HS レポート No. ７９

平成 24 年度

規制動向調査報告書

コンパニオン診断薬を用いた個別化医療

－その開発と規制の動向－

平成 25 年 3 月

財団法人 ヒューマンサイエンス振興財団

i

はしがき

厚生労働省所管の財団法人ヒューマンサイエンス振興財団（HS財団）規制基準委員会のもとで活動

する私たちHS財団規制動向調査ワーキンググループは、毎年、関連業界の動きに先駆けたテーマを

選択し、関連する最先端の科学技術を精査すると共に、医療用の医薬品や機器等の開発技術の進

展と合わせて、関わりの深い規制の動向について調査活動を行っています。また、この調査活動

に基づいて、近い将来のあるべき姿へ到達するために解決すべき課題を洗い出し、これらの解決策を提

言として取りまとめてきました。

平成24年度の私たちの活動は、「コンパニオン診断薬」を調査対象とし、コンパニオン診断薬を

用いた個別化医療の現状について、規制面ならびに科学技術面における実態を調査し、「患者や社

会」「臨床現場あるいはアカデミア」「規制当局」「製薬企業」および「診断薬企業」の各視点から

課題を抽出するとともに、コンパニオン診断薬を用いた個別化医療推進のために、それらの解決

策を見出すための調査活動を展開しました。

その成果をまとめた本調査報告書を HS 財団のホームページ上で公開することとし、広範な基

礎研究や実用化研究の推進、また、医療や科学技術の発展に寄与すると同時に、関連業界のみな

らず、広く国民の健康や生活の向上に結びつくことを祈念しております。

最後になりましたが、私たちの調査活動に熱いご支援を頂くとともに、適切なアドバイスを下さった諸先

生方に、深く御礼申し上げます。

財団法人ヒューマンサイエンス振興財団

規制動向調査ワーキンググループ

平成 25 年 3 月

ii

本調査にご協力いただいた機関及び学識経験者（敬称略）

秋 永 士 朗 協和発酵キリン（株） 執行役員 開発本部 国際開発統括

浅 沼 一 成 厚生労働省医薬食品局 審査管理課 医療機器審査管理室長

池 田 正 行 長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科 創薬科学 教授

小 田 吉 哉 エーザイ（株） ﾊﾞｲｵﾏｰｶｰ＆ﾊﾟｰｿﾅﾗｲｽﾞﾄﾞ・ﾒﾃﾞｨｽﾝ機能ﾕﾆｯﾄ プレジデント

川 上 浩 司 京都大学 理事補 大学院医学研究科 薬剤疫学分野 教授

重 藤 和 弘 (独)医薬品医療機器総合機構 審議役

篠 田 達 也 協和メデックス(株） 研究開発本部 研究開発部 マネジャー

島 田 正 夫 シミック（株） 戦略薬事コンサルティング部 医療機器グループ コンサルタント

鈴 木 孝 昌 国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子細胞医薬部 第三室 室長

高 梨 契 典 中外製薬（株） ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄ・ﾗｲﾌｻｲｸﾙﾏﾈｼﾞﾒﾝﾄﾕﾆｯﾄ R&D ﾎﾟｰﾄﾌｫﾘｵ部長

