Синдром Рея (reye syndrombabykrok.com.ua/upload/intext/pediatric/ray.pdfИстория...
TRANSCRIPT
Синдром Рея(Reye syndromе)
Запорожский государственный медицинский университет
Кафедра детских болезней ФПО
Подготовила: клинический ординатор детский анестезиолог
Городкова Юлия Вячеславовна
История• Синдром Рея впервые описан в 1963 г.
австралийским патологоанатомом Ralph Douglas Kenneth Reye и соавт .: 21 случай заболевания у детей,
• характеризующегося острой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией внутренних органов.
• Данное состояние регистрировалось у детей с гриппом В, принимавших салицилаты.
Определение• Острая, невоспалительная энцефалопатия: • А) изменение сознания и, если доступно,• б) СМЖ содержит – 8 лейкоцитов/мкл или • гистологический образец демонстрирует
церебральный отек без перивезикулярного или менингеального воспаления;
• Гепатопатия• а) биопсия печени или аутопсия с характерными для
синдрома Рея данными или• Б) трехкратное или выше повышение уровней АлАТ,
АсАТ или аммиака в сыворотке;• Нет других разумных обьяснений для
церебральных и печеночных изменений.
Эпидемиология.• Пик заболеваемости синдромом Рея
приходится на возрастную группу 5-14 лет (медиана – 6 лет, средний возраст – 7 лет)
• редко регистрируется у новорожденных и лиц старше 18 лет,
• Заболевание с одинаковой частотой встречается у мальчиков и девочек.
• Расовое распределение синдрома Рея в США, согласно данным CDC в 1980-1997 гг. было следующее – 93% белое население, 5% – афроамериканцы, 2% – другие.
• Согласно данным СДС в период с 1980 по 1997гг. 93% пациентов имели, по крайней мере, одно вирусное заболевание в течение 3-х недель , предшествующих манифестации синдрома Рея:
• инфекции ВДП или грипп (73%)• Ветряную оспу( 21%)• Гастроэнтерит(14%)• Другие заболевания с экзантемами(5%)• Преимущественное возникновение синдрома поздней
зимой или ранней весной соответствует эпидемиологии перечисленных в табл.вирусных заболеваний
Патогенез
• Патогенез до конца не изучен. В основе лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения окисления жирных кислот, которое развивается у детей с лихорадкой вирусного происхождения, при этом прослеживается достоверная связь с приемом ЛС, содержащих АСК(>80-90% случаев)
Нарушение β-окисления длинноцепочечных жирных кислот
накопление жирных кислот в ткани печени, формирование микровезикулярного стеатоза
ингибирование процесса β-окисления длинноцепочечных жирных кислот
продукты распада АСК ( гидроксигиппурат, гентизат)
Нарушение глюконеогенеза
снижение уровня свободного ацетилКоА
нарушение активности пируваткарбоксилазы(митохондриальныйфермент глюконеогенеза
гипогликемия.
Нарушения в орнитиновом цикле синтеза мочевины
Нарушения цикла синтеза мочевины
приводят к повышению в
крови концентрации
аммиака, глутамина и
аланина
уменьшение или отсутствие
ферментативной активности
орнитинкарбамоилтрансферазы
селективные повреждения мембран
и ферментов митохондрий, участвующих в
метаболизме аммиака
Синтез пиримидиновых нуклеотидов
накопление оротата, уридина и урацила и выведение их с мочой (вторичная оротовая ацидурия)
митохондрии не способны утилизировать карбамоилфосфат, который используется как субстрат для синтеза пиримидиновых нуклеотидов
уменьшение или отсутствие ферментативной активности орнитинкарбамоилтрансферазы
Классификация
• «Классический» (аспирин-ассоциированный)/ «идиопатический» синдром Рея
• «Атипичный» синдром Рея/Рея-подобное заболевание у детей с врожденными дефектами метаболизма
• «Атипичный» синдром Рея проявляется сходно с «классическим», часто ассоциируется с ВДМ. ВДМ следует заподозрить у детей до 5 лет (особенно младенцев) с Рея-подобным заболеванием, манифестировавшим на фоне острой инфекции (без приема АСК), при изменениях в диете или метаболических стрессах, а также в семейных случаях заболевания , при рецидивах.
