилирующие агенты

– сухой холодный компресс на 20 мин 4 раза в день, 1–2 дня

– не использовать спиртовые компрессы!

антидоты:– для антрациклинов – ДМСО 99 %

местно, дексразоксан в / в– для митомицина С – ДМСО 99 % местно

Возвышенное положение руки. Назначение обезболивающих по показаниям

– винкаалколоиды– таксаны– препараты платины

– сухой теплый компресс на 20 мин 4 раза в день, 1–2 дня

антидоты:– для винкаалколоидов

и таксанов - гиалуронизада

• Не извлекать(!)периферический катетер• Аспирировать попавший под кожу препарат как можно быстрее • Записать количество аспирированного препарата• Не давить на место экстравазации!

134


134

VI

Алгоритм действия при экстравазации химиотерапевтических препаратов через центральный сосудистый доступ

Прекратить инфузию химиопрепаратов

Идентифицировать вводимый препарат

• Не извлекать (!) центральный катетер• Как можно быстрее аспирировать препарат обратно• Записать количество аспирированного препарата • Не давить на место экстравазации!

При экстравазации антрациклинов как можно быстрее назначить в/в введение

дексразоксана

Определение зоны экстравазации КТ или рентгенография грудной клетки.

Консультация хирурга

Инфузионная терапияАнальгезия

Антибиотики и кислород – по показаниям

ПлевраОбсудить необходимость

дренирования грудной полости

Улучшение Без улучшения

Удаление центрального катетера Повторно КТ или рентген

Наблюдение и симптоматическое лечение

СредостениеОбсудить необходимость

торакоскопии или торакотомии

Подкожная клетчаткаОбсудить необходимость

дренирования для удаления препарата

135


135

Кортикостероиды, диметилсульфоксид (ДмсО)

1. Локальное введение кортикостероидов не рекомендовано.

2. При экстравазации антрациклинами, митомицином С, производными платины необходимо местно применять 99 % раствор ДМСО как можно быстрее, 2 раза в день на протяжении 14 дней, без втирания и укрытия стерильным перевязочным материалом.

3. Локальное покраснение в месте нанесения ДМСО является подтверждением правильного и своевременного применения.

Дексразоксан

• Уменьшает формирование комплексов антрациклин – железо и снижает реактивное окисление.

• Режим введения: 1000 мг / м2 в/в как можно быстрее, но не позднее 6 ч от момента экстравазации, во 2-й день – 1000 мг / м2, в 3-й день – 500 мг / м2.

• У пациентов с поверхностью тела >2 м2 доза не должна превышать 2000 мг при введении в 1-й и 2-й дни, 1000 мг – в 3-й день.

• Доза должна быть снижена на 50 % при клиренсе креатинина <40 мл / мин.

• За 15 мин до и 15 мин после введения дексразоксана не рекомендуется наносить ни ДМСО, ни сухой холодный компресс на место экстравазации.

• Побочные эффекты: гематологическая токсичность, гипертрансаминаземия, тошнота, боль в месте введения.

136


136

VI

гиалуронидаза

• Применяется при экстравазации винкаалколоидов: 1–6 мл раствора гиалуронидазы (доза 150 Ед / мл раствора) вводят в/в через тот же катетер.

• Обычно вводится 1 мл раствора гиалуронидазы на 1 мл препарата, попавшего под кожу.


Около 30 % всех экстравазаций осложняется изъязвлением. В этих случаях применяются широкое иссечение некротизированных тканей и перевязки с препаратами, которые обеспечивают очищение и заживление раны с последующей пластикой раневого дефекта. Также существуют эффективные хирургические методики подкожного промывания места экстравазации. Такая манипуляция требует определенной подготовки хирурга и не рекомендована для повседневной практики.

VII. дерматологические осложнениЯ

138

ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

138

VII

ПРОТОКОЛ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА ФОНЕ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

Тирозинкиназные ингибиторы: гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, лапатинибИнгибиторы mТOR : эверолимусИнгибиторы BRAF-киназы: дабрафенибМоноклональные антитела к EGFR: панитумумаб, цетуксимаб

Возраст >65 летИнфекции

Риск дерматологических осложнений

• рак легкого• опухоли головы и шеи • рак почки • рак молочной железы • рак кожи• рак поджелудочной железы• колоректальный рак• меланома

139

VIIДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

139

140


140

VII

Папуло-пустулезная сыпь – наиболее частый вид дерматоло-гической токсичности на фоне терапии таргетными препаратами

Стадии в зависимости от распространения папуло-пустулезной сыпи на поверхности тела (NCI CTCAE v4.03)

Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4

<10 %(лоб, щеки)

10–30 %лицо, воло-систая часть головы, шея

>30 %верхняя часть туловища

>30 %пузыри, эрозии, язвы

Риск инфекции зависит от продолжительности и степени выра-женности сыпи:

• средний риск инфекции: сыпь >2 степени продолжительностью 7–10 дней;

• высокий риск инфекции: сыпь >10 дней.

Наиболее частая локализация: нос, щеки, носогубный треугольник, подбородок, лоб, вокруг рта, волосистая часть головы, верхняя часть туловища.

немедикаментозная профилактика папуло-пустулезной сыпи

Увлажнение кожи – за 1–2 недели до приема таргетного препарата:

• увлажняющие и смягчающие кремы: липобейз, локобейз

рипеа, топикрем, эмолиум специальная эмульсия, липикар бальзам;

• солнцезащитный крем (≥SPF30), вне зависимости от сезона;• ограничение водных процедур, прохладный душ, мягкое мыло,

смягчающий шампунь (рН5);• употребление большого количество жидкости (избегать

обезвоживания).

141


141

Уменьшение травматизации и инфицирования кожи:

• исключить маникюр, электробритву, агрессивные моющие реагенты;

• хлопчатобумажное белье.

Мониторинг:

• 1 и 2 курсы – 1 раз в неделю, с 3-го – до начала каждого последующего курса.

медикаментозная профилактика папуло-пустулезной сыпи

Начинается накануне или в день введения/приема препарата.

Глюкокортикостероид

Гидрокортизоновая мазь 0,5 % 1 раз в день

(лицо, шея, руки, ноги, спина, грудь)

Антибиотик

Доксициклин 100 мг1 раз в день

+

142


142

VII

Лечение папуло-пустулезной сыпи

СтепеньКоррекция режима таргетной терапии

(ТТ)Лечение

1 Продолжение ТТ • Клиндамицин 1% лосьон (далацин гель) 2 раза в день.

• Зуд: топические глюкокортикостероиды средней/низкой активностиa

2 Продолжение ТТ или временное прекращение при более выраженных симптомах

• Лечение как при 1 степени. Дополнительно:

• Доксициклин – 100 мг внутрь 2 раза в день (6 нед) или миноциклин – 100 мг 1 раз в день.

• Преднизолон – 0,5 мг/кг/сут 5–7 дней

3 • Прекращение ТТ• Возобновление ТТ

в редуцированной дозе при степени ≤2

• Лечение как при 2 степени. Дополнительно:

• Перманганат калия наружно в водных растворах для промывания эрозий, язв – 2 раза в день.

• Комбинированные мази (кортикостероидные +антимикробные)b

• При инфекционных осложнениях лечение и мониторинг проводятся дерматологом

4 Прекращение ТТ. Лечение и мониторинг проводятся дерматологом

См. сноски a, b на с. 145.

143


143

Зуд и сухость кожи

Лечение зуда:

• антигистаминные препараты/кремы; • топические противозудные кремы;• топические глюкокортикостероиды средней/низкой

активностиa – при необходимости.

При выраженном зуде:

• агонисты ГАМКc, трициклические антидепрессанты, апрепитантd.

Лечение сухости кожи:

• увлажняющий крем – 200–300 г в неделю; • масляные ванны при необходимости.

См. сноски a, c, d на с. 145.

144


144

VII

Паронихии

Степень Коррекция режима ТТ Лечение

1 Продолжение ТТ • Топические глюкокортикостероиды средней /высокой активностиe.

• Раствор белого уксуса в воде 1:1 в течение 15 мин каждый день на поврежденные участки пальцев

2, 3 Продолжение ТТ • Комбинированные мази: топические глюкокортикостероиды ± антимикробныеf.

• Обработка поврежденных (грануляции) участков кожи нитратом серебра.

• Профилактика доксициклином по 100 мг в день на всех последующих курсах ТТ.

• Лечение и мониторинг проводятся дерматологом

См. сноски e, f на с. 145.

145


145

Лекарственные препараты

Группа Препараты

aТопические глюкокортикостероиды средней /низкой активности

Десонид 0,05 % лосьон / крем.Бетаметазона валерат 0,05 % крем.флутиказона пропионат 0,05 % крем

bТопические глюкокортикостероиды + антимикробные/антисептические комбинации

Бетаметазона валерат 0,1 % + фузидиевая кислота 1 % крем (фуцикорт).Бетаметазона валерат 0,1 % + клиохинол.Клиохинол + флуметазон

сАгонисты ГАМК (коррекция у пациентов с нарушением функции почек)

Габапентин 300 мг каждые 8 ч илипрегабалин 50–75 мг каждые 8 ч.Трициклические антидепрессанты:доксепин 25–50 мг каждые 8 ч

dАнтагонисты NK1 Апрепитант: 125 мг в 1-й день, 80 мг во 2-й и 3-й дни

eТопические глюкокортикостероиды средней /высокой активности

Мометазона фуроат 0,1 % мазь.Бетаметазона валерат 0,1 % мазь

fГлюкокортикостероиды + антимикробные (комбинации)

Бетаметазон 0,05 % + гентамицин (дипрогент) крем.Бетаметазон 0,05 % + фуцидин мазь

Липидовосполняющий бальзам и мультивос-станавливающее рано-заживляющее средство

Липикар бальзам АП+.Цикапласт бальзам B5

Дополнительно может быть рассмотрено назначение метаболиче-ских средств (например, ремаксола).

146


146

VII


• Топическую и системную терапию продолжать в течение 7–10 дней после завершения таргетной терапии.

• Топические кортикостероиды средней / низкой активности рекомендовано применять на кожу лица, шеи, подмышечной, паховой области.

• Топические кортикостероиды средней / высокой активности рекомендовано применять на кожу рук, ног, туловища.

• Топические кортикостероиды применять по принципу пульс-терапии: ≤14 дней, далее интервал 7 дней.

• Системную кортикостероидную терапию назначать при поражении волосистой части головы.

• Во всех случаях резистентности или выраженной папуло-пустулезной сыпи назначать антибиограмму (определение спектра чувствительности исследуемой бактериальной культуры к различным антибиотикам).

• Консультация дерматолога рекомендована во всех случаях кожной токсичности ≥2 степени.

147


147

ПРОТОКОЛ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОЙ КОЖНОЙ РЕАКЦИИ/ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОГО СИНДРОМА

Характеристика ладонно-подошвенной кожной реакции (ЛПКР) / ладонно-подошвенного синдрома (ЛПс)

Характе- ристика ЛПС ЛПКР

Локализация Кожа ладоней и подошв. Больше на ладонях

Кожа ладоней и подошв.Больше на подошвах

Патогенез

Токсическая реакция цитостатиков, связан-ная с воздействием метаболитов в коже (через эккриновые потовые железы)

Комбинированная блокада мультикиназными ингибиторами рецепторов ангиогенных и других факторов роста (vEGFR, PdGFR, C-KIT, FLT-3, RET, BRAF) в коже

Клиническая картина

Симметричная реакция на ладонях и подошвах.Генерализованная эритема, дизестезия, парестезия, отек, десквамация, трещины.

Ассиметричная реакция на ладонях и подошвах.Локальная эритема, дизестезия, гиперкератоз. Симптом Кебнера.

