1 8F - F l u c i c l o v i n e T E P / T D M& r é c i d i v e s d e c a n c e r s d e p r o s t a t e

Margot PLAYE – 21/02/2019

2018

• Adénocarcinome prostatique : 1er cancer chez l’homme

• Formes localisées à risque intermédiaire / haut risque : PR / RTE à visée curative

• Récidive 20-30% des cas : rôle de l’imagerie fonctionnelle pour localisation du site

Mais faux positifs : tissu prostatique irradié, excrétion urinaire, ganglions inflammatoires

Faux négatifs : Gleason > 8

• 18F-Fluciclovine (Axumin, Blue Earth Diagnostics, Oxford, UK)

FDA approved avril 2016 ; EMA approved mai 2017

Indication : détection des récidives devant rising PSA après traitement initial curatif

INTRODUCTION

-FLUCICLOVINE

• Anti-1-Amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylique acide

= FACBC

• Analogue de synthèse d’acide aminé

• Hypermétabolisme dans les cancers :

Synthèse protéique ↗

Import d’acides aminés ↗

Transporteur aa ubiquitaires Na dépendants ↗

• Alanine serine cysteine transporteur 2 (ASCT2)

• L-type amino-acid transporteur 1 (LAT1)

BIODISTRIBUTION

FIXATION INTENSEPancréas (> foie)Foie

FIXATION MODÉRÉEPituitaire (9 cas / 10) Gl salivaires et WaldeyerThyroïde +/-Œsophage : variableMyocarde et muscles : ↗ progressivement, > os à 1hRateReinsSurrénalesTube digestif : variableUrètre : uptake linéaire (sagital +++)Moelle osseuse : hétérogène – patchy

McParland BJ, Wall A, Johansson S, Sørensen J. The clinical safety, biodistribution and internal radiation dosimetry of [18F]fluciclovine in healthy adult volunteers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(8):1256–1264.Schuster DM, Nanni C, Fanti S, et al. Anti-1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid: physiologic uptake patterns, incidental findings, and variants that may simulate disease. J Nucl Med. 2014;55(12):1986–1992.

12 min 62 min 2,5h 4 h

BIODISTRIBUTION

ÉLIMINATIONUrinaire lente : 3% à 4h – 5% à 24h

Efflux du traceur +++

McParland BJ, Wall A, Johansson S, Sørensen J. The clinical safety, biodistribution and internal radiation dosimetry of [18F]fluciclovine in healthy adult volunteers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40(8):1256–1264.

PROTOCOLE

• Connaître la biodistribution et la prendre en compte +++• Contraste entre tissu tumoral et tissu sain maximal 4 à 10 min après IV• ↘ de 61% de la fixation tumorale moyenne 90 min après

étude GE148-001, Owenius et al, rapport interne de Blue Earth Diagnostics Ltd. (décembre 2010).

Préparation• Eviter activité physique dans les 24h précédent examen• A jeun > 4h

Acquisition• Injection sous caméra• Dose : 370 MBq IV (adulte)• Bras droit• TEP 3 à 5 minutes après IV

AUTRESTUMEURS

AVIDES

SeinGliomesPoumonColonSCC H NLymphome folliculaireMyélomeTumeurs cérébralesCancer papillaire du reinAdénome hypophyse MéningiomeOstéome ostéoïde…

Ne fixent pas :Lésions kystiques simplesAngiomesCCC…

…Schuster DM, Nanni C, Fanti S, et al. Anti-1-amino-318F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid: physiologic uptake patterns, incidental findings, and variants that may simulate disease. J Nucl Med. 2014;55(12):1986–1992.

CRITÈRESD’INTERPRÉTATION

• Qualitative

• Par rapport aux tissus sains de voisinage

Lésions > 1 cm : positive si ≥ moelle osseuse

(ex : VOI sphérique corps vertébral lombaire)

Lésions < 1 cm : positive si ≥ pool sanguin

(ex : VOI sphérique aorte descendante)

Prostate Citères de suspicion

Diffuse hétérogène ≥ pool sanguin

Diffuse homogène ≥ moelle osseuse

< 1 cm ≥ pool sanguin

Ganglions (sites typiques)

> 1 cm ≥ moelle osseuse

< 1 cm ≥ pool sanguin

Os

Quelle que soit la taille fixation focale sur MIP ou TEP seule

CRITÈRESD’INTERPRÉTATION

• Après PR :

• fixation de l’urètre possible

• si linéaire (plan sagittal +++ ) physiologique

• Faux positifs : hyperplasie bénigne de prostate et prostatite

Schuster DM, Nanni C, Fanti S, et al. Anti-1-amino18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid: physiologic uptake patterns, incidental findings, and variants that may simulate disease. J Nucl Med. 2014;55(12):1986–1992.