竹 内 賢 吾 （公）がん研究会 がん研究所 分子標的病理プロジェクト プロジェクトリーダー

近 見 永 一 （一社）日本臨床検査薬協会 常務理事

堤 正 好 （社）日本衛生検査所協会、遺伝子検査受託倫理審査委員会 副委員長

朝 長 毅 （独）医薬基盤研究所 プロテオームリサーチプロジェクト プロジェクトリーダー

豊 島 聰 武蔵野大学大学院 薬科学研究科 レギュラトリーサイエンス研究室 教授

仲 哲 治 （独）医薬基盤研究所 免疫シグナルプロジェクト プロジェクトリーダー

中 野 泰 子 昭和大学薬学部 遺伝解析薬学教室 教授

南 雲 明 日本製薬工業協会 医薬産業政策研究所 主任研究員

西 田 美 和 ロシュ・ダイアグノスティックス（株）IVD 事業本部 薬事・臨床開発部 部長

登 勉 三重大学大学院 医学系研究科長・医学部長 臨床検査医学講座 教授

林 邦 彦 日本製薬工業協会 医薬産業政策研究所 主任研究員

藤 原 康 弘 （独）国立がん研究センター 中央病院 副院長 乳腺科・腫瘍内科 科長

溝 上 雅 史 （独）国立国際医療研究センター 肝炎・免疫研究センター長

山 本 弘 史 （独）医薬品医療機器総合機構 上席審議役

（氏名五十音順。所属・役職は調査当時のもの）

なお、上記の先生方以外にも、我々の調査活動の実施にあたって、また報告書の作成にあたっ

て、以下の多くの方々にご支援を頂きました。ここにあらためて御礼申し上げます。

内海 英雄 (独)医薬品医療機器総合機構 理事

大野 泰雄 国立医薬品食品衛生研究所 所長

奥田 齊 日本製薬工業協会 医薬産業政策研究所 所長

佐藤 陽治 国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子細胞医薬部 部長

鹿野 真弓 (独)医薬品医療機器総合機構 規格基準部 部長

鈴木 和博 (独)医薬品医療機器総合機構 専門委員

滝 久 司 厚生労働省医薬食品局 審査管理課医療機器審査管理室 医療機器審査調整官

宮本 大誠 (独)医薬品医療機器総合機構 医療機器審査第二部 審査役代理

山西 弘一 (独)医薬基盤研究所 理事長

矢守 隆夫 (独)医薬品医療機器総合機構 審査センター長

（氏名五十音順。所属・役職は調査当時のもの）

iii

調査・執筆者リスト

竹 田 泰 久 WG 長 中外製薬株式会社 （規制基準委員会・副委員長）

島 田 正 夫 副 WG 長 シミック株式会社

杉 山 洋 子 ﾁｰﾑﾘｰﾀﾞｰ(TL) MSD 株式会社

吉 久 保 尚 司 ﾁｰﾑﾘｰﾀﾞｰ(TL) 中外製薬株式会社

西 田 美 和 副 TL ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社

岡 田 雅 之 副 TL エーザイ株式会社

玉 起 美 恵 子 アステラス製薬株式会社

杉 崎 肇 株式会社エスアールエル

東 本 浩 子 株式会社エスアールエル

坂 内 誠 オリンパス株式会社

堀 邦 夫 オリンパス株式会社

蒲 谷 浩 司 協和発酵キリン株式会社 （規制基準委員会・副委員長）

藤 代 欣 也 協和メデックス株式会社

渡 邊 裕 サノフィ株式会社

二 名 俊 彦 塩野義製薬株式会社 （規制基準委員会・委員長）

浅 川 誠 塩野義製薬株式会社

池 田 陽 子 大正製薬株式会社

嘉 来 宣 之 大日本住友製薬株式会社

峰 野 純 一 タカラバイオ株式会社

高 蔵 晃 タカラバイオ株式会社

尾 崎 賢 一 中外製薬株式会社

藤 井 徹 哉 中外製薬株式会社

藤 永 茂 樹 帝人ファーマ株式会社

大 崎 博 功 日本新薬株式会社

慶徳 理枝子 ノバルティス ファーマ株式会社

都 賀 稚 香 ノバルティス ファーマ株式会社

村 松 高 道 株式会社日立ハイテクノロジーズ

長 橋 茂 久 ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社

井 口 富 夫 事務局 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団

（順不同、所属は平成 24 年度のもの）

iv

略 語 一 覧

A ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

AHRQ the Agency for Healthcare Research and Quality

ALCL anaplastic large cell lymphoma

ALK anaplastic lymphoma kinase

ALL acute lymphoblastic leukemia

AMDD American Medical Devices and Diagnostics Manufacturers' Association

AML acute myelogenous(myeloid) leukemia

APL acute promyelocytic leukemia

ARMS amplified refractory mutation system

ASCO American Society of Clinical Oncology

ASR analyte specific reagent

ATL adult T-cell leukemia-lymphoma (ATLL)

ATRA all trans-retinoic acid

B BHL non-Hodgkin's lymphomas (NHL)

C CAP College of American Pathologists

CCR4 C-C chemokine receptor type 4

CCR5 C-C chemokine receptor type 5 (CD195)