148


148

VII

Частота развития ЛПКР / ЛПс на фоне противоопухолевых препаратов

Препараты:

• Капецитабин.• 5-Фторурацил, длительные инфузии Келикс.• Цитарабин.• Доцетаксел.• Регорафениб.• Сорафениб.• Акситиниб.• Сунитиниб.• Пазопаниб.• Вемурафениб.• Цетуксимаб + FOLFIRI. • Афлиберцепт + FOLFIRI.

Менее часто: паклитаксел, метотрексат, циклофосфан, цисплатин,

этопозид, винорелбин, иринотекан, эпирубицин.

факторы риска:

• противоопухолевый препарат, доза, длительность инфузии, комбинация двух и более препаратов;

• возраст <65 лет;• нарушения почечной или печеночной функции;• сопутствующие кожные заболевания (себорея, гиперкератоз,

экзема, грибковые заболевания, другие дерматиты);• алкоголизм;• перегревание тела (горячие водные процедуры, активная

физическая нагрузка, климат);• повышенная кровоточивость;

149


149

• ожирение (повышенное давление на подошвы, трение в местах физиологических складок, сгибов).


Проводить осмотр кожи при каждом визите пациента. При выявлении факторов риска необходимо определить тактику профилактики или лечения совместно с дерматологом.

Профилактика ЛПКР / ЛПс

ПРОФИЛАКТИКУ НЕОБХОДИМО НАЧИНАТЬ НАКАНУНЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ.

1. Проинформировать пациента о мерах профилактики ЛПКР / ЛПС:• удалить загрубевшие участки кожи, мозоли (в подологическом

кабинете);• использовать только мягкие пилинги для обработки кожи

стоп, ванночки с морской солью, натуральную неабразивную мочалку – не чаще 1 раза в неделю;

• ежедневные ванночки с прохладной / теплой водой 1–2 раза в день;

• носить только хлопчатобумажное белье (толстые носки, перчатки) и комфортную обувь из натуральных материалов, исключающую чрезмерное давление на стопу;

• ограничить или по возможности исключить занятия спортом, длительные пешие прогулки, но при этом стараться часто изменять позицию стопы;

• по возможности ограничить активные виды деятельности с использованием пальцев рук (клавиатура компьютера, клавишные инструменты, оборудование, требующее плотного захвата, – музыкальные инструменты, теннисная ракетка и т. д.);

150


150

VII

• обеспечить адекватную гидратацию для предотвращения сухости кожи:

• 8–12 стаканов воды в день (если нет противопоказаний).

2. Регулярно наносить на кожу ладоней и подошв увлажняющие, смягчающие кремы, как минимум 2 раза в день (за 3–5 дней до начала и во время противоопухолевой терапии, особенно после ванны, перед сном):

• кератолитические кремы с мочевиной 10 %,• лечебно-косметические средства с мочевиной 2–5 %,• антиоксидантный гель-пленку «Элима».

3. Кратковременное погружение рук / ног в холодную воду во время инфузии химиопрепаратов.

4. Гелевые охлаждающие перчатки (the elasto-gel flexible frozen glove).

5. При терапии липосомальным доксорубицином рекомендуется премедикация:

• дексаметазон 8 мг 2 раза в день в 1–4-й дни;• дексаметазон 4 мг 2 раза в день на 5-й день;• дексаметазон 4 мг 1 раз на 6-й день.

Лечение ЛПКР/ЛПс

• Cтандартное лечение ЛПC и ЛПКР не разработано. • Терапия кожных токсических реакций носит

симптоматический характер. • Раннее начало лечения приводит к уменьшению

выраженности симптомов.

151


151

Симптомы Лечение

Сухость кожи, эритема

• Липикар бальзам АП+.• Цикапласт бальзам B5. • Кремы с альгинатом натрия.• Ванночки с салициловой кислотой 2–6 %.• Салициловая мазь 2 % (на пораженные

участки) в виде компрессов. Наносить утром и вечером

Гиперкератоз Кератолитические кремы:• с мочевиной 15–50 %,• салициловой кислотой 1–10 %.Комбинированные кремы (керасал).Ежедневно наносить на участки повреждения и гиперкератоза – как минимум 3 раза в день

Воспаление, отек, пузыри

• Клобетазона бутират 0,05 % или флуметазона пивалат (в комбинации с кератолитиками).

Применять 1–2 раза в день на воспаленные участки (не более 14 дней)

152


152

VII

Лечение осложнений

1. Консультация дерматолога.2. Инфекции, язвы, трещины: • антибактериальные/комбинированные мази: кортизон +

антибиотики (бетадерм, целестодерм).3. Боли:• лидокаиновый крем/гель 2–4 %, анальгетики внутрь.4. Токсичность ≥2 степени: • редукция дозы соответственно инструкции или отмена

терапии.

VIII. Протокол коррекции

дисиммУных осложнений

155

VIIIПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ ДИСИММУНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

155

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ ДИСИММУНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

терминология

В настоящий момент нет четкого определения для дисиммунных осложнений (ДИО) или иммуноопосредованных нежелательных явлений (ИоНЯ), что является одной из основных проблем отчетности и описания этих осложнений.*

Распространенность ДИО 3–4 степени (в среднем)

10 % 25 % 55 %

Время появления ДИО

PD-1 CTLA-4 PD-1+CTLA-4

Недели

Степ

ень т

окси

чнос

ти

Сыпь, зуд

Печеночная токсичность

ГипофизитыДиарея, колиты

* В протоколе используются оба термина.

156


156

VIII

ПрофилактикаДИО

Мониторингклинических

и лабораторных показателей

Диагностикаосложнения

Клинический и лабораторный

дифференциальный диагноз

ДИО

Оценка степени выраженности

ЛечениеМультидисциплинар-ные специалисты

Прогрессирование заболевания

Другая причина

Контроль симптомов

Алгоритм действий для снижения риска развития осложнений ингибиторов контрольных точек иммунного ответа

157


157

Профилактика

I. Определение факторов риска:

• аутоиммунные заболевания в анамнезе• «оппортунистические» патогены;• пациенты >65 лет;• клиренс креатинина ≥30 мл/мин;• общий билирубин >1,5 нормы.

II. Обучение пациента с целью ознакомления с «сигнальными» симп томами:

• диарея, кровь или слизь в кале, боли в животе;• усталость, снижение массы тела, тошнота, рвота, жажда,

увеличение аппетита, полиурия;• сыпь, зуд;• одышка, кашель;• головные боли, афазия, мышечная слабость, онемение;• припухлость и/или боли в суставах;• миалгии;• внезапная гипертермия;• снижение остроты зрения на один или оба глаза.

III. Контроль лабораторных данных и инструментальных методов обследования.

158


158

VIIIК

каж

дом

у ку

рсу

и ка

жды

е 6-

12 н

ед

в пе

рвы

е 6

мес

по

сле

окон

чани

я ле

чени

я

К ка

ждо

му

3-м

у ку

рсу

пер

вые

6 ку

рсов

,да

лее

в за

виси

мо-

сти

от к

лини

ческ

ой

ситу

ации

Каж

дый

курс

При

воз

никн

овен

ии

слаб

ости

или

дру

гих

несп

ециф

ичес

ких

сим

птом

ов

Горм

оны

щит

овид

ной

жел

езы

(ТТГ

, Т4)

Рент

ген

или

КТ о

рга-

нов

груд

ной

клет

ки,

ЭКГ

ЧСС

, АД

, тем

пера

тура

те

лаА

КТГ

Клин

ичес

кий

анал

из

кров

иП

ульс

окси

мет

рия

Корт

изол

159


159

К ка

ждо

му

курс

уи

каж

дые

6-12

нед

в

перв

ые

6 м

ес

посл

е ок

онча

ния

лече

ния

К ка

ждо

му

3-м

у ку

рсу

пер

вые

6 ку

рсов

,да

лее

в за

виси

мо-

сти

от к

лини

ческ

ой

ситу

ации

Каж

дый

курс

При

воз

никн

овен

ии

слаб

ости

или

дру

гих

несп

ециф

ичес

ких

сим

птом

ов

Биох

имич

ески

й ан

а-ли

з кр

ови:

глю

коза

, об

щий

бил

ируб

ин,

АЛ

Т, А

СТ,

ЩФ

, аль

бу-

мин

, С-р

еакт

ивны

й бе

лок,

нат

рий,

кал

ий,

каль

ций,

фос

фор

, мо-

чеви

на, к

реат

инин

Осм

отр

и оп

рос

паци

ента

.Ко

нтро

ль с

импт

омов

: об

щих

(сла

бост

ь,

недо

мог

ание

и т.

д.),

жел

удоч

но-к

ишеч

ных,

пе

чено

чны

х, д

ерм

ато-

логи

ческ

их, л

егоч

ных,

ге

мат

олог

ичес

ких,

по

чечн

ых,

кар

диов

а-ск

уляр

ных,

энд

окри

н-ны

х, н

евро

логи

ческ

их,

офта

льм

олог

ичес

ких

Тест

осте

рон

для

муж

чин

Эс

трад

иол

, ФСГ

для

ж

енщ

ин

Общ

ий а

нали

з м

очи

Доп

олни

тель

но д

о на

чала

пер

вого

кур

са л

ечен

ия: а

нали

зы н

а ге

пати

ты.

Тест

с т

убер

кули

ном

и к

онсу

льта

ция

фти

зиат

ра п

о кл

инич

ески

м п

оказ

ания

м.

При

меч

ание

. ТТГ

– т

ирео

тро

пны

й го

рмон

, Т4

– т

ирок

син,

АЛТ

– а

лани

нам

инот

ранс

фер

аза,

АС

Т –

аспа

ртат

амин

отра

нсф

ераз

а, Щ

Ф –

щел

очна

я ф

осф

атаз

а, Ч

СС –

час

тот

а се

рдеч

ных

сокр

ащен

ий,

АД

– ар

тер

иаль

ное

давл

ение

, АКТ

Г – а

дрен

окор

тик

оидн

ый

горм

он, Ф

СГ –

фол

лику

лост

имул

ирую

щий

горм

он.

160


160

VIII

Алгоритм диагностики

*Диагноз ДИО называют диагнозом «исключений».

Общие принципы лечения ДИО

• Первый выбор коррекции: приостановка или прекращение иммунотерапии.

• Назначение кортикостероидов при степени >1.

• Редукция дозы ингибиторов контрольных точек в настоящее время не предусмотрена.

• Продолжение иммунотерапии после купирования симптомов зависит от степени выраженности и вида токсичности и может быть рассмотрено при наличии любого из вариантов:

– отсутствие ДИО, – степень нежелательных явлений ≤1, – при дозе преднизолона ≤10 мг / сут, – при отсутствии других иммунодепрессантов.

Симптом

Исключение всех других возможныхзаболеваний или причин

ДИО*

Определение степени выраженности (CTCAE)

Коррекция ДИО

161


161

Общ

ие п

ринц

ипы

леч

ения

ДИ

О (п

родо

лжен

ие)

1 ст

епен

ь

тяж

ести

*2

степ

ень

тя

жес

ти*

3 ст

епен

ь

тяж

ести

*4

степ

ень

тя

жес

ти*

Корр

екци

я И

Т

Про

долж

ение

ил

и пр

иост

анов

-ка

ИТ

При

оста

нови

ть

ИТ.

Возо

бнов

ить

при

степ

ени

≤1

При

оста

нови

ть

или

полн

ость

ю

отм

енит

ь

Пол

ност

ью о

тме-

нить

. И

склю

чени

е:

эндо

крин

опат

ия

Лече

ние

Ам

була

торн

оА

мбу

лато

рно

Госп

итал

изац

ияГо

спит

ализ

ация

Глю

коко

ртик

осте

-ро

иды

(пре

дни-

золо

н ил

и др

угие

в

экви

вале

нтны

х до

зах)

Не

реко

мен

до-

ваны

Внут

рь

0,5–

1 м

г/кг

/сут

.Ес

ли н

ет у

лучш

е-ни

я 2–

3 дн

я: д

оза

1–2

мг/

кг/с

ут ,

сниж

ение

доз

ы

в те

чени

е 4–

6 не

д

Внут

рь и

ли в

/в

1–2

мг/

кг/с

ут

В/в

введ

ение

1–

2 м

г/кг

/сут

*Ст

епен

и т

яжес

ти

указ

аны

в со

отве

тст

вии

с об

щим

и т

ерм

инол

огич

ески

ми

крит

ерям

и Н

ацио

наль

ного

ин

стит

ута

рака

.