PERFORMANCES

• Sensibilité et spécificité > TDMOdewole et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016;43:1773-83.

• Détection associée au temps de doublement du PSAKairemo K et al. Biomed Res Int 2014;2014.

• Mesure du BDF stable et reproductibleOdewole OA et al. Reproducibility and reliability of anti-3-[18F]FACBC uptake measurements in background structures and malignant lesions on follow-up PET-CT in prostate carcinoma: an exploratory analysis. Mol Imaging Biol 2015;17:277-83.

Multisite Experience of the Safety, Detection Rate and Diagnostic Performance of 18F Fluciclovine PET/CT Imaging in the Staging of Biochemically Recurrent Prostate Cancer. BACH-GANSMO T, NANNI C, NIEH PT, ET AL. J UROL. 2017;197:676–83.

596 patients - 4 sites - rétrospective

Gold standard histologique disponible pour 143 patients

Taux de détection : 67.7%

Prostate 38.7% - Ganglions régionaux 32.6% - Métastases à distance 26.2%

VPP : Par lésion 62,2%

Par région : Prostate 71,8% - Extra-prostatique 92,3%

Taux de détection chez les patients avec PSA < 1er quartile PSAi (0.79 ng/ml) = 41.4%

Excellente tolérence, même après extravasation / administrations répétées

The value of anti-1-amino-3-18F-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid PET/CT in the diagnosis of recurrent prostate carcinoma: a meta-analysis. REN J, YUAN L, W EN G, YANG J. ACTA RADIOL. 2016;57(4):487–493.

• Méta-analyse• 6 études• 251 patients avec suspicion de récidive

• En analyse par patient : Pooled Se = 87% Pooled Spé = 66% AUC = 0.93

(6) Nanni et al. Clin Genitourin Cancer 2014

PLANIFICATIONDE LA

RADIOTHERAPIE

2 études montrant l’impact de la TEP FACBC sur les volumes cibles :

Impact of 18F-Fluciclovine PET on Target Volume Definition for Postprostatectomy

Salvage Radiotherapy: Initial Findings from a Randomized Trial.

Jani AB, Schreibmann E, Rossi PJ, et alJ Nucl Med. 2017;58(3):412–418.

N=96

Contrôlé randomisé bras FACBC (N=45) et bras imagerie morpho (N=51)

Groupe expérimental : recalage TEP – imagerie morpho (TDM/IRM)

↗ significative des volumes cibles

↗ doses OGE mais pas vessie ou rectum ; pas de toxicité uro-digestive précoce.

Change in Salvage Radiotherapy Management Based on Guidance With FACBC

(Fluciclovine) PET/CT in Postprostatectomy Recurrent Prostate Cancer.

Akin-Akintayo OO, Jani AB, Odewole O, et al. Clin Nucl Med. 2017;42(1):e22–e28.

N= 87 dont 44 randomisés dans bras TEP FACBC, 2 retraits de consentement 42 TEP

TEP modifie le volume de RT dans 15 cas (35,7%) p< 0,0001

FLUCICLOVINE versus CHOLINE

18F-FACBC versus 11C-choline PET/CT in prostate cancer relapse :

results of a prospective trial.NANNI C, ZANONI L, PULTRONE C, ET AL. EUR J NUCL MED MOL IMAGING 2016;43:1601-10. 10.1007/S00259-016-3329-1

• 89 patients, prospectif• PR > 3 mois et rising PSA• Dans la même semaine : TEP 18F-FACBC et 11C-choline• Analyse par patient et par site de récidive, vs suivi à 1 an

18F-FACBC versus 11C-choline PET/CT in prostate cancer relapse :

results of a prospective trial.NANNI C, ZANONI L, PULTRONE C, ET AL. EUR J NUCL MED MOL IMAGING 2016;43:1601-10. 10.1007/S00259-016-3329-1

Choline FACBC

Se 32% 37%

Spé 40% 67%

VPP 90% 97%

VPN 3% 4%

pr 32% 38%

H 55 ans

T2 Gleason 8 (4 + 4) - PSA 19 ng/ml.