CER comparative effectiveness research

CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

CGH comparative genome hybridization

CHMP the Committee for Medicinal Products for Human Use

CISH chromogenic in situ hybridization

CLIA Clinical Laboratory Improvement Amendment

CLIA chemiluminescence immunoassay

CML chronic myelogenous(myeloid) leukemia

CMS the Centers for Medicare and Medicaid Services

CoDx companion diagnostics

CpG cytosine-phosphodiester-guanine

CRP C-reactive protein

CSF cerebrospinal fluid

CTD Common Technical Document

CYP cytochrome P450

D DAB diaminobenzidine

DISH dual color in situ hybridixation

DTC directly offered to consumers

E EBC European Business Council

EBM evidence-based-medicine

EC European Commission

EFPIA European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations

EGFR epidermal growth factor receptor

EIA enzyme immuno assay

ELISA enzyme-linked immunosorbent assay

EMA the European Medicines Agency

EML4 echinoderm microtubule associated protein-like 4

ENPP3 ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 3

ER estrogen receptor

EU European Union

F FCM flow cytometry

FCS fluorescene correlation spectroscopy

FDA Food and Drug Administration

FFPE formalin fixed paraffin embedded

FISH fluorescence in situ hybridization

FLT3 Fms-like tyrosine kinase 3

FRA / FRα folate receptor alpha

G G6PD glucose-6-phosphate dehydrogenase

GBM genomic biomarker

v

GCP Good Clinical Practice

GHTF Global Harmonization Task Force

GMP Good Manufacturing Practice

GOT glutamic oxaloacetic transaminase (AST)

GPC3 glypican 3

GPT glutamic pyruvic transaminase (ALT)

GQP Good Quality Practice

GVP Good Vigilance Practice

GWAS genome-wide association study

H HAS Haute Autore de samnte

H&E hematoxylin and eosin (stain)

HBV hepatitis B virus

HCV hepatitis C virus

HE health economics

HER2 human epidermal growth factor receptor type2

HGF hepatocyte growth factor

HIV human immunodeficiency virus

HLA human leukocyte antigen

HPA hybridization protection assay

HTA Health Technology Assessment

HTLV human T-cell lymphotropic virus

I iAEP intercalated antibody-enhanced polymer

ICH

International Conference on Harmonization of Technical Requirements

for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

IDE investigational device exemption

IFN interferon

IHC immunohistochemistry

IMDRF International Medical Device Regulators Forum

IMI Innovative Medicines Initiative

IND Investigational New Drug

ISH in situ hybridization

ISPOR International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research

ITD internal tandem duplication

iTRAQ isobaric tags for relative and absolute quantitation

IVD in-vitro diagnostics

IVDMIA In Vitro Diagnostic Multivariate Index Assay

J JACLA Japanese Association of Clinical Laboratory Automation

JACRI Japan Association of Clinical Reagents Industries

JCCLS Japanese Committee for Clinical Laboratory Standards

JMDS Japan Molecular Diagnostic Standards

L LDT laboratory developed test

LNA locked nucleic acid

LRG leucine rich alpha 2 glycoprotein

MAb monoclonal antibody

M MDS myelodysplastic syndrome

MMAE monomethyl auristatin E

MMAF monomethyl auristatin F

MRM multiple reaction monitoring

N NCCN National Comprehensive Cancer Network

NGS next generation sequencing

NICE National Institute for Clinical and Health Excellence

NIH National Institutes of Health

NPM nucleophosmin

NPV negative predictive value

NSCLC non-small cell lung cancer

O OECD the Organisation for Economic Co-operation and Development

OIR the Office of In Vitro Diagnostics and Radiological Health

P PCR polymerase chain reaction

PD pharmacodynamics

vi

PE pharmaco-economics

PgR progesterone receptor

PGx pharmacogenomics

PK pharmacokinetics

PMA Pre-Market Approval

PMC The Personalized Medicine Coalition

PMDA Pharmaceuticals and Medical Devices Agency

PML progressive multifocal leucoencephalopathy

PNA peptide nucleic acid

POCT point-of-care test

PPV positive predictive value

Q QALYｓ Quality Adjusted Life Years

QMS Quality Management System

QOL quality of life

R RARα human alpha protein retinoic acid receptor

RCT randomized controlled trial

RT-PCR reverse transcription polymerase chain reaction

RUO research use only

S SAA serum amyloid A

SE substantial equivalence

SILAC stable isotope labeling using amino acids in cell culture

SISH silver-enhanced in situ hybridization

SLC44A4 solute carrier family 44, member 4

SMAP SMart Amplification Process

SMC Scottish Medicines Consortium

SNP single nucleotide polymorphism

SRM selected reaction monitoring

T TDM therapeutic drug monitoring

TEM-1 tumor endothelial marker 1

TK tyrosine kinase

TKI tyrosine kinase inhibitor

TMA transcription mediated amplification

TPMT thiopurine methyltransferase

U UGT uridine diphosphate glucuronosyltransferase

US the United States

V VBM value-based-medicine

VEGF vascular endothelial growth factor

VKORC1 vitamin K epoxide reductase complex subunit 1

vii

目 次

第 １ 章 はじめに ........................................................................................................................... 1