162


162

VIII1

степ

ень

тя

жес

ти*

2 ст

епен

ь

тяж

ести

*3

степ

ень

тя

жес

ти*

4 ст

епен

ь

тяж

ести

*

Дру

гие

имм

унод

епре

с-са

нты

Не

реко

мен

до-

ваны

Не

реко

мен

до-

ваны

При

неэ

фф

екти

внос

ти гл

юко

корт

и-ко

стер

оидо

в в

тече

ние

2–3

дне

й ил

исо

глас

но к

онсу

льта

ции

смеж

ного

сп

ециа

лист

а.

Под

держ

иваю

-щ

ая т

ерап

ияД

аД

аД

а

163


163

Легочные иммуноопосредованные нежелательные реакции

Пневмонит (признаки и симптомы)

• Вновь возникший или ухудшившийся кашель.• Боль в грудной клетке.• Одышка.• Рентгенографические изменения.

методы диагностики

• Рентген органов грудной клетки.• КТ.• Пульсоксиметрия.

164


164

VIIIЛе

чени

е ле

гочн

ых

имм

уноо

поср

едов

анны

х не

жел

ател

ьны

х ре

акци

й

При

по

дозр

ении

на

им

мун

оопо

сред

ован

ные

неж

елат

ельн

ые

реак

ции

искл

ючи

те

друг

ие

прич

ины

. П

ри и

змен

ения

х в

респ

ират

орно

м с

тату

се о

цени

те с

осто

яние

пац

иент

а пр

и по

мощ

и

визу

ализ

ирую

щих

мет

одов

обс

ледо

вани

я и

назн

ачьт

е ко

нсул

ьтац

ию п

ульм

онол

ога

(при

нео

бход

имос

ти)

Крит

ерий

1 ст

епен

ь тя

жес

ти2

степ

ень

тяж

ести

3–4

степ

ень

тяж

ести

Сим

птом

ыТо

лько

рент

гено

логи

ческ

иеиз

мен

ения

Легк

ие и

ли у

мер

енны

е си

мпт

омы

; уху

дшен

ие

сост

ояни

я по

сра

внен

ию

с ис

ходн

ым

Тяж

елы

е си

мпт

омы

; вн

овь

возн

икш

ая/

ухуд

шив

шая

ся ги

покс

ия;

жиз

неуг

рож

ающ

ее

сост

ояни

е; го

спит

ализ

ация

Лече

ние

инги

бито

рам

и Pd

-1

Расс

мот

рите

воз

мож

ност

ь пр

иост

анов

ки л

ечен

ияП

риос

тано

вить

леч

ение

Пол

ност

ью п

рекр

атит

е ле

чени

е

Мон

итор

инг

Каж

дые

2–3

дня

Ежед

невн

оЕж

едне

вно

Конс

ульт

ация

Диа

гнос

тика

ин

фек

цион

ных

осло

жне

ний

и др

угой

ле

гочн

ой п

атол

огии

Конс

ульт

ация

пу

льм

онол

ога.

Диа

гнос

тика

ин

фек

цион

ных

осло

жне

ний

и др

угой

ле

гочн

ой п

атол

огии

Конс

ульт

ация

пу

льм

онол

ога.

Диа

гнос

тика

ин

фек

цион

ных

осло

жне

ний

и др

угой

ле

гочн

ой п

атол

огии

Глю

коко

ртик

осте

-ро

иды

–В

дозе

экв

ивал

ентн

ой

1–2

мг/

кг/с

ут п

редн

изол

она

В до

зе э

квив

ален

тной

1–

2 м

г/кг

/сут

пре

дниз

олон

а*

165


165

Обс

ледо

вани

я–

Расс

мот

реть

воп

рос

о пр

овед

ении

бр

онхо

скоп

ии, б

иопс

ии

легк

их

Расс

мот

реть

воп

рос

о пр

овед

ении

бр

онхо

скоп

ии, б

иопс

ии

легк

их

Пос

леду

ющ

ее н

аблю

дени

е1

Пов

торн

ая о

ценк

а

не м

енее

1 р

аза

каж

дые

3 не

д

Пов

торн

ая о

ценк

а ка

жды

е 1‒

3 дн

я–

При

улу

чшен

ии с

осто

яния

возо

бнов

ить

лече

ние,

ес

ли о

но б

ыло

вре

менн

о пр

иост

анов

лено

При

улу

чшен

ии

сост

ояни

я до

исх

одно

го

уров

ня п

осте

пенн

о от

мен

ить

стер

оиды

в

тече

ние

по м

еньш

ей

мер

е 1

мес

до

возо

бнов

лени

я ле

чени

я*

При

улу

чшен

ии

сост

ояни

я до

исх

одно

го

уров

ня п

осте

пенн

о от

мен

ять

стер

оиды

в

тече

ние

по м

еньш

ей

мер

е 1

мес

При

уху

дшен

ии

сост

ояни

я пр

овод

ить

лече

ние,

как

при

2 и

ли

3‒4

степ

ени

тяж

ести

При

отс

утст

вии

улуч

шен

ия с

пуст

я 2

нед

или

в сл

учае

уху

дшен

ия

пров

одит

е ле

чени

е, к

ак

при

3‒4

степ

ени

тяж

ести

При

сох

ране

нии

или

ухуд

шен

ии с

осто

яния

че

рез

2 дн

я до

бави

ть

неко

ртик

осте

роид

ный

имм

унос

упре

ссив

ный

преп

арат

* Рас

смот

рит

е во

прос

о д

опол

нит

ельн

ом н

азна

чени

и ан

тиб

иот

иков

в п

роф

илак

тич

ески

х це

лях.

166


166

VIII

Иммуноопосредованные желудочно-кишечные нежелательные реакции

Колит (признаки и симптомы)

• Диарея (частый, жидкий стул). • Боль в животе или болезненность при пальпации.• Кровь в стуле или темный дегтеобразный вязкий стул.

167


167

Лече

ние

имм

уноо

поср

едов

анны

х ж

елуд

очно

-киш

ечны

х не

жел

ател

ьны

х ре

акци

й

При

под

озре

нии

на и

мм

умоо

поср

едов

анны

е не

жел

ател

ьны

е ре

акци

и оп

реде

лить

сте

пень

тяж

ести

, ис

клю

чить

дру

гие

прич

ины

.

Степ

ени

тяж

ести

Крит

ерий

1 ст

епен

ь тя

жес

ти2

степ

ень

тяж

ести

3–

4 ст

епен

ь тя

жес

ти

Диа

рея

Коли

т

Част

ота

стул

а <4

в д

ень,

по

сра

внен

ию с

исх

од-

ным

уро

внем

Бесс

импт

омны

й

Част

ота

стул

а 4–

6

в су

тки

по с

равн

ению

с

исхо

дны

м у

ровн

ем;

прод

олж

ител

ьнос

ть

в/в

инф

узии

жид

кост

и <2

4 ч

не п

репя

тств

ует

повс

едне

вной

ак

тивн

ости

Боль

в ж

ивот

е; к

ровь

в

стул

е

Част

ота

ступ

а ≥7

раз

в

сутк

и по

сра

внен

ию

с ис

ходн

ым

сос

тоян

ием

, не

держ

ание

кал

а;

прод

олж

ител

ьны

е в/

в ин

фуз

ии ж

идко

сти

≥24

ч; н

аруш

ение

по

всед

невн

ой

акти

внос

ти3

степ

ень

тяж

ести

: си

льна

я бо

ль

в ж

ивот

е,

пери

тоне

альн

ые

сим

птом

ы.

4 ст

епен

ь тя

жес

ти:

жиз

неуг

рож

ающ

ее

сост

ояни

е, п

ерф

орац

ия

киш

ечни

ка

168


168

VIIIЛе

чени

е ин

гиби

тора

ми

конт

роль

ных

точе

к им

мун

ного

от

вета

Про

долж

ать

При

оста

нови

ть P

d-1

-,

Pd-L

1-ин

гиби

торы

и

полн

ость

ю п

рекр

атит

ь ле

чени

е пр

и ре

циди

ве

коли

та. П

олно

стью

пр

екра

тить

CTL

A-4

-ин

гиби

торы

.

3 ст

епен

ь тя

жес

ти:

Пол

ност

ью п

рекр

атит

ь C

TLA

-4-и

нгиб

итор

ы.

При

оста

нови

ть P

d-1

-,

Pd-L

1-ин

гиби

торы

и

полн

ость

ю п

рекр

атит

ь ле

чени

е пр

и ре

циди

ве

коли

та

4 ст

епен

ь тя

жес

ти:

полн

ость

ю п

рекр

атит

ь ле

чени

е

Сим

птом

атич

е-ск

ое л

ечен

иеН

азна

чает

сяН

азна

чает

ся–

Глю

коко

ртик

осте

-ро

иды

–Ес

ли с

импт

омы

со

хран

яютс

я >5

дне

й ил

и ре

циди

виру

ют,

назн

ачаю

тся

в до

зе

экви

вале

нтно

й

0,5–

1 м

г/кг

/сут

пр

едни

золо

на*

Наз

нача

ютс

я в

дозе

эк

вива

лент

ной

1–

2 м

г/кг

/сут

пр

едни

золо

на*

Обс

ледо

вани

я ж

елуд

очно

- ки

шеч

ного

тр

акта

–Ко

лоно

скоп

ияКо

лоно

скоп

ия

169


169

Пос

леду

ющ

ее н

аблю

дени

е

Тщат

ельн

ый

мон

итор

инг

для

искл

юче

ния

воз-

мож

ного

усу

губл

ения

си

мпт

омов

.Ра

зъяс

нить

пац

иент

у не

обхо

дим

ость

нем

едле

н-но

го с

ообщ

ения

об

уху

дшен

ии с

осто

яния

При

улу

чшен

ии:

возо

бнов

ить

лече

ние.

Если

наз

нача

лись

сте

рои-

ды, т

ребу

ется

их

пос

тепе

нная

отм

ена

в

тече

ние

по м

еньш

ей

мер

е 1

мес

, до

того

как

во

зобн

овит

ь ле

чени

е

При

ум

еньш

ении

вы

ра-

жен

ност

и си

мпт

омов

<3

сте

пени

про

долж

ить

набл

юде

ние.

П

ри д

ости

жен

ии 1

сте

пени

тя

жес

ти п

осте

пенн

о от

ме-

нить

сте

роид

ы в

теч

ение

по

мен

ьшей

мер

е 1

мес

до

тог

о ка

к во

зобн

овит

ь ле

чени

е

Если

сим

птом

ы у

сугу

бля-

ютс

я ил

и со

хран

яютс

я,

пров

одит

ь ле

чени

е, к

ак

при

2 ил

и 3-

4 ст

епен

и тя

жес

ти

При

усу

губл

ении

сим

пто-

мов

или

их

сохр

анен

ии

в те

чени

е >3

–5 д

ней

на

фон

е пр

ием

а пе

рора

ль-

ных

корт

икос

теро

идов

пр

овод

ить

лече

ние,

как

пр

и 3–

4 ст

епен

и тя

жес

ти

Если

сим

птом

ы с

охра

ня-

ютс

я в

тече

ние

2–3

дней

ил

и ре

циди

виру

ют

посл

е ул

учш

ения

, нео

бход

имо

на

чать

тер

апию

инф

ликс

и-м

абом

5–1

0 м

г/кг

*Рас

смот

рит

е во

змож

ност

ь до

бавл

ения

ант

ибио

тик

ов д

ля п

роф

илак

тик

и оп

порт

унис

тич

ески

х ин

фек

ций.

