第二十二章 镇静催眠药 Sedative-hypnotics •镇静药 (sedatives):– 能缓和激动 , 消除躁动 , 恢复安静情绪的药物

•催眠药 (hypnotics):– 促进和维持近似生理睡眠的药物

一般作用规律•对中枢神经系统有“普遍抑制”•随着剂量的增加 , 逐渐出现：–镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥、麻醉、呼吸麻痹–严重者可致死

1. 苯二氮卓类 Benzodiazepines 地西泮2. 巴比妥类 Barbiturates 苯巴比妥3. 其他 Miscellaneous 水合氯醛 褪黑素

镇静催眠药分类

•   CNS effects 

Coma Barbiturates  Anesthesia Benzodiazepine

s Hypnosis  Sedation DoseDose-response curves

第一节 苯二氮卓类• Benzodiazepine(BDZ)•分类–长效类 地西泮–中效类 氯氮卓–短效类 三唑仑

药动学•口服吸收迅速完全 , 三唑仑最快•肌注吸收缓慢且不规则•脂溶性高 , 极易透过生物屏障•血浆蛋白结合率高•主要由肝药酶转化 , 但代谢物往往仍有活性•肝功，老年，酒等使半衰期延长

•药理作用及临床应用 :•1. 抗焦虑作用•2. 镇静催眠作用•3. 抗惊厥抗癫痫作用•4. 中枢肌松作用

1.抗焦虑• 有特效 , 对各种原因均有效• 小剂量即可显著改善紧张、忧虑、激动、失眠等症状• 持续性 —— 长效• 间断性 —— 中短效

临床用于各种焦虑症

冲突惩罚实验

2. 镇静催眠作用 正常生理性睡眠：

非快动眼睡眠(NREMS)

快动眼睡眠(REMS)

3期

1 期2 期4 期 慢波睡眠

(SWS)

BDZ

2 4 6 8 时间 h

慢波睡眠 SWSNREMS 1.2 期

3.4 期

快动眼睡眠REMS

瞌睡期浅睡期

3 期 : 深睡期 夜惊 夜游症4 期：沉睡期 night terrors somnambulism

清醒异相睡眠

正相睡眠

多梦低幅快波

高幅慢波

低幅快波

BDZ

巴比妥类

–取消 SWS, 对 REMS 影响小–缩短睡眠诱导时间 , 延长持续时间 , 减少觉醒次数–相对于巴比妥类药物优点•治疗指数高 , 安全范围大•减少夜惊夜游 ,停药后反跳轻

•嗜睡、运动失调等一般副作用较轻•对肝药酶几无诱导作用•依赖性、戒断症状轻

取代巴比妥类药物成为临床最常用的镇静催眠药麻醉前给药

•安全范围大 , 镇静快而确实 , 可产生暂时记忆缺失 , 可用于：•手术前、麻醉前•心脏电击复律及内窥镜检查时–缓和对手术的恐惧情绪–减少麻醉药物的用量–对术中的不良刺激不复记忆

3. 抗惊厥、癫痫– 辅助治疗破伤风、子痫、惊厥、燥狂症– 地西泮 iv是临床治疗癫痫持续状态的首选药

4. 中枢性肌肉松弛– 治疗脑血管意外、脊髓损伤等引起的肌肉强直、痉挛等

作用机制GABA + GABAAR

Cl-通道开放Cl- 进入细胞内细胞膜超极化神经抑制作用

5 个结合位点：GABABDZ巴比妥类印防己毒素神经甾体类

作用机制（续）•BDZ与BDZ受体 (在GABAA受体上)结合•结合后促进GABA与GABAA受体结合•若无GABA时 ,BDZ不能直接开放Cl-通道•增加 Cl-通道开放频率 , Cl-内流增加 ,细胞抑制加强 .

• 作用机制 :•1. 抗焦虑作用 :• 海马 ,杏仁核•2. 镇静催眠作用 :• 脑干部位的核内

•不良反应 :• 1.头昏，嗜睡，乏力，共济失调等。安全范围大 , 中枢抑制药，吗啡，乙醇加强毒性•2.IV快可呼吸循环抑制•3.急性中毒 : 昏迷•4.久用有依赖性及成瘾<巴比妥类•5. 致畸•拮抗药 氟马西尼 flumazenil

不良反应•毒性小 , 安全范围大•嗜睡、头昏、乏力及记忆力下降•共济失调 , 影响精细运动•静脉注射速度过快可引起呼吸和循环抑制 ,甚至呼吸心跳停止•长期应用可发生耐受性和成瘾性 , 停用可出现戒断症状

•与其他中枢抑制药合用时中枢抑制作用增强 , 加重嗜睡、呼吸抑制、昏迷•产妇、哺乳期妇女、青光眼、重症肌无力、严重心肝肾功能不全者禁用•老年、危险和精细操作者慎用

