Изучение распространения болезней

Эпидемиология и SAS

Небольшое вводное замечание

• Привычное использование SAS– Клинические испытания– Health Care Data (обработка форм и

подготовка счетов)– Научные исследования

Цели эпидемиологических исследований

• Описать состояние здоровья популяции

• Объяснить этиологию заболевания• Предсказать возникновение

заболеваний• Контролировать распространение

заболеваний

Типы исследований

• Описательные– Оценка популяционных параметров (I, P)

• Гипотезо-генерирующие (EDA)– В отсутствие четко сформулированной

гипотезы• Какие факторы влияют на болезненность (IRR,

PR, OR)

• Подтверждающие (с заранее сформулированной гипотезой)

Задача описательных исследований

• … описать ситуацию,

• Возможно сравнить с другими регионами, странами, группами

• Возможные отличия и поиск этиологических факторов…

Что можно описывать?

• Частоту встречаемости чего-то в популяции (распространенность, prevalence)

• Скорость появления чего-то в популяции (заболеваемость, смертность, incidence)

• Средние уровни показателя

• Распределение показателя

Основные понятия

• Заболеваемость/ смертность (incidence)– rate

• Распространенность (prevalence)– Точечная– Периодная

Заболеваемость

Популяция

Имеющиеся случаи

Время 1

Время 2

Новые случаи

Имеющиеся случаи

Новые случаи

РаспространенностьПопуляция

Случаи

В популяции возникают новые случае

Болезнь заканчивается смертью или излечением

Распространенность

Соответственно…

• Incidence– Всегда по отношению ко времени (т.е. на

100 тыс. жителей в год), т.н. человеко-время

• Prevalence – Доля (усредненный размер популяции

(mid-period) или в конкретный момент).

В теории

• Prevalence=Incidence*длительность заболевания

• Однако…

Когда теория и практика не совпадают

• Превалентные случаи принципиально отличаются от инцидентых (инцидентные более тяжелые, превалентные более доброкачественные) – опасность скрининга

Когда теория и практика не совпадают…

• Поэтому для того, чтобы установить знак равенства между превалентными и инцидентными случаями надо вначале организовать наблюдение (когортное исследование)

Выборка

• Для описательных (да и эпидемиологических вообще) исследований крайне важно обеспечить репрезентативность данных

• Выборки– Простая случайная– Сложная

Простая случайная…• DATA pop;• samprate=0.05;• DO i=1 TO 10000;• x=ranuni(12345);• if x LE samprate then select=1; else select=0;• output;• END;• RUN;

• Или так:• proc surveyselect method=srs data=pop out=sel samprate=5;• run;

Для сложных выборок

• PROC SURVEYSELECT

Взяли выборку• Обследовали• Измерили показатель интереса• Описываем

• Например, число лиц с AUDIT > 16 делим на общее число обследованных (prevalence)

• Количество умерших делим на сумму количества лет, которые все пациенты находились под наблюдением (mortality)

• Число ИМ делим на на сумму количества лет, которые все пациенты находились под наблюдением (incidence)

• Число новых случаев ИМ в течении года делим на размер стационарной популяции (вопрос только в том, как ее точно измерить…)

Стандартизация

• Довольно часто получаемые результаты не вполне сравнимы друг с другом ввиду различий в составе исходных популяций

• Для облегчения сравнения данные стандартизируются, т.е. модифицируются так, чтобы они соответствовали исходным данным и некоей стандартной популяции

Простейший пример

• Разный возрастной состав популяции

Возраст

Прямая стандартизация

Прямая стандартизация

• Алгоритм– Выбираем стандартную популяцию– Рассчитываем интенсивные показатели

(заболеваемость, смертность) в подгруппах– Оцениваем ожидаемое количество по подгруппам

(произведение интенсивного показателя и численности в стандартной популяции)

– Суммируем и делим на численность стандартной популяции

Стандартная популяция

• Выбирается произвольно (поэтому данные не сравнимы, если используются разные стандартные популяции)

• Выбор популяции зависит от целей (стандартная европейская, российская, и т.п.)