170


170

VIII

гепатобилиарные иммуноопосредованные нежелательные реакции

гепатит (признаки и симптомы)

• Повышение уровня трансаминаз.• Повышение уровня общего билирубина.• Желтушность кожи и склер.• Тошнота или рвота.• Боль в правом подреберье.• Сонливость.• Темная моча.• Повышение кровоточивости или склонности к образованию

кровоподтеков.• Снижение аппетита.

171


171

Лече

ние

гепа

тоби

лиар

ных

имм

уноо

поср

едов

анны

х не

жел

ател

ьны

х ре

акци

й

При

под

озре

нии

на и

мм

уноо

поср

едов

анны

е не

жел

ател

ьны

е ре

акци

и ис

клю

чите

дру

гие

пр

ичин

ы (в

ирус

ные

гепа

титы

, алк

огол

ьны

й ан

амне

з, т

ром

боэм

боли

и, м

етас

тазы

в п

ечен

и). П

ро-

веди

те о

бсле

дова

ние

для

искл

юче

ния

обст

рукц

ии.

1 ст

епен

ь тя

жес

ти2

степ

ень

тяж

ести

3–4

степ

ень

тяж

ести

ACT

или

АЛТ

от В

ГН д

о

3,0

× ВГ

Н и/

или

общ

ий

били

руби

н от

ВГН

до

1,5

× ВГ

Н

ACT

или

АЛТ

>3,

0–5.

0 ×

ВГН

и/и

ли о

бщий

би

лиру

бин

>1,5

–3,0

× В

ГН

ACT

или

АЛТ

>5,

0 ×

ВГН

и/

или

общ

ий б

илир

убин

>3

,0 ×

ВГН

Лече

ние

ин

гиби

тора

ми

конт

роль

ных

точе

к им

мун

-но

го о

твет

а

Про

долж

ать

лече

ние

При

оста

нови

ть л

ечен

иеП

олно

стью

отм

енит

ь ле

чени

е

Глю

коко

рти-

кост

ерои

ды–

Наз

нача

ютс

я в

дозе

, экв

и-ва

лент

ной

0,5–

1 м

г/кг

/сут

пр

едни

золо

на

3 ст

епен

ь: в

доз

е 1–

2 м

г / кг

/ сут

4 ст

епен

ь: 2

мг /

кг / с

ут

Мон

итор

инг

Конт

роли

рова

ть п

оказ

ате-

ли ф

ункц

ии п

ечен

и до

на-

чала

тер

апии

и р

егул

ярно

во

вре

мя

лече

ния

(1

-2 р

аза

в не

делю

)

Увел

ичит

ь ча

стот

у об

сле-

дова

ния

до о

дног

о ра

за

в З

дня

Увел

ичит

ь ча

стот

у об

сле-

дова

ния

до 1

раз

а

в ка

жды

е 1–

2 дн

я

Конс

ульт

ация

спец

иали

ста

–Ге

пато

лог

Гепа

толо

г Га

стро

энте

роло

г

172


172

VIIIП

осле

дую

щее

наб

люде

ние

Про

долж

ите

мон

итор

инг

пока

зате

лей

фун

кции

пе

чени

При

улу

чшен

ии с

осто

яния

до

1 с

тепе

ни т

яжес

ти и

ли

исхо

дног

о но

рмал

ьног

о ур

овня

: •

возо

бнов

ить

лече

ние.

П

ри о

тсут

стви

и ул

учш

ения

в те

чени

е 3

дней

или

при

по

втор

ном

пов

ыш

ении

по

каза

теле

й до

бави

ть

неко

ртик

осте

роид

ный

имм

унод

епре

ссив

ный

преп

арат

мик

офен

олат

а м

офет

ил•

возо

бнов

ить

рути

нны

й м

онит

орин

г пок

азат

елей

фу

нкци

и пе

чени

При

улу

чшен

ии с

осто

яния

до

<2

степ

ени

тяж

ести

по

степ

енно

отм

енят

ь ст

ерои

ды в

теч

ение

по

мен

ьшей

мер

е 1

мес

Если

сим

птом

ы

усуг

убля

ютс

я ил

и со

хран

яютс

я, п

рово

дить

ле

чени

е, к

ак п

ри 2

или

3–

4 ст

епен

и тя

жес

ти

При

отс

утст

вии

улуч

шен

ия

в те

чени

е 3

дней

или

при

по

втор

ном

пов

ыш

ении

по

каза

теле

й до

бави

ть

неко

ртик

осте

роид

ный

имм

унод

епре

ссив

ный

преп

арат

мик

офен

олат

а м

офет

ил

173


173

Дифференциальный диагноз вирусный гепатит В (ВгВ)

Ост

рый

ВГВ

Пер

енес

енны

й ВГ

В

Им

мун

итет

пос

ле

вакц

инац

ии

Фаз

а им

мун

ной

то

лера

нтно

сти

Хро

ниче

ский

ВГВ

, H

BeAg

+

Хро

ниче

ский

ВГВ

, H

BeAg

–

Нос

ител

ьств

о

хрон

ичес

кого

ВГВ

Лате

нтна

я ин

фек

ция

HBsAg + – – + + + + –

Anti-HBs – + + – – – – -

Anti-HBc IgG ± + – + + + + ±

Anti-HBcIgM + – – – – – – –

HBeAg ± – – + + – – –

Anti-HBe ± + – – – + + –

ДНК HBv + – – +++ ++ + ± ±

www.gastro-j.ru

174


174

VIII

Дифференциальный диагноз вирусный гепатит с (Вгс)

Клиническая ситуация ANTI-HCv РНК HCv

Хронический гепатит С (если РНК ВГС персестирует в сыворотке кро-ви более 6 мес)

+ +

После острого или хронического ВГС в анамнезе и успешной проти-вовирусной терапии

+ –

Ранняя стадия острого ВГС Хроническая ВГС-инфекция у паци-ентов с иммуносупрессией ПОВТОРИТЬ ИССЛЕДОВАНИЕ ЧЕРЕЗ 4–6 МЕС

– +

Отсутствие ВГС – –

www.gastro-j.ru

175


175

Иммуноопосредованные эндокринопатии

эндокринопатии (признаки и симптомы)

• Головные боли( непроходящие). • Выраженная утомляемость, слабость.• Увеличение или потеря массы тела.• Головокружение или потеря сознания.• Изменения настроения или поведения (снижение полового

влечения, раздражительность или забывчивость.• Изменение полей зрения.• Выпадение волос.• Озноб.• Изменение тембра голоса.• Усиление чувства жажды.• Изменение частоты мочеиспускания.• Мышечная слабость.

176


176

VIIIЛе

чени

е им

мун

оопо

сред

ован

ных

эндо

крин

опат

ий

При

под

озре

нии

на и

мм

уноо

поср

едов

анны

е не

жел

ател

ьны

е ре

акци

и ис

клю

чите

дру

гие

прич

ины

. С

леду

ет р

ассм

отре

ть в

опро

с об

исс

ледо

вани

и по

лей

зрен

ия, к

онсу

льта

ции

эндо

крин

олог

а

и пр

овед

ение

том

огра

фич

еско

го и

ссле

дова

ния

голо

вног

о м

озга

.

Крит

ерий

Бесс

импт

омно

е по

выш

ение

ТТГ

(н

апри

мер

, гип

о-

или

гипе

рти-

реоз

)

Эндо

крин

опат

ия с

кли

ни-

ческ

ими

проя

влен

иям

и (н

апри

мер

, гип

о- и

ли

гипе

ртир

еоз,

гипо

физ

ит,

надп

очеч

нико

вая

недо

-ст

аточ

ност

ь)

Под

озре

ние

на

остр

ую н

едос

та-

точн

ость

кор

ы

надп

очеч

нико

в (н

апри

мер

, тяж

е-ла

я де

гидр

атац

ия,

шок

, не

связ

анны

й с

осно

вны

м з

або-

лева

нием

)

Саха

рны

й ди

а-бе

т 1-

го т

ипа

Лече

ние

ин-

гиби

тора

ми

ко

нтро

ль-

ных

точе

к

имм

унно

го

отве

та

Про

долж

ать

лече

ние

Про

долж

ать

лече

ние

при

разв

итии

гипо

- или

ги

перт

ирео

за.

Гипо

физ

ит:

•2или

3степе

ньтяж

ести:

прио

стан

овит

ь ле

чени

е.•4

степе

ньтяж

ести:

полн

ость

ю о

тмен

ить

лече

ние.

При

оста

нови

ть

или

полн

ость

ю

отм

енит

ь ле

чени

е

При

оста

нови

ть

лече

ние

при

гипе

ргли

кем

ии

3 ст

епен

и тя

жес

ти.

Око

нчат

ельн

о от

мен

ить

лече

ние

при

гипе

ргли

кем

ии

4 ст

епен

и тя

жес

ти

177


177

Над

поче

чник

овая

не

дост

аточ

ност

ь:•2

степе

ньтяж

ести:

врем

енно

отм

енит

ь ле

чени

е.•3

–4степе

ньтяж

ести:

окон

чате

льно

отм

енит

ь ле

чени

е.Д

руги

е эн

докр

иноп

атии

:во

здер

жат

ься

от в

веде

ния

преп

арат

а пр

и др

угих

эн

докр

иноп

атия

х с

откл

онен

ием

ла

бора

торн

ых

пока

зате

лей/

резу

льта

тов

том

огра

фич

еско

го

иссл

едов

ания

гипо

физ

а

178


178

VIIIМ

онит

орин

гП

ри Т

ТГ<0

,5×

НГН

или

ТТГ

>2

×ВГН

, либ

о ст

ойко

м о

ткло

-не

нии

от н

орм

ы

в 2

посл

едов

а-те

льны

х ан

али-

зах

вклю

чить

оп

реде

лени

е ур

овня

сво

бодн

о-го

Т4

в по

сле-

дую

щих

цик

лах

обсл

едов

ания

по

кли

ниче

ским

по

каза

ниям

Про

вест

и оц

енку

уро

вня

горм

онов

. Рас

смот

реть

во

прос

о т

омог

раф

ичес

ком

ис

след

ован

ии ги

поф

иза.

Если

сим

птом

ы

сохр

аняю

тся,

но

лабо

рато

рны

е ан

ализ

ы/р

езул

ьтат

ы

том

огра

фич

еско

го

иссл

едов

ания

в н

орм

е,

пров

ерит

ь по

втор

но

лабо

рато

рны

е по

каза

тели

че

рез

1–3

нед

/ МРТ

чер

ез

1 м

ес

Иск

лючи

ть н

алич

ие

сепс

иса

Выяв

лени

е ги

перг

лике

мии

Конс

ульт

а-ци

я

Эндо

крин

олог

Эндо

крин

олог

Эндо

крин

олог

Эндо

крин

олог

Глю

коко

рти-

кост

ерои

ды−

Гипо

физ

ит:

•≥2степ

енитяжести:

в до

зе э

квив

ален

тной

1 м

г/кг

/сут

пре

дниз

олон

а.Н

адпо

чечн

иков

ая

недо

стат

очно

сть:

•3–4

степе

ньтяж

ести:

в до

зе э

квив

ален

тной

1–

2 м

г/кг

/сут

пре

дниз

олон

а

В/в

глю

коко

рти-

коид

ы с

мин

ера-

локо

ртик

оидн

ой

акти

внос

тью

в

высо

кой

«с

трес

сово

й» д

озе*

−

179


179

Сопу

тств

ую-

щая

тера

пия

−•П

рипоя

влен

ии

клин

ичес

ких

сим

птом

ов

гипо

физ

ита,

изм

енен

иях

лабо

рато

рны

х по

каза

теле

й, К

Т на

чать

си

мпт

омат

ичес

кое

лече

ние.

•Про

вести

горм

оноз

амес

тите

льну

ю

тера

пию

при

гипо

тире

озе.