1－1．個別化医療の進展 ............................................................................................................ 2

1－2．国の施策としての個別化医療の推進 ............................................................................... 3

1－2－1．『医療イノベーション５か年戦略』における「個別化医療」の推進 ................... 3

1－2－2．個別化医療推進のためのコンパニオン診断薬 ..................................................... 4

1－3．産業界による個別化医療、コンパニオン診断薬への積極的な取組み ............................. 8

第 2 章 コンパニオン診断薬に係る規制の現状と動向 .................................................................. 11

2－1．体外診断用医薬品（IVD）と体外診断に用いられる医療機器について ........................ 12

2－1－1．体外診断用医薬品 .............................................................................................. 12

2－1－2．体外診断に用いられる医療機器 ......................................................................... 13

2－1－3．IVD 関連規制 ..................................................................................................... 14

1）海外における IVD 関連規制 ....................................................................................... 14

2）わが国における IVD 関連規制 ................................................................................... 18

2－1－4．周辺関連規制 ..................................................................................................... 25

1）「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」 .................................... 26

2）「ファーマコゲノミクス検査の運用指針」 ................................................................. 27

3）『ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針』 ................................................... 27

4）「ゲノム薬理学を適用する臨床研究と検査に関するガイドライン」 .......................... 28

5）「遺伝子関連検査に関する日本版ベストプラクティス･ガイドライン」 .................... 29

6）「遺伝学的検査受託に関する倫理指針」 .................................................................... 29

7）「遺伝子関連検査の検体品質管理マニュアル」 .......................................................... 29

8）その他の指針・ガイドライン ..................................................................................... 29

2－2．コンパニオン診断薬（CoDx）に係る規制の現状 .......................................................... 30

2－2－1．米国における CoDx 規制の動向 ......................................................................... 31

1）FDA による CoDx ガイダンス案について ................................................................. 31

2－2－2．欧州における CoDx 規制の動向 ......................................................................... 32

1）ゲノムバイオマーカーと医薬品の共同開発に関する留意事項案 ............................... 32

2）CoDx についての規制上の規定 .................................................................................. 33

2－2－3．わが国における CoDx 規制の動向 ..................................................................... 33

1）CoDx に関する規制整備に係る背景 ........................................................................... 33

2）CoDx 等及び関連する医薬品の承認申請に係る基本通知の検討 ................................ 35

3）CoDx に関する PMDA の取り組み ............................................................................ 35

2－3． 医療経済学的視点からの CoDx 開発の現状と動向 ...................................................... 36

2－3－1．医療経済学的視点 .............................................................................................. 36

viii

2－3－2．医療経済学的視点からの CoDx ......................................................................... 38

1）いわゆる 2,000 点問題 ............................................................................................... 38

2）2,000 点問題解決の糸口 ............................................................................................. 40

第 3 章 コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の現状と動向 ........................................................ 42

3－1．コンパニオン診断薬開発に係る技術的背景 ................................................................... 42

3－1－1．現行のコンパニオン診断薬開発に係る技術的背景 ............................................ 42

1）コンパニオン診断薬の対象となる層別化バイオマーカー .......................................... 42

2）検査材料 ..................................................................................................................... 47

3）検査手法 ..................................................................................................................... 49

3－1－2．今後の技術開発の動向 ....................................................................................... 54

1）IVDMIA ..................................................................................................................... 55

2）FDA に承認申請していない Multivariate Index Assa .............................................. 57

3）今後の診断薬に使用されることが期待されている技術について ............................... 57

3－2．コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発に係る医薬品企業の取組み ............................... 58

3－2－1．協和発酵キリン株式会社と協和メデックス株式会社における

コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の取組み ............................................... 60

1）協和発酵キリンにおける個別化医療の取組み ............................................................ 60