PR + curage gg iliaque

Histo : pT3b Gleason (4 + 5) 3N+/24

RTE pelvienne, refus HT

24 mois plus tard : PSA 2,4 (PSADT 8 mois)

11C-Choline et 18F-FACBC dans la même semaine

Confirmation chirurgicale : 7N+

First case of 18F-FACBC PET/CT-guided salvage retroperitoneal lymph node dissection for disease relapse after radical prostatectomy for prostate cancer and negative 11C-choline PET/CT: new imaging techniques may expand pioneering approaches.SCHIAVINA R, CONCETTI S, BRUNOCILLA E, ET AL. UROL INT2014;92:242-5. 10.1159/000354730

FACBC

Choline

FLUCICLOVINE versus PSMA

FLUCICLOVINE versus

Prostascint

Anti-3-18F-FACBC PET-CT and 111In-capromab pendetide SPECT-CT for

recurrent prostate carcinoma: results of a prospective clinical trial.

Schuster DM et al. J Urol 2014;191:1446-53.

• 93 patients

• Prospective

• Gold standard :

histologique

+ suivi

• 288 patients inclus prospectivement pour évaluation performances 68Ga-PSMA-11 TEP/TDM

• Dont 10 patients avaient passé 18F-fluciclovine TEP

• Délai moyen entre 2 examens 2.2 mois (0.2-4.2).

• PSA median = 1.0 ng/mL (0.13-18.1 ng/mL) et 1.1 ng/mL (0.24-31.3 ng/mL) au moment de la TEP

pour FACBC et PSMA respectivement

• 50% négatifs en FACBC mais PSMA +

• 20% positifs dans les deux examens (mais plus de ganglions détectés en PSMA).

• 30% négatifs

• Axumin < PSMA PET pour la détection des foyers extra-prostatiques

Comparison of 68Ga-PSMA-11 and 18F-Fluciclovine PET/CT in a Case Series of 10 Patients with Prostate Cancer Recurrence. CALAIS ET AL, J NUCL MED. 2018 MAY;59(5):789-794.

toujours avant PSMA

TDM IV+ pour PSMA, protocole FABC non standardiséPas d’aveugle, pas de gold standard anapath

Comparison of 68Ga-PSMA-11 and 18F-Fluciclovine PET/CT in a Case Series of 10 Patients with Prostate Cancer Recurrence. CALAIS ET AL, J NUCL MED. 2018 MAY;59(5):789-794.

FLUCICLOVINE versus IRM

F-FLUCICLOVINEversusmpMR

1. Prospective evaluation of fluciclovine ((18)F) PET-CT and MRI in detection of recurrent prostate cancer in non-prostatectomy patients.Akin-Akintayo O, Tade F, Mittal P, et al. Eur J Radiol 2018;102:1-8.

• 24 H• Intervalle 1 mois entre les deux techniques• Taux de détection : Fluciclovine 94,7% vs mpMR 31,6-36,8% • Fluciclovine plus reproductible

Local : K 0,9 vs 0,25 Extra-prostatique : K 1 vs 0,74

Localized prostate cancer detection with 18F FACBC PET/CT: comparison with MR imaging and histopathologic analysis. Turkbey B, Mena E, Shih J, et al. Radiology. 2014;270(3):849–856.