•Начатьмед

икам

ентозное

ле

чени

е пр

и ги

перт

ирео

зе

−П

ри д

иабе

те 1

-го

типа

наз

начи

ть

инсу

лин

и

прио

стан

овит

ь ле

чени

е в

случ

ае

3 ст

епен

и тя

жес

ти

гипе

ргли

кем

ии

до д

ости

жен

ия

мет

абол

ичес

кого

ко

нтро

ля

Инф

узио

н-на

я те

рапи

я−

−Н

азна

чает

ся−

180


180

VIIIП

осле

дую

щее

наб

люде

ние

Про

долж

ить

стан

дарт

ный

мон

итор

инг

При

улу

чшен

ии (н

а ф

оне

горм

оноз

амес

тите

льно

й те

рапи

и ил

и бе

з не

е)

возо

бнов

ить

лече

ние

Про

долж

ить

стан

дарт

ный

мон

итор

инг.

•Упац

иентов

с

недо

стат

очно

стью

на

дпоч

ечни

ков

мож

ет

возн

икну

ть п

отре

бнос

ть

в пр

одол

жен

ии т

ерап

ии

стер

оида

ми

с

мин

ерал

окор

тико

идно

й ак

тивн

ость

ю.*

•Пос

тепе

нноотмен

ять

стер

оиды

в т

ечен

ие

по м

еньш

ей м

ере

1 м

ес д

о во

зобн

овле

ния

лече

ния*

*

Если

иск

люче

на

остр

ая

надп

очеч

нико

вая

недо

стат

очно

сть,

пр

овод

ить

лече

ние

как

при

сим

птом

атич

еско

й эн

докр

иноп

атии

При

ум

еньш

ении

пр

оявл

ений

ги

перг

лике

мии

3

степ

ени

тяж

ести

до

0 и

ли 1

ст

епен

и тя

жес

ти

возо

бнов

ить

лече

ние

Т4 –

тир

окси

н; Т

ТГ –

тир

еот

ропн

ый

горм

он.

*Пац

иент

ы, п

олуч

ающ

ие в

/в с

тер

оиды

, мог

ут б

ыт

ь пе

реве

дены

на

перо

раль

ные

корт

икос

тер

оиды

в

экви

вале

нтно

й до

зе (н

апри

мер

, пре

дниз

олон

) в н

ачал

е пе

риод

а по

степ

енно

й от

мен

ы п

репа

рат

а ил

и ра

нее,

пос

ле д

ост

ижен

ия с

той

кого

кли

ниче

ског

о ул

учш

ения

. При

пер

евод

е па

циен

тов

на

экви

вале

нтну

ю д

озу

перо

раль

ных

глю

коко

ртик

оидо

в сл

едуе

т у

чит

ыва

ть

их б

олее

низ

кую

био

дост

упно

сть.

**Ра

ссм

отре

ть

возм

ожно

сть

доба

влен

ия а

нтиб

иот

иков

для

про

фил

акт

ики

оппо

ртун

ист

тич

ески

х ин

фек

ций.

181


181

нефррлогические иммуноопосредованные нежелательные реакции

нефрит и нарушение функции почек (признаки и симптомы)

• Повышение уровня сывороточного креатинина.• Олигоурия.• Гематурия.• Отек нижней трети голеней.• Потеря аппетита.

182


182

VIIIЛе

чени

е не

фро

логи

ческ

их и

мм

уноо

поср

едов

анны

х не

жел

ател

ьны

х ре

акци

йП

ри п

одоз

рени

и на

им

мун

оопо

сред

ован

ные

неж

елат

ельн

ые

реак

ции

искл

ючи

те д

руги

е пр

ичин

ы

1 ст

епен

ь тя

жес

ти2–

3 ст

епен

ь тя

жес

ти4

степ

ень

тяж

ести

Уров

ень

креа

тини

на >

ВГН

и

выш

е ис

ходн

ого

уров

ня,

но п

овы

шен

ие ≤

1,5

раза

от

исх

одно

го у

ровн

я)

Уров

ень

креа

тини

на >

1,

5 ×

ВГН

, но

< 6

× ВГ

Н и

ли

повы

шен

ие >

1,5

раза

от

исх

одно

го у

ровн

я)

Уров

ень

креа

тини

на

>6 ×

ВГН

)

Лече

ние

инги

бито

рам

и ко

нтро

льны

х то

чек

имм

ун-

ного

отв

ета

Про

долж

ить

лече

ние

При

оста

нови

ть л

ечен

иеП

олно

стью

отм

енит

ь ле

чени

е

Мон

итор

инг

Конт

роли

рова

ть у

рове

нь

креа

тини

на д

о и

еже-

неде

льно

во

врем

я ле

чени

я

Конт

роли

рова

ть у

рове

нь

креа

тини

на к

ажды

е 2–

3 дн

я

Конт

роли

рова

ть у

рове

нь

креа

тини

на е

жед

невн

о

Конс

ульт

ация

––

Неф

роло

га

Корт

икос

теро

иды

–В

дозе

экв

ивал

ентн

ой

0,5–

1 м

г/кг

/сут

пр

едни

золо

на*.

.

При

уху

дшен

ии и

ли

отсу

тств

ии у

лучш

ений

: ко

ртик

осте

роид

ы в

доз

е эк

вива

лент

ной

1–2

мг/к

г/су

т пр

едни

золо

на и

пол

ная

отм

ена

лече

ния

В до

зе э

квив

ален

тной

1–

2 м

г/кг

/сут

пр

едни

золо

на*

183


183

Лече

ние

неф

роло

гиче

ских

им

мун

оопо

сред

ован

ных

неж

елат

ельн

ых

реак

ций

При

под

озре

нии

на и

мм

уноо

поср

едов

анны

е не

жел

ател

ьны

е ре

акци

и ис

клю

чите

дру

гие

прич

ины

1 ст

епен

ь тя

жес

ти2–

3 ст

епен

ь тя

жес

ти4

степ

ень

тяж

ести

Уров

ень

креа

тини

на >

ВГН

и

выш

е ис

ходн

ого

уров

ня,

но п

овы

шен

ие ≤

1,5

раза

от

исх

одно

го у

ровн

я)

Уров

ень

креа

тини

на >

1,

5 ×

ВГН

, но

< 6

× ВГ

Н и

ли

повы

шен

ие >

1,5

раза

от

исх

одно

го у

ровн

я)

Уров

ень

креа

тини

на

>6 ×

ВГН

)

Лече

ние

инги

бито

рам

и ко

нтро

льны

х то

чек

имм

ун-

ного

отв

ета

Про

долж

ить

лече

ние

При

оста

нови

ть л

ечен

иеП

олно

стью

отм

енит

ь ле

чени

е

Мон

итор

инг

Конт

роли

рова

ть у

рове

нь

креа

тини

на д

о и

еже-

неде

льно

во

врем

я ле

чени

я

Конт

роли

рова

ть у

рове

нь

креа

тини

на к

ажды

е 2–

3 дн

я

Конт

роли

рова

ть у

рове

нь

креа

тини

на е

жед

невн

о

Конс

ульт

ация

––

Неф

роло

га

Корт

икос

теро

иды

–В

дозе

экв

ивал

ентн

ой

0,5–

1 м

г/кг

/сут

пр

едни

золо

на*.

.

При

уху

дшен

ии и

ли

отсу

тств

ии у

лучш

ений

: ко

ртик

осте

роид

ы в

доз

е эк

вива

лент

ной

1–2

мг/к

г/су

т пр

едни

золо

на и

пол

ная

отм

ена

лече

ния

В до

зе э

квив

ален

тной

1–

2 м

г/кг

/сут

пр

едни

золо

на*

Пос

леду

ющ

ее н

аблю

дени

е

При

улу

чшен

ии

до и

сход

ного

уро

вня

•во

зобн

овит

е м

онит

орин

г уро

вня

креа

тини

на

При

улу

чшен

ии

до 1

сте

пени

тяж

ести

•п

остепе

нноотмен

яйте

стер

оиды

в т

ечен

ие

по м

еньш

ей м

ере

1 м

ес;

•мон

итор

ингу

ровн

якр

еати

нина

При

улу

чшен

ии д

о

1 ст

епен

и тя

жес

ти:

•пос

тепе

нноотмен

ять

стер

оиды

в т

ечен

ие

по м

еньш

ей м

ере

1 м

ес

При

уху

дшен

ии п

рово

дить

ле

чени

е, к

ак п

ри

2 ил

и 3–

4 ст

епен

и тя

жес

ти

При

сох

ране

нии

сим

птом

ов >

3–5

дней

ил

и ух

удш

ении

ра

ссм

отре

ть н

азна

чени

е до

полн

ител

ьно

имм

унос

упре

ссив

ной

тера

пии

(мик

офен

олат

)

При

сох

ране

нии

сим

птом

ов >

2–3

дней

или

уху

дшен

ии,

расс

мот

реть

наз

наче

ние

допо

лнит

ельн

о им

мун

осуп

ресс

ивно

й те

рапи

и (м

икоф

енол

ат)

*Рас

смот

рит

е во

змож

ност

ь до

бавл

ения

ант

ибио

тик

ов д

ля п

роф

илак

тик

и оп

порт

унис

тич

ески

х ин

фек

ций.

184


184

VIII

Дерматологические осложнения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ингибиторы PD-1, PD-L1, CtLA4)

Дерматологические нежелательные явления, наблюдающиеся при лечении ипилимумабом

Часто наблюдающиеся высыпания, индуцированные препа-ратом

• Клинически представлены сетчатой, эритематозной, отечной и пятнисто-папулезной сыпью, либо высыпания носят лихеноидный характер.

• Локализация высыпания: чаще всего на коже туловища и конечностей (ладони, стопы и голова «чистые»).

• Очаги могут быть бессимптомными или сопровождаются зудом.

• В крови: эозинофилия.• Гистологический анализ: периваскулярный лимфоцитарный

и эозинофильный инфильтрат в поверхностных слоях дермы и эпидермисе.

Редкие дерматологические осложнения

• Синдром Свита.• Гангренозная пиодермия.• Болезнь Гровера. • Гипопигментация.• Пруриго. • Акнеформные высыпания. • Лихеноидная экзантема.• Реакции фоточувствительности .• Буллезные высыпания.• Распространенная алопеция. • Саркоидоз.

185


185

• Дерматомиозит. • Токсический эпидермальный некролиз. • Токсидермия с эозинофилией и системными симптомами

(dRESS).

Обострение ранее существовавших дерматозов

• Экзема.• Витилиго.• Розацеа. • Алопеция. • Волчанка.• Пемфигоид. • Герпес.

Дерматологические нежелательные явления при лечении ниволумабом и пембролизумабом

Клинические проявления включают:

– пятнисто-папулезную сыпь, – зуд, – гипопигментацию, – псориазиформные высыпания (в том числе инверсные), – лихеноидный дерматит.

Гистологический анализ: обилие Cd3 + лимфоциты и немного-численные Pd-1-положительные T-клетки. При лихеноидном дер-матите у пациентов, получающих ингибиторы Pd-1 (или Pd-L1), описано выявление большого количества Cd163+-гистиоцитов (в отличие от красного плоского лишая и лихеноидного кератоза) и немногочисленных Pd-1-положительных T-клеток.

186


186

VIII

Дерматологические нежелательные явления при комбинированном лечении

1. Ниволумабом и ипилимумабом:• при одновременном назначении – у 55 % пациентов сыпь,

у 47 % – зуд;• при последовательном назначении – у 73 % больных –

зуд;• повышается частота нежелательных явлений 3–4 степени

тяжести.

2. Ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и хими-отерапевтическими препаратами:• алопеция.

3. Ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и тар-гетными препаратами:• дабрафенибом + траметиниб – пятнисто-папулезная сыпь,

ладонно-подошвенный синдром;• бевацизумабом – сыпь и десквамация.