2）Mogamulizumab（ポテリジオ®）開発における同時開発･同時承認 ........................ 60

3－2－2．中外製薬株式会社とロシュ・ダイアグノスティックス株式会社における

コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の取組み ............................................... 62

1）医薬品、コンパニオン診断薬の同時開発への取組み ................................................. 62

2）最適な診断カットオフの設定について ...................................................................... 63

3）適切な診断方法について ............................................................................................ 64

3－2－3．エーザイ株式会社とエーディア株式会社における

コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の取組み ............................................... 64

1）ＢＰ機能ユニット ...................................................................................................... 64

2）バイオマーカー研究開発 ............................................................................................ 65

3）モルフォテック社創製医薬品と、そのコンパニオン診断薬の開発 ........................... 66

3－2－4．その他の、顕在化している国内製薬企業の

コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の取組み ............................................... 66

1）アステラス製薬株式会社の取組み ............................................................................. 66

2）武田薬品工業株式会社の取組み ................................................................................. 67

3－3．コンパニオン診断薬・バイオマーカー開発に係るアカデミアの取組み ........................ 67

3－3－1．がん領域におけるバイオマーカー探索、アッセイ法開発の取組み ................... 67

1）肺がんにおける新規標的遺伝子の発見と診断法の開発 ............................................. 67

2）がん領域におけるプロテオーム解析手法を用いたバイオマーカーの

探索および診断法の開発 .......................................................................................... 70

ix

3）コンパニオン診断薬開発に係る国内アカデミアの取組み .......................................... 73

3－3－2．感染症領域におけるバイオマーカー探索、アッセイ法開発の取組み ................ 75

1）C 型肝炎ウイルス治療におけるバイオマーカー探索 ................................................. 75

2）B 型肝炎の病態の進展に関与するバイオマーカー探索 ............................................. 76

3－3－3．炎症、その他領域におけるバイオマーカー探索、アッセイ法開発の取組み .... 77

第 4 章 インタビュー調査等を通じて各界から指摘された CoDx に関する課題等についての整理 ... 79

4－1．「患者や社会の視点」において指摘された主な課題 ...................................................... 79

1）医療費に関する課題 ................................................................................................... 79

2）受ける治療に差別を生じる可能性についての課題 .................................................... 79

3）医薬品と CoDx の同時承認に関する課題 ................................................................... 80

4－2．「臨床現場あるいはアカデミアの視点」において指摘された主な課題 .......................... 80

1）IVD と LDT についての課題 ..................................................................................... 80

2）検体の取扱いに関する課題 ........................................................................................ 81

3）LDT の実施に伴う特許権に関する課題 ..................................................................... 81

4－3．「規制当局の視点」において指摘された主な課題 .......................................................... 82

1）審査キャパシティに関する課題 ................................................................................. 82

2）審査基準に関する課題 ............................................................................................... 82

3）同時審査・承認を原則とすることに関する課題 ........................................................ 82

4）保険償還に関する課題 ............................................................................................... 82

4－4．「製薬企業の視点」において指摘された主な課題 .......................................................... 82

1）研究開発の効率化に関する課題 ................................................................................. 83

2）医薬品と CoDx の同時開発、同時申請に関する課題 ................................................. 84

3）製薬企業と診断薬企業との企業間連携に関する課題 ................................................. 84

4）IVD と LDT に関する課題 ......................................................................................... 84

5）CoDx に関するガイドライン作成に関する課題 ......................................................... 84

4－5．「診断薬企業の視点」において指摘された主な課題 ...................................................... 84

1）診断薬開発企業に対するインセンティブに関する課題 ............................................. 84

2）後発品および LDT への脅威に関する課題................................................................. 86

3）医薬品と CoDx の承認・保険収載時期に関する課題 ................................................. 86

4）検査の実施体制、精度管理などに関する課題 ............................................................ 86

第 5 章 考察と提言 .................................................................................................................. 88

5－1．考察 ............................................................................................................................... 88

5－1－1．体外診断用医薬品に係る規制・制度等の環境について ..................................... 88

5－1－2．CoDx に係る規制等の環境について .................................................................. 89

5－1－3．CoDx の医薬品との同時開発とビジネスモデルについて .................................. 90

5－1－4．CoDx 開発の推進、個別化医療推進のための、バイオマーカー研究について .. 91

x

5－2．提言 ............................................................................................................................... 94