Диагностика
• анамнез (ОРИ и прием лекарственных средств, содержащих АСК),
• Клинические данные ( энцефалопатия и гепатопатия)
• метаболический ацидоз
• биопсия печени
• Лабораторные данные - повышение активности АлАТ и АсАТ (в 3 – 20 раз выше нормы) при нормальной концентрации билирубина.
Лабораторная диагностика• повышение уровня аммиака в крови.
• Повышение уровня креатинфосфокиназы(КФК) ( М М ф р а к ци я ,МВфракция, но не ВВфракция).
• Гипогликемия у 40% заболевших детей, обычно до 5-ти летнего возраста
• Содержание электролитов сыворотки либо н о р м а л ь н ое , либо изменяется, отражая степень д е г и д р а т а ц и и.
Лабораторная диагностика
• активность амилазы повышается примерно у 4% детей с синдромом Рея
• нарушение свертывания крови (удлинение ПТВ и АЧТВ) как результат снижения I,II, V, VII, IX и X факторов свертывания.
• общий анализ крови - обычно в пределах нормы. Число лейкоцитов может быть повышенным вследствие стресса или метаболического ацидоза.
Патоморфология• макроскопически печень
увеличена, • диффузная мелкокапельная
жировая дистрофия гепатоцитов, особенно по периферии долек,
• исчезновение депонируемого гликогена (стеатоз)
• отсутствие некроза и воспалительных клеточных инфильтратов
• расширение эндоплазматического ретикулума
• набухание митохондрий гепатоцитов
• много пероксисом
Патоморфология
• ЦНС - отек астроцитов и дегенерация нейронов при отсутствии воспалительных изменений (признаки острой энцефалопатии).
• Жировая дистрофия легкой степени в миокарде, поджелудочной железе, иногда в эпителиальных клетках проксимальных почечных канальцев и др.органах.
Клиника• предшествующая вирусная инфекция
• латентный период: 12 часов - 3 недели (в среднем 3 сут).
• обычно манифестация с внезапно развившейся тошноты и рвоты
• неврологические расстройства: изменяется поведение ребенка, психомоторное возбуждение, раздражительность, апатия, сонливость, прогрессирующее изменение сознания от легкой заторможенности до глубокой комы.
Стадии синдрома Рея
Стадии синдрома Рея
• Летальность на 1ой стадии составляет 5%, в то время как на 3й – 50-60%, а на 5й: 95%.
• В русскоязычной литературе - также электроэнцефалографические стадии синдрома Рея
Дифференциальная диагностика• диагноз синдрома Рея - диагноз исключения.
• Дифференциальная диагностика включает вирусные инфекции, нейромышечные заболевания, нежелательные эффекты лекарственных средств и токсинов (табл.)
Врожденные дефекты метаболизма, проявляющиеся Рея-подобным синдромом
Лечение• Купирование отека мозга,
• Терапия метаболических нарушений,
• Терапия коагулопатии
• Акцент на активную детоксикацию с применением эфферентных методов
• На 1-й и 2-й стадиях введение растворов глюкозы (декстрозы) для поддержания нормогликемии
• Препараты витамина К
• ЛС, содержащие орнитин, липоевая кислота
• Поддержание жизнедеятельности
Прогноз• после выздоровления - обследовать в
медикогенетическом центре для исключения ВДМ
• Летальность остается высокой у детей до 5 лет (особенно у младенцев) и детей, госпитализированным на 5й стадии заболевания.
• После того как в 1980г. были внесены предостережения в инструкции по применению АСК, что препарат не должен применяться у детей в период вирусных инфекций, это привело к немедленному снижению частоты синдрома Рея.