187


187

сте

пень

тяж

ести

сы

пи, з

уда

и ги

попи

гмен

таци

и в

соот

ветс

твии

с n

CI C

tCAe

v. 4

.03

Степ

ень

Сыпь

Зу

д Ги

попи

гмен

таци

я 1

Пят

нист

ые

или

папу

лезн

ые

высы

пани

я <1

0 %

ПП

Т* ±

си

мпт

омы

(зуд

, жж

ение

, ст

янут

ость

)

Легк

ий и

ли л

окал

ьны

й; п

о-ка

зана

нар

ужна

я те

рапи

я Ги

попи

гмен

таци

я ил

и де

пигм

ента

ция

<10

% П

ПТ;

не

т пс

ихос

оциа

льно

го

влия

ния

2 П

ятни

сты

е ил

и па

пуле

зны

е вы

сыпа

ния

10–3

0 %

ПП

Т ±

сим

птом

ы (з

уд, ж

жен

ие,

стян

утос

ть);

огра

ниче

ние

повс

едне

вной

жиз

ни

Инт

енси

вны

й ил

и ра

спро

-ст

ране

нны

й, и

нтер

мит

ти-

рую

щий

; изм

енен

ие к

ожи

всле

дств

ие р

асче

сов

(оте

к,

папу

лы, э

кско

риац

ии,

лихе

ниф

икац

ия, м

окну

тие/

ко

рки)

; пок

азан

а си

-ст

емна

я те

рапи

я; о

гра-

ниче

ние

повс

едне

вной

ж

изни

Гипо

пигм

ента

ция

или

депи

гмен

таци

я >1

0 %

ПП

Т;

псих

осоц

иаль

ные

огра

ни-

чени

я

3 П

ятна

/пап

улы

>30

% П

ПТ

± си

мпт

омы

; ог

рани

чени

е са

моо

бслу

жив

ания

Инт

енси

вны

й ил

и ра

с-пр

остр

анен

ный,

сто

йкий

; ог

рани

чени

е са

моо

бслу

-ж

иван

ия и

ли н

аруш

ение

сн

а; п

оказ

ана

сист

емна

я те

рапи

я ГК

С ил

и им

мун

осу-

прес

сант

ами

–

188


188

VIII4

Гене

рали

зова

нная

, эк

сфол

иати

вная

, эро

зив-

но-я

звен

ная

или

булл

ез-

ный

дерм

атит

– –

5 Ле

таль

ный

исхо

д –

–

*ПП

Т –

площ

адь

пове

рхно

сти

тел

а. ГК

С –

глю

коко

ртик

ост

ерои

ды.

189


189

Обследование пациента с дерматологическими осложнениями на фоне терапии ингибиторами PD-1, PD-L1, CtLA4

• Осмотр кожи, в том числе в лучах лампы Вуда (для визуализации диспигментаций, дифференциации поствоспалительной гипопигментации и депигментации).

• Общий анализ крови (оценка уровня эозинофилов).• При необходимости дифференциации лекарственных

высыпаний и других дерматозов – патоморфологическое исследование биоптата кожи с иммуногистохимическим окрашиванием.

Лечение дерматологических нежелательных явлений

• Исключить другие неиммунные причины высыпаний.• Отменить прием сопутствующих препаратов, способных

вызывать сыпь.• Оценить степень тяжести.

190


190

VIII

Алгоритм лечения иммуноопосредованных дерматологических нежелательных явлений на фоне лечения ингибиторами контрольных точек иммунного ответа

Поражение >50 % ППТ или тяжелые воспалитель-

ные изменения

Поражение 20–50 % ППТ и/или умеренные воспали-

тельные изменения

Поражение <20 % ППТ и/или незначительные

воспалительные изменения

Продолжить лечение – симптоматическая местная

терапия (ГКС или крем, содержащий димедрол/увлажняющий крем и/или антигистаминные

препараты внутрь

Продолжить лечение – дер-матологическая оценка, при

необходимости – биопсия

Прекратить лечение – дер-матологическая оценка, при

необходимости – биопсия

ГКС внутрь 0,5–1 мг/кг в день и для амбулаторных

пациентов возможно рассмотреть назначение ГКС

в виде мазей

ГКС внутрь 0,5–1 мг/кг ГКС внутрь в дозе

2 мг/кг, назначение ГКС в виде мазей и обсуждение неэффективности госпита-

лизацииПрогрессирование

Прогрессирование

Melanoma Research 2016, Vol 26 No 5

Прогноз течения высыпаний: обычно носят обратимый характер и регрессируют после отмены лечения.

Исключение: витилиго не регрессирует после отмены терапии.

191


191

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

• Панкреатит. • Увеит.• Демиелинизация.• Гипопитуитаризм.• Миастенический синдром.• Миозит.• Миокардит.• Рабдомиолиз.• Энцефалит.• Аутоиммунная нейропатия (в том числе парез лицевого

и отводящего нерва).• Синдром Гийена–Барре.

В зависимости от тяжести нежелательной реакции следует полностью отменить или приостановить терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, назначить кортикостероиды в высоких дозах и, при необходимости, гормонозаместительную терапию.

192


192

VIII


• Редукция дозы ингибиторов контрольных точек в настоящее время не регламентирована.

• У пациентов с дисфункцией щитовидной железы, получающих гормонозаместительную терапию, отмены иммунотерапии не требуются.

• Гастроинтестинальные и почечные ДИО обычно разрешаются быстрее, чем дерматологические или эндокринные.

• Эффективность иммунодепрессантов ниже при гастроинтестинальных, дерматологических или эндокринных ДИО.

Препараты

Преднизолон или другие в эквивалентной дозе

Рекомендации по применению:

• Увеличение дозы должно быть быстрым, снижение медленным (не менее 1 мес).

• Назначаются с 6 до 8 ч утра и по необходимости в 12–13 ч (2/3 и 1/3 дозы).

• Профилактика гастроинтестинального заболевания, гипокалиемии (омепразол, препараты калия).

• Антибиотикопрофилактика (бактрим 400 мг 2 раза в день) при дозе глюкокортикоидов ≥1 мг/кг/сут, а в ряде случаев даже при дозе 10 мг/сут.

• Пациент может быть переведен с в/в на пероральные формы в эквивалентной дозе (преднизолон) в начале периода постепенной отмены препарата или ранее при стойком клиническом улучшении.

• ! Пероральные глюкокортикоиды имеют более низкую биодоступность.

193


193

Инфликсимаб (ремикейд), химерные мышино-человеческие IgG1-моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к фактору некроза опухоли альфа.

Доза 5 мг/кг 0, 2, 6-я неделя, далее 5 мг/кг каждые 8 нед

Противопоказания Сепсис, абцессы, туберкулез, оппортуни-стические инфекции, сердечная недоста-точность

Побочные эффекты Инфекции, аллергические реакции,инфузионные реакции

Микофенолата мофетил (майсепт, селлсепт) – оказывает выра-женный цитостатический эффект на лимфоциты, подавляет их про-лиферацию в ответ как на митогенную, так и на аллоспецифическую стимуляцию. Угнетает также образование антител B-лимфоцитами.

Такролимус (адваграф, простива, панграф) – подавляет форми-рование цитотоксических лимфоцитов, снижает активацию Т-кле-ток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких, как интерлейкины 2 и 3 и гам-ма-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина 2.

Контроль эффективности

• Возобновление лечения возможно только в случае отсутствия ДИО или при ДИО ≤1 степени, либо при дозе преднизолона ≤10 мг / сут и отсутствии других иммунодепрессантов.

IX. Протокол коррекции осложнений,

воЗникающих При лечении

ингиБиторами CDK4/6

196

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ ОСЛОЖНЕНИЙ, вОзНИКающИх ПРИ ЛЕчЕНИИ ИНГИБИТОРаМИ CDK4/6

196

IX

ПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ ОСЛОЖНЕНИЙ, ВОЗНИКАЮЩИХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНГИБИТОРАМИ CdK4/6

Основные виды осложнений

Осложнение Палбоциклиб Рибоциклиб

Нейтропения +++ +++

Анемия ++ ++

Тромбоцитопения + Нет данных

Увеличение АЛТ/АСТ и/или билирубина

Нет данных +

Диарея + +

Удлинение QT Нет данных +

Слабость + +

Тошнота + ++

Тромбоэмболии + Нет данных

Примечание. Знак «+» – выраженность осложнения.

197

IXПРОТОКОЛ КОРРЕКЦИИ ОСЛОЖНЕНИЙ, вОзНИКающИх ПРИ ЛЕчЕНИИ ИНГИБИТОРаМИ CDK4/6

197

мон

итор

инг

осло

жне

ний,

воз

ника

ющ

их п

ри л

ечен

ии и

нгиб

итор

ами

CDk4

/6

Вид

осло

жне

ния

Пок

азат

ели

для

мон

и-то

ринг

а

Мон

итор

инг о

слож

не-

ний

при

лече

нии

палб

оцик

либо

м

Мон

итор

инг о

слож

не-

ний

при

лече

нии

рибо

цикл

ибом

Гем

атол

огич

ески

е(н

ейтр

опен

ия, а

нем

ия,

тром

боци

топе

ния)

Клин

ичес

кий

анал

из

кров

и +

лейк

оцит

ар-

ная

фор

мул

а

До

нача

ла л

ечен

ия,

зате

мка

жды

е 2

нед

в те

чени

е 2

мес

,за

тем

ежем

есяч

но в

теч

ение

4

мес

,за

тем

каж

дые

3 м

ес*

До

нача

ла л

ечен

ия,

зате

м

каж

дые

2 не

д в

тече

-ни

е 2

мес

,за

тем

ежем

есяч

но в

теч

ение

4

мес

Гепа

тоби

лиар

ные

А

СТ,

АЛ

Т,

общ

ий б

илир

убин

До

нача

ла л

ечен

ия

на п

ерво

м ц

икле

Гаст

роин

тест

инал

ь-ны

е Эл

ектр

олит

ы,

гипо

кали

емия

,ги

поф

осф

атем

ия

По

пока

зани

ямП

о по

каза

ниям

198


198

IXВи

д ос

лож

нени

яП

оказ

ател

и дл

я м

они-

тори

нга

Мон

итор

инг о

слож

не-

ний

при

лече

нии

палб

оцик

либо

м

Мон

итор

инг о

слож

не-

ний

при

лече

нии

рибо

цикл

ибом

Удли

нени

е ин

терв

ала

QTc

Элек

трол

иты

(K, C

a, M

g, ф

осф

ор)

По

пока

зани

ямД

о на

чала

леч

ения

, за

тем

ежем

есяч

но в

теч

ение

6

мес

ЭКГ

По

пока

зани

ямД

о на

чала

леч

ения

цикл

1, д

ень

14-й

ци

кл 2

, де

нь 1

-й

Тром

боэм

боли

иМ

НО

, АЧ

ТВ, П

ТВ,

фиб

рино

ген,

d

-дим

ер

1 ра

з в

мес

яц**

По

пока

зани

ям

При

меч

ание

. МН

О –

меж

дуна

родн

ое н

орм

ализ

ован

ное

отно

шен

ие. А

ЧТВ

– ак

тив

иров

анно

е ча

стич

ное

прот

ром

бино

вое

врем

я. П

ТВ –

про

тро

мби

ново

е вр

емя.

* Есл

и не

бы

ло 1

или

2 с

теп

ени

нейт

ропе

нии

в пе

рвы

е 6

мес

.**

Длит

ельн

ост

ь м

онит

орин

га о

пред

еляе

тся

инд

ивид

уаль

но в

соот

вет

стви

и с

клин

ичес

кой

сит

уаци

ей.

199


199

1 степень (подтвержденная

через 48–72 ч)

Коррекция дозы не требуется

Отмена препарата**

Приостановить прием до восстановления степени ≥1

2 степень

Возобновить прием препарата в той же дозеПри рецидиве 2 степени:• приостановить прием иCDk 4 / 6 до

восстановления ≥1 степени;• снизить дозу на 1 уровень

3 степень

Возобновить прием препарата со снижением

дозы на 1 уровень

При рецидиве 3 степениотменить ингCDk 4/6

4 степень

Коррекция терапии ингибиторами CDk4/6 Любые нежелательные реакции

*При нейтропении 2 степени – продолжение терапии.