• 21 H• TEP (18)F-FACBC + IRM endorectale multiparamétriquePR anapath• Recalage TEP et IRM • Par patient : Se 90% pour TEP et IRM T2• Par lésion : Se TEP 69% IRM T2 71%

Turkbey B et al. Radiology. 2014

2018

• Indication : rising PSA après traitement curatif

• Injection sous caméra, acquisition précoce dès 3-5 min (activité tumorale max pour bruit de fond min)

• Interprétation visuelle +++

• Performances semblent > à la TEP Choline

Semble plus sensible pour des faibles valeurs de PSA (<1 ng/mL)

Meilleur contraste lésion / BDF

Rôle potentiel pour la planification de la RTE de sauvetage

Intérêt : traceur fluoré disponibilité potentielle ; prix équivalent à la 18F-Choline

Nécessité d’études complémentaires pour déterminer l’impact thérapeutique

C o n c l u s i o nT E P 1 8 F - f l u c i c l o v i n e e t A D K p r o s t a t i q u e s

1 8F - F l u c i c l o v i n e T E P / T D M& A u t r e s i n d i c a t i o n s

Margot PLAYE – 21/02/2019

CARCINOMES MAMMAIRES

• TEP FDG peu sensible pour les lobulaires

• Transporteurs acides aminés surexprimés dans cancers

mammaires en micro-arrays et immunohistochimie

Osborne JR, Port E, Gonen M, et al. 18F-FDG PET of locally invasive breast cancer and

association of estrogen receptor status with standardized uptake value: microarray and

immunohistochemical analysis. J Nucl Med. 2010;51:543–550.

• rôle potentiel des traceurs du métabolisme des acides

aminés

• CCI = 75-80% ; CLI = 10-15%

Li CI, Uribe DJ, Daling JR. Clinical characteristics of different histologic types of breast

cancer. Br J Cancer. 2005;93:1046–1052.

Initial Results of a Prospective Clinical Trial of 18F-Fluciclovine PET/CT in Newly Diagnosed Invasive Ductal and Invasive Lobular Breast CancersULANER GA, GOLDMAN DA, GÖNEN M, ET AL. J NUCL MED. 2016;57(9):1350–1356.

Prospectif, 27 patientes : 19 CCI et 8 CLI

Dynamique 30 min sur thorax

Activité max à 5-10 min

Comparaison FDG possible chez 24 patients

Rôle potentiel pour CLI et CCI, avec détection ganglionnaire extra-axillaire

Pas de parallèle fixation Axumin / FDG : étude de différents métabolismes

CLI plus avides en Fluciclovine qu’en FDG : à confirmer sur cohorte

Femme 43 ans : CLI ER+ HER2-

Fluciclovine

FDG

Prospective Clinical Trial of 18F-Fluciclovine PET/CT for Determining the Response to Neoadjuvant Therapy in Invasive Ductal and Invasive Lobular Breast Cancers. ULANER GA, GOLDMAN DA, CORBEN A, ET AL. J NUCL MED. 2017;58(7):1037–1042.

Prospective - 24 patientes : CCI n = 18 CLI n = 6

18F-Fluciclovine PET/CT avant et après CT néo-adjuvante

SUVmax, SUVmean, MTV, total lesion avidity (TLA) corrigées du BDF

SUVmax corrigé = SUVmax lésion – SUVmax background

Tumeur primitive :

SUVmax diminution médiane : - 99% (range 33-100%).

Anapath : - 92% (range 10-100%).

Corrélation positive entre avidité et pourcentage de réduction anapath

0.79, IC95% [0.56-0.90] (p<0.001)

52 ans

CCI grade 2 ER- /HER2+

Initial

Après CT NA

Anti-3-18F-FACBC (18F-Fluciclovine) PET/CT of Breast Cancer: An Exploratory Study. TADE FI, COHEN MA, STYBLO TM, ET AL. J NUCL MED. 2016;57(9):1357–1363.

Obj : corrélation fixation FACBC avec histo / IHC

12 femmes

TEP dynamique thorax 45 minutes

SUVmax à 5, 17, 29, 41 min après IV

corrélation à histo, imagerie et clinique

Résultats :

17 lésions mammaires dont 13 malignes :

7 CCI, 5 CLI et 1 métaplasique

Fixation max à 5-10 min pour les lésions malignes

Fixation significativement différente entre bénignes et

malignes

Anti-3-18F-FACBC (18F-Fluciclovine) PET/CT of Breast Cancer: An Exploratory Study. TADE FI, COHEN MA, STYBLO TM, ET AL. J NUCL MED. 2016;57(9):1357–1363.