• Популяции (Европа, Канада, США) можно взять здесь: http://seer.cancer.gov/stdpopulations/

Стандартные популяции

Популяция• Возраст муж жен• 15-19 4338040 4157622 • 20-24 6212084 6044059 • 25-29 6158595 6098754 • 30-34 5341307 5457684 • 35-39 4951679 5117213 • 40-44 4444165 4749151 • 45-49 5308734 5938526 • 50-54 5121251 6139482 • 55-59 4235095 5512865 • 60-64 2833901 4063024 • 65-69 1644173 2835403 • 70-74 2075235 4094062 • 75-79 1080449 2536129 • 80-84 686972 2076410 • 85-89 239583 1022250

Стандартный миллион• DATA russian_population;• INPUT males females;• ageg=15+(_n_-1)*5;• CARDS;• 4338040 4157622 • 6212084 6044059 • 6158595 6098754 • 5341307 5457684 • 4951679 5117213 • 4444165 4749151 • 5308734 5938526 • 5121251 6139482 • 4235095 5512865 • 2833901 4063024 • 1644173 2835403 • 2075235 4094062 • 1080449 2536129 • 686972 2076410 • 239583 1022250 • ;• RUN;

Стандартный миллион• proc means nway noprint;• output out=tmp_xrum(DROP=_TYPE_ _FREQ_)

sum(females)=ftot sum(males)=mtot;• run;• proc sql;• create table tmp_xrum2 as• select russian_population.*, tmp_xrum.*, • (russian_population.females/tmp_xrum.ftot*1000000)

as f_mil,• (russian_population.males/tmp_xrum.mtot*1000000) as

m_mil• from• russian_population, tmp_xrum;• quit;

Результаты по группам

Анализ• data new_old_audit;• set new_old_audit;• if age=0 then age=.;• if age > 15;• if age=99 then age=.;• ageg=5*floor(age/5);• alc_high= (audit GE 16); • id=_n_;• run;• proc freq;• tables ageg*alc_high;• run;• proc freq; • tables sex*gr*alc_high/nopercent nocol;• run;• proc freq data=new_old_audit noprint;• tables sex*gr*ageg*alc_high/out=x_alc(DROP=percent where=(sex=1));• run;• proc means data=x_alc noprint nway;• class gr ageg;• output out=xx_alc(DROP= _TYPE_ _FREQ_) sum(count)=n_group;• run;

Анализ• proc sort data=x_alc; by gr ageg; run;• proc sort data=xx_alc; by gr ageg; run;• data xxx_alc;• merge x_alc xx_alc;• by gr ageg;• if alc_high=1;• pct_high=count/n_group;• run;• proc sql;• create table std_alc as select• tmp_xrum2.ageg, tmp_xrum2.m_mil,• xxx_alc.gr, xxx_alc.ageg, xxx_alc.pct_high,• (tmp_xrum2.m_mil*xxx_alc.pct_high) as comp_std• from• tmp_xrum2, xxx_alc• where tmp_xrum2.ageg=xxx_alc.ageg;• quit;• proc means sum;• class gr;• var comp_std;• run;

После стандартизации

Одна проблема…

• Если у нас группа 10 человек, то…

• +1 = +10%

• Надо указать, где пределы нашей ошибки (не надо делать с данными государственной статистики – там нет выборки)

Доверительные интервалы

• В случае прямой стандартизации – гамма метод (пуассона)

Код (не надо в последней версии SAS)

• proc sql;• create table std_alc2 as select• tmp_xrum2.ageg, tmp_xrum2.m_mil,• xxx_alc.* from• tmp_xrum2, xxx_alc• where tmp_xrum2.ageg=xxx_alc.ageg;• quit;

• data an;• set std_alc2;• w_i=m_mil/1000000;• ir_i=pct_high;• nmr=count;• dnm=n_group;• varpy_i=nmr/dnm**2;• run;

Код (не надо в последней версии SAS)

• proc sort; by gr ageg; run;• data an;• set an;• by gr ageg;

• retain irw varpy varpyw sumwi wmax crnum crden;• if first.gr then do;• irw=0;• varpy=0; • varpyw=0; • sumwi=0; • wmax=0;• crnum=0; • crden=0;• end;• irw=irw+(w_i*ir_i);• varpy=varpy+((w_i**2)*varpy_i);• sumwi=sumwi+w_i;• crnum=crnum+nmr;• crden=crden+dnm;• wmax=max(wmax,w_i/dnm);

Код (не надо в последней версии SAS)

• if last.gr then do;• varpyw=varpy/sumwi**2;• lgam=(varpyw/(2*irw))*CINV(0.025,((2*(irw**2))/varpyw));• if irw=0 and varpyw=0 then do;• lgam2=0; end;• else lgam2=(varpyw/irw)*gaminv(0.025,((irw**2)/varpyw));• ugam=((varpyw+(wmax**2))/(2*(irw+wmax)))*cinv(0.975,