** Все нежелательные явления, кроме нейтропении.

200


200

IX

1–2 степеньNCI CTCAE v4


Гипертермия ≥38,5 °С

и/или инфекция

Нет

Да

3 степеньNCI CTCAE v4

4 степеньNCI CTCAE v4 • Приостановить прием

до уровня ≥1,0 × 109 / л• Возобновить прием

со снижением дозы на 1 уровень

• При развитии фебриль-ной нейтропении* приостановить прием до уровня ≥1,0 × 109 / л

• В случае повторного возникновения – отме-на препарата

В 1-й день лечения любого цикла:• приостановить прием ингибитора CDk 4/6 до уровня

≥1,0 ×109/л;• возобновить прием в прежней дозе.

На 14-й день первых 2 циклов рассмотреть возможность про-должения терапии без изменения дозы до завершения цикла;Повторить анализ крови на 21-й день.При разрешении в течение ≤7 дней оставить ту же дозу. При разрешении в течение >7 дней снизить дозу на 1 уровень. При рецидиве степени 3: приостановить прием до уровня ≥1,0 × 109/л.При разрешении в течение ≤7 дней оставить ту же дозу.При разрешении в течение >7 дней снизить дозу на 1 уровень.

модификация лечения при снижении абсолютного количества нейтрофилов

*Г-КСФ можно использовать в случае высокого риска развития инфекции

201


201

Редукция доз

Модификация дозы Палбоциклиб Рибоциклиб

Стартовая доза 125 мг 600 мгРедукция первого дозового уровня

100 мг 400 мг

Редукция второго дозового уровня

75 мг 200 мг

202


202

IX

модификация лечения при изменении показателей функции печени (общий билирубин, АЛт/Аст)

Общий билирубин < 2 норм

1 степень NCI CTCAE v4

↑АЛТ и/или АСТ

Коррекция дозы не требуется Отмена терапии

Приостановить лечение. Возобновление терапии при степени ≤1


↑ АЛТ и/или АСТ

Возобновить прием препарата

в той же дозе

При рецидиве 2 степени, про-

должить лечение с редукцией на 1 уровень

Продолжить лече-ние с редукцией

на 1 уровень

Если 3 степень повторяется, пре-кратить лечение

3 степеньNCI CTCAE v4




• При одновременном повышении АСТ и/или АЛТ и повышении билирубина ≥2 норм – отмена терапии.

• При повышении АСТ и/или АЛТ ≥2 норм ± повышении общего билирубина рассмотреть возможность назначения глюкокортикостероидов или бициклола.

• Для пациентов с гепатобилиарными осложнениями выполнить тест на вирусные гепатиты.

203


203

Удлинение интервала Qtc >450 мсек

Проверить качество ЭКГ, по необходимости – повторить

ОЦЕНИТЬ ЭЛЕКТРОЛИТЫ СЫВОРОТКИ (k+, Ca++ скорректированного по альбумину,

фосфор, Mg++)

Не норма

• Приостановить прием рибоциклиба.

• Как можно быстрее провести адекватную коррекцию электролитных нарушений.

• Еженедельная оценка элек-тролитов до нормальных значений

Оценить сопутству-ющие препа-

раты (конкурентные ингибиторы CyP3A4 и/или удлиняющие

интервал QT)

• Прекратить прием причинной сопутствующей терапии.

• Назначить правильную дозу или режим приема рибоциклиба

Проверить соблю-дение правильной

дозы и режим приема рибоциклиба

Норма

204


204

IX

Коррекция дозы рибоциклиба при удлинении интервала Qtc

1 степеньQTc 450–480 мсек


ПРИОСТАНОВИТЬ ПРИЕМ РИБОЦИКЛИБАПовторно ЭКГ в течение 1 ч от первого результата

Консультация кардиолога

2 степеньQTc 481–500 мсек

Отмена препарата

QTcF <481 мсек: следуетвозобновить рибоциклиб

в той же дозе

QTcF ≥481 мсек: повторять ЭКГ по клиническим показаниям до значения QTcF <481 мсек,

возобновить рибоциклиб в той же дозе.

При повторных значениях QTcF ≥481 мсек снизить дозу

рибоциклиба на 1 уровень

QTc ≥501 мсек: продолжить кардиологический мониторинг

до QTcF <481 мсек, снизить дозу рибоциклиба

на 1 уровень.

При повторных значениях QTc ≥501 мсек – отмена

рибоциклиба

3 степеньQTc ≥501 мсек как минимум

на двух раздельно снятых ЭКГ

4 степень QT/QTc ≥ 501 мсек

или ↑ QT/QTc >60 мсек

от первоначально-го уровня, или

Torsades de pointes, или полиморфная

желудочковаятахикардия, или

опасная аритмия

Для всех пациентов: если терапия была прекращена в связи с QTcF ≥481 мсек, повторить ЭКГ через 7 и 14 дней после возобновления приема, далее по клиническим показаниям.

205


205

Во время приема ингибиторов CDk 4/6 исключить:

• мощные ингибиторы или индукторы CyP3A4/5;• субстраты CyP3A4/5 с узким терапевтическим индексом;• препараты, обладающие известным риском удлинения

интервала QT;• растительные препараты и пищевые добавки (зверобой,

каву, гинкго билоба, дегидроэпиандростерон, йохимбе, пальму сереноа, клопогон кистевидный и женьшень).

За 7 дней до первой дозы отменить фрукты и соки (грейпфрут, красные апельсины, помело и карамбола).

Во время приема ингибитров CDk 4/6 ограничить:

• кортикостероиды (дексаметазон и преднизолон), индуцирующие активность ферментов CyP3A, тем самым потенциально повышающие риск снижения уровня ингибиторов CdK 4/6.

Исключение:

• местные препараты (например, по поводу сыпи), ингаляционные препараты (например, при хронических обструктивных заболеваниях дыхательных путей);

• глазные капли или локальные инъекции (например, внутрисуставные);

• продолжительная кортикостероидная терапия (<5 дней) в дозах, которые по противовоспалительной активности меньше или равны 4 мг дексаметазона (например, по поводу хронической обструктивной болезни легких или в качестве противорвотных средств).

X. Протокол лечениЯ меноПаУЗальных

симПтомов, индУцированных

ПротивооПУхолевой тераПией

208

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

208

X


факторы риска развития менопаузальных симптомов

• Гонадотоксические режимы химиотерапии. • Эндокринотерапия (тамоксифен, ингибиторы ароматазы).• Овариальная супрессия (бусерелин депо, гозерелин),

овариэктомия. • Лучевая терапия на малый таз.

наиболее частые симптомы менопаузы

• Вазомоторные симптомы: приливы, ночное потоотделение. • Сухость влагалища. • Снижение либидо и сексуальной активности. • Мышечно-скелетные симптомы (снижение минеральной

плотности костной ткани, артралгии).• Депрессия. • Бессонница.

209

XПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

209

Лечение вазомоторных симптомов (приливы, ночное потоотделение и т.д.)

Умеренные симптомы

•Физическая активность ходьба, плавание•Релаксация (йога),

гипноз, акупунктура•Использовать

охлаждающие спреи (термальная вода)•Поддержание прохладной

температуры в помещении, вентиляторы•Исключить алкоголь,

курение, кофеин

Выраженные симптомы

Медикаментозная терапия:клималанин по 3 таблетки в сутки или сагенит по 0,05–0,1 г / сут, мелатонин – 1 таблетка на ночь Серелис – 1 таблетка 2 раза в день

Оценка через 2–4 нед



НЕТ ЭФФЕКТА

ЕСТЬ ЭФФЕКТ

Контроль повышения артери-ального давления: клонидин 0,25–0,5 мг 2 раза в сутки*.

При депрессивных состояниях: венлафаксин по 37,5–75 мг/сут*

Оценка через 2–4 нед

Коррекция противоопухолевой терапии.Перевод на менее гонадотоксичный цитостатик

или смена эндокринотерапии

* В РФ показание для лечения вазомоторных симптомов не зарегистрировано

210


210

X

Медикаментозная терапия

• β-аланин – аминокислота с ингибирующим влиянием на высвобождение гистамина. За счет этого тормозится расширение сосудов кожи на периферии, останавливается развитие вегетативных реакций, ассоциированных с климаксом. В синтезе белковых молекул эта аминокислота не задействуется. Дозы: 1–2 таблетки в сутки.

• Сагенит – утеротонизирующее средство, тормозит гонадотропную функцию надпочечников. Эстрогенного действия не оказывает, но участвует в реализации положительной и отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, влияет на гонадотропную функцию гипофиза и гипоталамический центр. Дозы: по 0,05–0,1 г / сут.

• Мелатонин оказывает антиоксидантное, адаптогенное, снотворное действия. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени – других гормонов аденогипофиза: кортикотропина, тиреотропина, соматотропина. Нормализует циркадные ритмы. Дозы: 1 таблетка (3 мг) за 20 мин до сна.

• Венлафаксин – антидепрессант группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). С осторожностью у пациенток, получающих тамоксифен или другую эндокринотерапию, так как препараты группы СИОЗСиН являются ингибиторами изофермента цитохрома Р450 и 2d6.

• Серелис – это натуральное негормональное средство, не обладающее фитоэстрогенной активностью.

Важно: При назначении препаратов для коррекции менопаузаль-ных симптомов необходимо учитывать побочные эффекты и лекар-ственное взаимодействие с противоопухолевой терапией.

211

XПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ

211

сухость влагалища

• Лубриканты (силиконовые, водные, кремовые, гелевые).• Негормональные, вагинальные увлажняющие кремы, гели,

свечи 2–5 раз в неделю.• Крем/гель/свечи с гиалуроновой кислотой 1 раз в 3 дня.• Гимнастика для укрепления мышц тазового дна.• Регулярная половая жизнь.

212


212

X

При выраженных симптомах и/или отсутствии эффекта от негормональной терапии в соотвествии с рекомендациями (АCOG 2016, ASCO 2016 , the endocrine Society 2017, nAMS 2016) возможно назначение препаратов с низким содержанием эстрогенов

Для женщин, получающих тамоксифен

Для женщин, получающих ингибиторы ароматазы

Вагинальные увлажняющие кремы, гели, свечи, кольца с низким содержанием эстрогенов. ЭСТРИОЛ25 мг эстрадиола, 10 мг эстрадиола. Вагинальные увлажняющие кремы, гели, свечи, кольца с тестостероном или дегидро-эпиандростероном.

Вагинальные увлажняющие кремы, гели, свечи, кольца с низким содержанием эстрогенов. ЭСТРИОЛ10 мг эстрадиола. Вагинальные увлажняющие кремы, гели, свечи, кольца с тестостероном или дегидро эпиандростероном.

Эстриол имеет меньшую системную абсорбционную способность по сравнению с эстрадиолом, более предпочтителен, ОСОБЕННО для пациенток, получающих ингибиторы ароматазы.

Профилактика снижения минеральной плотности

См. Протокол мониторинга и коррекции минеральной плотности костной ткани на фоне лекарственного противоопухолевого лече-ния рака молочной железы.

XI. Протокол лечениЯ инФУЗионных реакций

214

ПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ИНФУЗИОННЫХ РЕАКЦИЙ

214

XIП

РОТО

КОЛ

ЛЕЧЕ

НИ

Я И

НФ

УЗИ

ОН

НЫ

Х РЕ

АКЦ

ИЙ

Кла

ссиф

икац

ия р

еакц

ий г

ипер

чувс

твит

ельн

ости

по

Дж

ейлу

и К

умбс

у

Тип

реак

ции

Фак

тор

пато

ге-

неза

Мех

аниз

м п

атог

енез

аКл

инич

ески

й пр

имер

I тип

– а

наф

илак

-ти

ческ

ий.