第二节 巴比妥类 Barbiturates

• 药物及体内过程：

•药动学–脂溶性高 , 易透过屏障–苯巴比妥是典型的肝药酶诱导剂–碱化尿液时 , 苯巴比妥解离增多 ,肾小管再吸收减少 ,排出增加–可用碳酸氢钠碱化尿液促其排出

•药理作用 :•中枢抑制 : 苯巴比妥 • 镇静 , 15-30mg• 催眠 , 60-100mg• 抗惊厥 , 0.1-0.2g• 麻醉 死亡

药理作用和临床应用•镇静催眠–引起非生理性睡眠 , 缩短 REMS和 SWS–久用突然停药后 ,REMS 时相“反跳性”延长 焦虑 , 失眠 , 多梦–“反跳”是依赖性原因之一

•镇静催眠（续）•缺点：–诱导肝药酶活性–易产生依赖性、戒断症状重–不良反应多 , 易致中毒

•抗惊厥、癫痫–小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、中枢兴奋药中毒–癫痫大发作和持续状态

•麻醉及麻醉前给药•增强中枢抑制药的作用

作用机制• 与 GABAA受体结合模拟GABA作用延长 Cl- 通道开放时间细胞膜超极化

不良反应1.后遗作用（宿醉 hangover)– 催眠剂量的巴比妥类在次晨仍可出现头晕、困倦、精神不振和定向障碍等– 药物消除缓慢 , 作用延迟至次日– 危险、精细行业人员应警惕

2.耐受性– 短期内反复使用可出现– 药效降低 ,需增大剂量才能维持原先的预期作用– 原因：• 神经组织产生适应性• 巴比妥诱导肝药酶加速自身代谢

3.依赖性– 精神依赖和躯体依赖– 停药出现“戒断症状”：兴奋、

失眠、焦虑、震颤、肌肉痉挛及惊厥

– 严格控制 ,防止滥用

4.对呼吸系统的影响– 呼吸功能不全者敏感– 大剂量或快速注射抑制呼吸中枢5.停药反跳 REM 及 Stage4 缩短 ,6. 其它 过敏反应 肝功能损伤

安全范围小 ,治疗指数低–口服大剂量或 iv 过快可致急性中毒

•急性中毒–深度昏迷 , 呼吸衰竭 , 血压下降 ,体温降低 ,休克及肾衰等–直接死因往往为呼吸抑制–治疗：•消除毒物 , 加速排泄（碱化尿液）•维持呼吸循环功能•中枢兴奋措施

•禁用及慎用–严重肝肾功能不全–呼吸功能不全–过敏、未控制的糖尿病–分娩、哺乳期–甲低、发热、贫血、休克–老年精神病人

第三节 其它镇静催眠药•水合氯醛 chloral hydrate•甲丙氨脂（眠尔通）•格鲁米特（导眠宁）•褪黑素（melatonin)–松果体分泌的激素–调节生物节律

复习及思考题•苯二氮卓类药物的药理学作用及临床应用•现今苯二氮卓类药物为何代替苯巴比妥类 ,成为最常用的催眠药

分类：1. 主要兴奋大脑皮层的药物2. 主要兴奋延脑呼吸中枢 的药物3.大脑功能恢复药物

中枢兴奋药Central stimulants

主要兴奋大脑皮层的药物•咖啡因 caffeine•哌甲酯 Methylphenidate大脑功能恢复药物•甲氯芬酯Meclofenoxate

1. 中枢作用小剂量： 50mg-200mg 皮层兴奋 中剂量 : 250mg 延脑呼吸、血管中枢兴 奋大剂量 : > 500mg 脊髓兴奋、惊厥2. 其他：•舒张支气管、利尿、刺激胃酸分泌

咖啡因 Caffeine

作用机制：竞争拮抗腺苷受体

临床应用1）中枢抑制状态2） 偏头痛： 复方

•哌甲酯Methylphenidate• 利他林（ ritalin）•儿童多动症 hyperkinetic syndromes（MBD，minimal brain dysfunction ）•甲氯芬酯Meclofenoxate•吡拉西坦Piracetam

• 尼可刹米 nikethamide• 二甲弗林 dimefline• 山梗菜碱 lobeline

主要兴奋延脑呼吸中枢的药物

药物 效能 机 制 安全范围 临床应用尼可刹米 中 直接 +间接 中 各种原因的中枢性呼吸衰竭二甲弗林 高 直接 小

山梗菜碱 低 间接 大 小儿、新生儿窒息

呼吸兴奋药的比较

注意事项1． 选用安全性大的药2． 注意剂量3． 反复用4． 合并用：交替用 Lobeline+Dimefline Lobeline+Dimefline+Ritaline