提言 1． 個別化医療の推進にあたり、国は、国民の立場を尊重した施策の展開と、

産・学・医療機関等との協働により国民への的確な情報発信を ....................... 94

提言 2． 国は、CoDx に関する指針・ガイドラインの整備にあたり、

国際的協調と CoDx ラグ回避への対策を .......................................................... 94

提言 3． アカデミア、医療機関、産業界、ならびに国は、

患者の層別化に最適なバイオマーカーの研究・開発の一層の推進と、

LDT の効果的活用策の検討の場の設置を ......................................................... 95

提言 4． 産業界は、新規医薬品とそれに伴う CoDx の開発にあたり、

企業間連携をも含めた積極的な戦略展開を ....................................................... 96

参考資料 ....................................................................................................................................... 97

関連する日米 EU の指針・ガイダンス等 URL 一覧 .................................................................. 113

あとがき ..................................................................................................................................... 116

第 1 章

1

第１章 はじめに

私たち、（財）ヒューマンサイエンス振興財団（以下HS財団）規制動向調査ワーキンググループは、コン

パニオン診断薬を用いた個別化医療についての開発と規制を中心に、平成24年度1年間にわたる規制

動向調査活動を展開した。

その調査結果を本報告書第1～4章にまとめた上で、第5章に、私たちなりの考察のもとで下記枠内の4

項目の提言をとりまとめるに至った。

第1章 はじめに

第2章 コンパニオン診断薬に係る規制の現状と動向

第3章 コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の現状と動向

第4章 インタビュー調査等を通じて各界から指摘されたCoDxに関する課題等についての整理

第5章 考察と提言

参考資料 ならびに 関連する日米EUの指針・通知・ガイダンス等URL一覧

＜平成24年度HS財団・規制動向調査WGからの提言＞

１） 個別化医療の推進にあたり、国は、国民の立場を尊重した施策の展開と、産・学・医療

機関等との協働により国民への的確な情報発信を

２） 国は、CoDxに関する指針・ガイドラインの整備にあたり、国際的協調とCoDxラグ回避へ

の対策を

３） アカデミア、医療機関、産業界、ならびに国は、患者の層別化に最適なバイオマーカー

の研究・開発の一層の推進と、LDTの効果的活用策の検討の場の設置を

４） 産業界は、新規医薬品とそれに伴うCoDxの開発にあたり、企業間連携をも含めた積極

的な戦略展開を

第 1 章

2

1－1． 個別化医療の進展

近年、患者の遺伝子やタンパク質などを調べて、個々の患者に応じた治療方法を選択する個別化医

療（personalized medicine）、すなわち、「患者一人ひとりの体質や病態にあった有効かつ副作用の少ない

治療法（オーダーメード医療）や予防法（個別化予防）」（「平成２５年度医薬関係予算概算要求の概要」

（厚生労働省2012d）より）が衆目を集めるに至った。適切なバイオマーカー（いわゆる層別化バイオマー

カー（stratification biomarker））によって患者を層別化し、効果や副作用などの点で最良の治療を提供す

る個別化医療【図表1-1】は、私たち規制動向調査WGが活動を開始して間もない2012年6月6日に内閣

官房の医療イノベーション会議（2013年2月22日廃止）がとりまとめた『医療イノベーション５か年戦略』（医

療イノベーション会議2012）にも、「先端技術をより安全かつ有効に用いることができるとともに、医療の質

の向上や無駄の削減につながるため、非常に重要である」と記述された。

【図表1-1】 個別化医療の概念 （高梨契典氏提供）

実際に、こうした個別化医療に関連する研究活動が極めて活発化してきていることを示す興味ある研究

成果が、日本製薬工業協会（以下製薬協）医薬産業政策研究所から報告されている（南雲明2011a）。関