Гипе

рчув

стви

тель

-но

сть

нем

едле

н-но

го т

ипа

IgE

IgG

4А

наф

илак

тиче

ские

реа

кции

: об

разо

вани

е ре

цепт

орно

го

ком

плек

са Ig

E (G

4)- т

учны

х кл

еток

и б

азоф

илов

→ в

заим

о-де

йств

ие э

пито

па а

ллер

гена

с

реце

птор

ным

ком

плек

сом

→

акти

ваци

я ту

чны

х кл

еток

и

базо

фил

ов →

вы

своб

ожде

-ни

е м

едиа

торо

в во

спал

ения

и

друг

их б

иоло

гиче

ски

акти

в-ны

х ве

щес

тв

Ана

фил

акти

ческ

ий ш

ок,

полл

иноз

ы

215

XIПРОТОКОЛ ЛЕЧЕНИЯ ИНФУЗИОННЫХ РЕАКЦИЙ

215

Тип

реак

ции

Фак

тор

пато

ге-

неза

Мех

аниз

м п

атог

енез

аКл

инич

ески

й пр

имер

II ти

п –

цито

токс

и-че

ский

.Ги

перч

увст

вите

ль-

ност

ь не

мед

лен-

ного

тип

а

IgM

IgG

Цит

олит

ичес

кие

(цит

оток

си-

ческ

ие) р

еакц

ии: в

ыра

ботк

а ци

тото

ксич

ески

х ан

тите

л →

акт

ивац

ия а

нтит

елоз

авис

и-м

ого

цито

лиза

Лека

рств

енна

я во

лчан

ка,

ауто

имм

унна

я ге

мол

итич

е-ск

ая б

олез

нь, а

утои

мм

унна

я тр

омбо

цито

пени

я, ге

мот

ранс

-ф

узио

нны

е ре

акци

и

III т

ип –

им

мун

о-ко

мпл

ексн

ый.

Ги

перч

увст

вите

ль-

ност

ь не

мед

лен-

ного

тип

а

IgM

IgG

Им

мун

оком

плек

сны

е ре

акци

и:

обра

зова

ние

избы

тка

имм

ун-

ных

ком

плек

сов

→ о

тлож

ение

им

мун

ных

ком

плек

сов

на б

азал

ьны

х м

ембр

анах

, энд

отел

ии

и в

соед

инит

ельн

отка

нной

ст

ром

е →

акт

ивац

ия а

нтит

ело-

зави

сим

ой к

лето

чно-

опос

ре-

дова

нной

цит

оток

сичн

ости

→

запу

ск и

мм

унно

го в

оспа

лени

я

Сыво

рото

чная

бол

езнь

, си

стем

ные

забо

лева

ния

сое-

дини

тель

ной

ткан

и, ф

еном

ен

Арт

юса

, «ле

гкое

фер

мер

а»

Iv т

ип –

кле

точн

о-

опос

редо

ванн

ый.

Гипе

рчув

стви

тель

-но

сть

зам

едле

н-но

го т

ипа

Т-ли

мф

о-ци

тыКл

еточ

но-о

поср

едов

анны

е ре

акци

и: с

енси

били

заци

я Т-

лим

фоц

итов

→ а

ктив

ация

м

акро

фаг

а →

зап

уск

имм

унно

-го

вос

пале

ния.

Кож

но-а

ллер

гиче

ская

про

ба,

конт

актн

ая а

ллер

гия,

бел

кова

я ал

лерг

ия з

амед

ленн

ого

типа

216


216

XI

Инфузионные реакции (ИР) на фоне противоопухолевых препаратов

РЕАКцИИ ТЯжЕЛОй СТЕПЕНИ (АНАФИЛАКТИчЕСКИЕ РЕАКцИИ)

Анафилактическая реакция вероятна при наличии хотя бы одного из следующих трех критериев:

1. Острое начало болезни (минуты – часы) с вовлечением кожи и / или слизистых оболочек и хотя бы одного из следующих критериев:

• респираторные нарушения (диспноэ, одышка / бронхоспазм, стридор, гипоксемия);

• снижение АД (гипотония, коллапс, обморок).

2. Два признака или более после контакта с предположитель-ным аллергеном:

• острая реакция со стороны кожи / слизистых;• респираторные нарушения;• снижение АД;• гастроинтестинальные симптомы (боли, рвота).

3. Снижение АД после контакта с аллергеном:

• снижение АД после введения известного для пациента аллергена (минуты – часы). У взрослых систолическое АД <90 мм рт. ст. или снижение на ≥30 % от рабочего АД.

217


217

Реакции средней и слабой степени (синдром высвобождения цитокинов):

• гриппоподобные симптомы (температура, озноб, мышечная боль, сыпь, усталость, головная боль, которые проявляются в первые несколько часов);

• наиболее часто при первой инфузии.

Реакция гиперчувствительности к холоду на фоне оксалиплатина (острая периоральная, ларингофарингиальная дизестезия):

• одышка, индуцированная холодом;• нарушение глотания и речи;• судороги мышц нижней челюсти, языка, глотки.

Противоопухолевые препараты с наибольшей частотой инфузионных реакций:

• Препараты платины• Таксаны• Антрациклины• Моноклональные антитела• Цетуксимаб• Ритуксимаб• Трастузумаб

218


218

XI

Алгоритм лечения инфузионных реакций

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА ИНФУЗИОННОЙ РЕАКЦИИ

Острое начало, респираторные симптомы и/или гипотензия

• Прекращение инфузии препарата.• Сохранение внутривенного доступа.• Применять методику:

– C (circulation) - непрямой массаж сердца. – А (airways) - освобождение дыхательных

путей; – В (breathing) - контроль частоты дыхания;

• Оценка сознания.• Оценка жизненно важных функций

организма.• При снижении АД - положение

Тренделенбурга.• Кислород (по необходимости).

Вызов реанимационной бригады

Лечение при анафилактической реакции Лечение при инфузионной реакции,

связанной с синдромом высвобождения цитокинов

219


219

Лечение при анафилактической реакции

Препарат Дозы и режимы введения

Эпинефрин (адреналин)

0,25–0,5 мг (1 мг/мл) раствора в/м.При отсутствии эффекта (гипотензия, брадикардия) – 0,01 мг/кг в/в

0,9% NACl 1000 мл 5–10 мл/кг быстрая в/в инфузия в течение 1–3 мин

Комбинация H1- и H2-антагонистов

Дифенгидрамин 50 мг в/в и ранитидин 50 мг в/в в 5% декстрозе (общий объем 20 мл), вводить в/в в течение 5 мин

Атропин 600 мкг в/в (при брадикардии и отсутствии противопоказаний)

Допамин 400 мг в 500 мл (при гипотензии), скорость 2–20 мкг/кг/мин

Кортикостероиды Эффективны при развитии двухфазных реакций, но не являются препаратами выбора купирования анафилаксии

Оценка симптомов каждые 15 мин до завершения реакции. При выраженной реакции наблюдение за пациентом продолжа-ется 24 ч.

220


220

XI

Лечение при инфузионной реакции, связанной с синдромом высвобождения цитокинов

Выраженность реакции Коррекция инфузии Препараты, дозы, режимы

введения

1 степень Замедление скорости • Комбинация Н1-/Н2-антагонистов: дифенгидрамин 50 мг в/в, ранитидин 50 мг в/в.

• Кортикостероиды

2 степень Замедление скорости или временное прекращение инфузии.После купирования реакции возобновить инфузию с редукцией скорости введения на 50 %

3/4 степень Прекращение инфузии.В случае тяжелой реакции отменить препарат

• Комбинация Н1-/Н2-антагонистов: дифенгидрамин 50 мг в/в, ранитидин 50 мг в/в

• Кортикостероиды

Оценка симптомов каждые 15 мин до завершения реакции, при вы-раженной реакции наблюдение за пациентом продолжается 24 ч.


• Перед введением любого противоопухолевого препарата необходимо выяснить аллергоанамнез (дерматиты, аллергия на лекарственные препараты).

• При развитии реакций слабой или средней степени тяжести большинство пациентов хорошо переносят возобновление введения препаратов после проведения премедикации, замедления инфузии и разрешения симптомов инфузионной реакции.

• При развитии тяжелых реакций решение о возобновлении введения препаратов должно приниматься консилиумом.

XII. Протоколы коррекции ПолисероЗитов

222

ПРОТОКОЛЫ КОРРЕКЦИИ ПОЛИСЕРОЗИТОВ

222

XII

ПРОТОКОЛЫ КОРРЕКЦИИ ПОЛИСЕРОЗИТОВ

Алгоритм ведения пациентов с плевритом

Количество жидкости в плевральной полости ≥10 мм по данным УЗИ или рентгенографии в горизонтальном положении

Нет Да

Признаки застойной сердечной недостаточности

Нет Нет

Нет

Да Да

Да

Одышка

Наблюдение Плеврит ассиметричный

или боли

Наблюдение. Диуретики,

кардиотропная терапия

Если плеврит не уменьшается

через 3 дняТоракоцентез

223

XIIПРОТОКОЛЫ КОРРЕКЦИИ ПОЛИСЕРОЗИТОВ

223

Рекомендации по лечению пациентов с асцитом

1. Лапароцентез по показаниям.

2. Лапароцентез большого объема (≥5 л) требует одновременной коллоидной инфузии.

3. Tenckhoff или другие имплантированные брюшные катете-ры могут быть полезны для пациентов, которым требуется повторный лапароцентез.

4. Диуретики: стартовая терапия спиронолактоном (100 мг/сут) или фуро-семидом (40 мг/сут) (контроль калия!) при необходимости увеличение дозы. Могут также рассматриваться препараты содержащие этакриновую кислоту.

5. Постепенное ограничение натрия и снижение его уровня до 120 ммоль/л в сыворотке крови могут уменьшить частоту лапароцентезов.

6. У пациентов с прогрессирующим заболеванием ограничение жидкости до 1 л в день не рекомендовано.

Справочное издание

Кононенко Инесса Борисовна, Снеговой Антон Владимирович,

Клясова Галина Алекандровна и др.

Протоколы клинических рекомендаций поддерживающей терапии


Дизайн Е.В. Степанова

Верстка Е.А. Прокофьва

Подписано в печать 25.09.2018Печать офсетнаяТираж 2500 экз.

Отпечатано в типографии ООО «Медиаколор»Заказ № 18-Z-1524

ООО «Издательский дом «АБВ-пресс»109443, Москва, Каширское ш., 24, стр. 15

Тел./факс: +7 (499) 929-96-19E-mail: [email protected]

www.abvpress.ru

На правах рекламы

ЭКСТИМИЯ®МНН ЭМПЭГФИЛГРАСТИМ

Терапия полностью и в срок

Экстимия® — первый оригинальный российский онкологический препарат

Применение Экстимии способствует1:- снижению частоты нейтропении на треть начиная со 2 цикла терапии

- двукратному сокращению продолжительности нейтропении

Применение филграстима позволяет чаще проводить химиотерапию в полном объеме2

Экстимия® рекомендована RUSSCO3

191186, Россия, Санкт-Петербург, ул. Итальянская, д.17, лит. А

Адрес

8 (812) 380-49-33www.biocad.ru

Контакты

RU.EXT.192929.15.03.2018

1Криворотько П.В., Бурдаева О.Н., Ничаева М.Н. и др. Эффективность и безопасность препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим) у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную химиотерапию: результаты двойного слепого сравнительного клинического исследования III фазы. Современная онкология. 2015; 17 (2): 45–52

2De Graaf et al. Br J Cancer. 2003 Dec 1; 89(11): 2062–2068

3Сакаева Д. Д., Орлова Р. В., Рыков И. В., Шабаева М. М. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению колониестимулирующих факторов у онкологических больных, 2017

НА ПРАВАХ РЕКЛАМЫ

ˆ˙ˇ - rassc.orgrassc.org/images/data/spravochnik_2018_all.pdf · На правах...

Documents