Activité semble plus élevée dans les tumeurs TN et NG3

Ki-67 faiblement corrélé au SUVmax

CARCINOMES MAMMAIRES

• Fluciclovine : rôle potentiel ++ dans les cancers du sein

o Cancers agressifs et CLI +++

o Semble supérieure au FDG pour les CLI

• Mais :

o Etudes sur petites populations

o Limitées au thorax : extension à distance?

o Problème de la fixation hépatique

o Pas de comparaison à l’imagerie conventionnelle

• Métabolisme et transport des aa différents selon les sous-types

histo => implication thérapeutique

o Nécessité de corréler la fixation avec l’expression des

transporteurs (ASCT2 et LAT1 +++), et avec métabolomiques

CARCINOMES PULMONAIRES

Pilot study of the utility of the synthetic PET amino-acid radiotracer anti-

amino-3-[ 18 F]fluorocyclobutane-1-carboxylic acid for the noninvasive

imaging of pulmonary lesions.

Amzat R, Taleghani P, Miller DL, et al. Mol Imaging Biol. 2013;15:633–643.

10 patients Nodules pulmonaires biopsie ou résection prévueFACBC TEP dynamique 45 min (8, 16, 28, and 40 min) + FDG TEP 60 min Gold standard : combinaison histo / imagerie / suivi

9 lésions malignes : 7 nodules pulmonaires et 2 gg médiastinaux2 lésions inflammatoires1 tumeur carcinoïdeTaille : 1 - 3,75 cm

Différence de SUVmax statistiquement significative entre les différents types de lésions Pas de correlation significative avec Ki67 Forte correlation entre fixation des deux traceurs

Fixation en FACBC TEP est plus intense dans les tumeurs pulmonaires malignes que dans les lesions inflammatoires, notamment sur les images tardives.

GLIOMES

• IRM : référence pour guider biopsie, résection, RT. Cependant :

GHG (III IV) : 40% des non réhaussés

GBG (II), infections, et post-radiques : réhaussement non spécifique

• Intérêt de l’imagerie moléculaire pour délimiter la tumeur et estimer le grade

• 11C-MET, 18FET, et FDOPA : transport par système L +++

• 18F-fluciclovine = système L et alanine-serine-cysteine (ASCT2++)

ASCT2 non exprimé sur le pôle luminal de la BHC

non impliqué dans le transport si barrière normale

Potentielle discrimination des tumeurs de haut grade

• Plusieurs études décrivent une fixation de la fluciclovine dans les tumeurs

gliales (Shoup et al. J Nucl Med.1999 ; Wakabayashi T, et al J Nucl Med Biol. 2017 ;

Tsuyuguchi N, et al. Nucl Med Biol. 2017…)

18F-Fluciclovine PET discrimination between high- and low-grade gliomas.PARENT EE, BENAYOUN M, IBEANU I , ET AL. EJNMMI RES. 2018;8(1):67

16 patients, 18 tumeurs gliales

• 6 bas grades

• 12 hauts grades

TEP FACBC après biopsie :

• SUVmax and SUVmean

• Seuil métabolique tumoral TBmax et TBmean : 1.3*, 1.6*,

1.9* BDF cérébral normal pour déterminer SUVmax et

SUVmean (Tscherpel C. et al. Neu-oncology 2016 ; Schwarzenberg J,

et al. Clin Cancer Research 2014)

• Corrélation au Ki-67

18F-Fluciclovine PET discrimination between high- and low-grade gliomas.PARENT EE, BENAYOUN M, IBEANU I , ET AL. EJNMMI RES. 2018;8(1):67

RESULTATS

• Fixation tumeurs > tissu normal

• TACs : plateau dès 30 min = équilibre influx efflux

• Meilleurs paramètres discriminants :

• TBmean 1,3 (versus BDF controlatéral) :

seuil de 2.15 Se 97.5% Spé 95.5%

• SUVmax > 4.3 Se 90.9% Spé 97.5%

• SUVmean SUVmax / TBmean peu prédictifs du grade.

• SUVmax (R = 0.71, p = 0.0227) et TBmean1.3 (R = 0.81, p = 0.00081) très corrélés au Ki-67.

TEP FACBC : haut contraste entre gliomes et tissue normal (visuel et qtt)

Semble discriminer les hauts et bas grades à valider sur population plus large