Клинический случай• Ребенок М., 9 лет 10 мес, поступил в стационар
19.02.16 г.
• болеет в течение 3 дней (с 17.02.16) – наблюдалась клиника ОРВИ (слабость, температура тела до 38,2-39 °С, боль в горле, отсутствие аппетита).
• Принимал амизон. Однократно получил 250 мг АСК
• на следующий день отмечались слабость в конечностях, сонливость, шаткость походки, потемнение в глазах, светобоязнь, отечность век
• БСМП ребенок доставлен в ЗГДМБ №5 с диагнозом: ОРВИ. Острый ринофарингит. Нейроинфекция?
Обьективное состояние при поступлении
• состояние ребенка тяжелое, • Неврологический статус: в сознании, заторможен,
на вопросы отвечает медленно, правильно. Менингеальных знаков и очаговой неврологической симптоматики нет. Миотонус умеренно снижен.
• Кожные покровы бледные, прохладные наощупь, с мраморным оттенком.
• Гипотермия 35,7º С. • Веки несколько отечны. • ФВД компенсирована. ЧД 20-22/мин. • ЧСС 138/мин. Тоны слегка приглушены,
систолический шум на верхушке, АД 90/60 мм.рт.ст.• Печень +1 см, селезенка не увеличена.
Лабораторные данные при поступленииБиохимич. исследование крови
Глюкоза, мМ/л 9
Общ.белок, г/л 52
Натрий, мМ/л 130
Хлор, мМ/л 90
Мочевина, мМ/л
11,4
Креатинин, мМ/л
100
АЛТ, мМ/лч 0,75
АСТ, мМ/лч 0,99
Тим.проба, ед. 1,62
Общ.билир, мкМ/л
8
Коагулограмма
ПАП,% 83
Фибриноген А, г/л 1,78
АЧТВ, с 35
РФМК, с 70
ОАК
Hb, г/л 145
Эр., Т/л 4,6
ЦП 0,94
Тромб., Г/л 320
Лейк., Г/л 6,8
СОЭ, мм/ч 6
п/я, % 34
с/я, % 33
Эоз., % 1
Лимф., % 28
Мон., % 4
В общем анализе мочи: следы белка, кет.тела 1+, Ле-10-12 в п/з, бактерии в незн кол-ве, 20.02-без патологии.
Динамика• В течение первых суток пребывания в
отделении развились:
• тахипноэ,
• тахикардия, тенденция к артериальной гипотонии,
• боли в животе,
• сохранялась гипотермия (ребенок согревался лампой «Амеда»),
• неврологически: оставался сонливым, заторможенным, периодически агрессивным,
Динамика• В 1-е сут.: уровень калия 5,58 мМ/л,
мочевина 11,8 мМ/л,
• субкомпенсированный метаболический ацидоз (рН 7,3, ВЕb -4,7 мМ/л, рСО2 44,5 мм рт.ст, рО2 32 мм рт.ст)
• Ликвор (при поступлении): вытекал под высоким давлением, прозрачный, белок 0,033г/л, р-я Панди 1+, р-я Нонне-Аппельтаотриц.Цитоз 3 кл.(2-нейтр, 1-лимф)
Почасовая динамика активности трансаминаз, мМ/лч
0,751,05
4,81
7
0,99
3,3
4,9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
при поступл. через 8 ч через 13 ч через 27 ч
АЛТ
АСТ
Динамика• на вторые сутки присоединился галлюциноз. ЦВД
20 см вод.ст. Печень+1,5-2 см. Влажный кашель. Отек легких
• Узи сердца: на 3-и сут-ФВ 55 %, невыраженная систолическая дисфункция левого желудочка. ПХЛЖ. На 4-е сут- ФВ 53%.