((2*((irw+wmax)**2))/(varpyw+(wmax**2))));• if irw=0 and varpyw=0 then do;• ugam2=(0.5*cinv(0.975,2))/crden;• end;• else ugam2=(varpyw/irw)*gaminv(0.975,(((irw**2)/varpyw)+1));• output;• end;• run;• proc print;• var gr irw lgam2 ugam2;• run;

Результат

Anderson, Rosenber, 1998

Fay, Feuer, 1997

Непрямая стандартизация

Оценка достоверности

Стандартизация при помощи моделей

• Количественные показатели– Общая линейная модель

• Качественные показатели• Закрытая популяция

– Логистическая регрессия– Регрессия Пуассона

• Открытая популяция– Регрессия Пуассона– Модель пропорционального риска

Количественные показатели

• Стандартизация осуществляется путем построения линейной модели и устранения влияния «мешающих» переменных

Регрессия

Повторим

• Идея заключается в том, что строится модель, пытающаяся предсказать значения y в зависимости от x. Тогда остаточные значения (residuals) показывают колебания y не связанные с x. Соответственно, можно рассчитать значение y при интересующем нас значении x (стандартном) и прибавить остаточное для этого наблюдения. В результате влияние х будет устранено, а полученные значения y - стандартизированы.

Пример

• Надо проанализировать зависимость CD4 от пути заражения

• Простой анализ показывает:– Половой путь 491 (264) кл/мл– ПИН 470 (247) кл/мл– Разница 21 кл/мл

CD4 и возраст

CD4 и время от постановки диагноза

Анализ

• PROC GLM DATA=nnn;

• CLASS route_1;

• MODEL cd4__abs=route_1 age year;

• LSMEANS route_1/STDERR CL95;

• RUN; QUIT;

Результат

Таким образом

• Использование общей линейной модели позволяет стандартизировать (корректировать) количественные показатели если есть подозрение, что другие переменные оказывают влияние на эту количественную переменную.

Качественные переменные

• Два основных подхода - в случае анализа выживаемости (модель пропорционального риска Кокса) и в случае табличных данных (Пуассонова регрессия).

Задача

Анализ

• Можно анализировать как простую таблицу 2*2, но будет сложно с добавлением других переменных, поэтому используем Пуассонову регрессию:

• PROC GENMOD;• CLASS sex;• MODEL arv_now=sex/• DIST=POISSON LINK=LOG;• RUN;

Результат

И далее

Таким образом

• Можно стандартизировать показатели (в примере выше для мужчин) был стандартизованный - для тех, кто принимал наркотики в последние 4 недели

• Можно добавить количественный показатель (возраст, время от заражения) и затем рассчитать вероятности при средних значениях этих параметров

Если учитывалось время

• Можно получить более точный результат если есть данные по времени наблюдения (ЧЛН)

• Количество ЧЛН для каждой ячейки таблицы вносится при помощи команды offset.

• Соответственно, полученные результаты уже указывают на частоту наступления на единицу времени (т.е. заболеваемость, rate)

Если учитывалось время

• Если есть возможность, можно учесть время наблюдения за каждым пациентом

• DATA new; SET iem.mu99;• lfut=LOG(fut99/365.25);• RUN;• PROC GENMOD;• CLASS idn;• MODEL mort99=age edhigh edlow smpr ch/• DIST=poisson LINK=log OFFSET=lfut;• REPEATED SUBJECT=idn/TYPE=IND;• RUN;

Результат

Результат

Если…

• Вымирание (заболеваемость) не стабильная, то надо воспользоваться моделью Кокса

• PROC FORMAT;• VALUE gr 0=’средние’ 1=’заданные’;• DATA bas;• age=50; ch=220; smpr=1; edhigh=0;

edlow=0;• RUN;

Сама модель и график

• PROC PHREG DATA=iem.mu99;• MODEL fut99*mort99(0)=age ch smpr edhigh edlow;• BASELINE OUT=mum COVARIATES=bas

SURVIVAL=surv;• RUN;• DATA mum; SET mum; IF smpr=1 THEN group=1;• ELSE group=0;• FUTy=FUT99/365.25;• FORMAT group gr.; RUN;• PROC GPLOT; SYMBOL I=J value=star;• PLOT surv*FUTy=group;• RUN; QUIT;

Результат

Для сложных выборок

– Surveyselect– Surveyfreq– Surveylogistic– Surveymeans– Surveyphreg– Surveyreg

Выводы

• Существует значительное количество методов стандартизации– Простейшие - прямая и непрямая -

позволяют сравнивать группы, разделенные на небольшое число подгрупп

– Модельные позволяют сравнивать группы после коррекции по практически любым переменным