• УЗИ гепатопанкреатодуоденальной области: гепатомегалия (ПЗР: правой доли 120 мм, левой доли 60 мм, ткань изоэхогенна, структурно не изменена)
• 6 сут в ОАИТ: динамика положительная, ФВ 63%, гепатопанкреатобилиарная система и почки без видимой органической патологии
Рентгенологическое исследование • Рентген ОГК при поступлении: легкие и сердце без видимой патологии• На третьи сутки пребывания в отделении (22.02.16): отек легких,
паракостальный плеврит с двух сторон
Посуточная динамика активности трансаминаз, мМ/лч
0,75
4,81
9
7,5 7,5 7,5
6,5
4,8
2,85
0,99
3,3
4,5 4,6 4,3
2,2 1,9
0,66 0,40
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
АЛТ
АСТ
Диагностический поиск
• При обследовании инфекционная патология поражения нервной системы и печени исключена.
• Посев крови, ликвора на стерильность дали отрицательный результат.
• HBsAg, anti-HCV – не обнаружены.
• ДНК CMV, ВЭБ, вируса простого герпеса ½ типов в ликворе не обнаружены.
• Окулист( третьи сут)-отек ДЗН
Диагностический поиск
• ХС и бета-ЛП, ЩФ, серомукоиды, АСЛ(О) ( 3-и сут): в пределах нормы
• СРБ –отриц.• В протеинограмме: снижено
количество гамма-глобулинов,альфа1-глобулинов
• Из зева выделены при поступлении: энтеробактер, гемофильная палочка, скудно-кандида альбиканс.
• Смыв из носоглотки: обнаружена РНК вируса гриппа А (Н1N1)
Клинический случай: терапия• Дискретный плазмаферез № 3 • Гемодиафильтрация №2 • Л-лизина эсцинат, маннит, глицерин • а/б: цефтриаксон, ванкомицин• ГКС в/в 4 мг/кг/сут• Симпатомиметики (допамин 5 мкг/кг/мин)• Орнитокс (гепатопротектор с гипоазотемическим д-м), тиолипон• Изокет• Викасол• Ацикловир (№ 2) до получения отрицательных рез-тов иссл-я ликвора
на вирус герпеса• Гепарин 120 Ед/кг/сут• Диуретики (фуросемид, диакарб), режим дегидратации• Бетаргин, нормазе• ПСЗ № 5. Отм.Эр-ты №1• Симптоматическая терапия
Экстракорпоральные методы терапии
• Гемодиафильтрация – операция, при которой удаление токсических веществ ( с молекулярной массой от 0 до 50 000 Д) из организма больного происходит одновременно и за счет конвекции, и за счет диффузии.
• Плазмаферез – удаление части плазмы из крови пациента с замещением донорской плазмой или растворами кристаллоидов/коллоидов. Показан при острой печеночной недостаточности.
Обоснование диагноза• Диагноз синдрома Рея выставлен на основании:
• анамнеза (на фоне острого респираторного
заболевания ребенок принимал аспирин),
• клинических данных (острая невоспалительная
энцефалопатия и нарушение функции печени),
• данных инструментальных (УЗИ гепатопанкреатодуоденальной области: гепатомегалия, смыв из носоглотки: обнаружена РНК вируса гриппа А (Н1N1))
• лабораторных исследований (повышение АЛТ в 8 раз,
АСТ в 3 раза при нормальных значениях билирубина) и
• исключения других возможных заболеваний.
Диагноз
• С диагнозом: Грипп А (Н1N1). Синдром Рея. СПОН: токсическая энцефалопатия, РДС (в), токсическая кардиопатия, СН 1-2, нефропатия, ДВС с-м 1 ст, о.ринофарингит в ОАИТ ребенок находился 11 суток, переведен на гастро-койки в РКО с четкой тенденцией к нормализации данных лабораторных (АлАТ – 2,81 мМ/лч, АсАТ –0,4 мМ/лч) и инструментальных исследований.
Спасибо за внимание!