連分野における研究論文93,441報の動向を分析したところ、個別化医療に関連する論文数は毎年着実

な増加を示し【図表1-2】、本研究分野が急速に進展している様子がうかがえたと言う。

【図表1-2】 個別化医療関連論文数の年次推移 （南雲明氏提供）

第 1 章

3

1－2． 国の施策としての個別化医療の推進

「個別化医療」についての文言が盛り込まれた『医療イノベーション５か年戦略』は、戦略とは言え、国の

施策としての効力に乏しいことが懸念されていた。しかし、2012年7月31日に閣議決定した『日本再生戦

略』（担当：内閣官房・国家戦略室）の「ライフ成長戦略」にも「個別化医療」が取り上げられたことにより、

国としての個別化医療の推進についての決意が表明されたものとして、広く受容されるに至った。

なお、その後の2012年12月26日の政権交代に伴い、医療・医薬品、医療機器産業の育成が成長戦略

の一つの柱に位置付けられて、2013年2月22日に内閣官房医療イノベーション推進室を改組して内閣

官房長官自らが管掌する「健康・医療戦略室」（室長：和泉洋人・内閣総理大臣補佐官）が、同時に厚生

労働省内にも厚生労働大臣を本部長とする「健康・医療戦略厚生労働省推進本部」（本部長：田村憲久・

厚生労働大臣）が設置された。また、この「健康・医療戦略室」は、経済再生のための３本目の矢として

2013年6月の策定が見込まれている新たな成長戦略への施策の反映を目指して、日本経済再生本部の

産業競争力会議や経済を活性化するために内閣府本府に設置された規制改革会議等との連携体制を

強化していくとしている。

本規制動向調査報告書とりまとめ最終段階にある私たちワーキンググループはこれらの会議体におけ

る詳細な情報を把握できる立場にないことから、2012年6月6日策定の医療イノベーション５か年戦略に

示された個別化医療の推進とコンパニオン診断薬に関する施策が、新政権下にあっても継続して展開さ

れるとの理解のもとで、以下を記述する。

1－2－1． 『医療イノベーション５か年戦略』における「個別化医療」の推進

『医療イノベーション５か年戦略』の主要な戦略の一つとして取り上げられた「個別化医療」について

は、その概要が【図表1-3上】のように整理されるとともに、個別化医療推進のための具体的な施策として

下記の3項目が織り込まれた。

1. 個別化医療を支える新たな医薬品・医療機器の開発

2. 個別化医療の普及に必要な制度・運用の強化

3. 個別化医療推進のためのインフラ整備

さらに、第1項目の個別化医療を支える新たな医薬品・医療機器の開発のためとして、分子標的薬とコ

ンパニオン診断薬（companion diagnostics； CoDx）の同時開発の推進、同時審査の体制整備等の4

項目の具体的推進方策【図表1-3下】を盛り込み、厚生労働省を中心として平成24年度から取組みが進

められてきた。

第 1 章

4

【図表1-3】（上）『医療イノベーション５か年戦略』における「個別化医療」推進に関する施策概要

（下）個別化医療を支える新たな医薬品・医療機器の開発推進に係る具体的推進方策 第5回医療イノベーション会議（2012年6月6日）資料2-2（内閣官房医療イノベーション推進室）

[http://www.kantei.go.jp/jp/singi/iryou/dai5/gijisidai.html]、および、資料2-1（内閣官房医療イノベーション推進室）

[http://www.kantei.go.jp/jp/singi/iryou/dai5/siryou2_1.pdf]より

1－2－2． 個別化医療推進のためのコンパニオン診断薬

『医療イノベーション５か年戦略』という国家戦略に基づく「個別化医療」の推進にあたって、厚生労働

省は、5年以内に目指す目標とそのために取り組む施策を整理し、医療イノベーション会議に提示した

【図表1-4】。その中で、「治療薬の効果や副作用を予測するため、あらかじめ患者の血液などを採取して

遺伝子情報などを調べる検査薬（コンパニオン診断薬）について、実用化のための研究を推進する。とく

に新薬については、コンパニオン診断薬との同時開発・同時審査を推進する」と記述し、厚生労働省とし

て、コンパニオン診断薬に対する前向きな取り組み姿勢を打ち出した。

平成25年度厚生労働省科学技術関係予算案には、個別化医療の推進のためのバイオバンク等研

究基盤の整備に予算額23億円が計上されており、国立高度専門医療研究センター（ナショナルセ

ンター）のもつ高度専門的な知見とネットワークを活用した血液・細胞等の生体試料と臨床情報

によるバイオバンクの整備とあわせて、企業等と共同での研究開発の推進を図る旨が、当該予算

案に謳われている【図表1-5】。

Ⅲ－２－２－３ 個別化医療を支える新たな医薬品・医療機器の開発推進 （１） 分子標的薬と、その治療薬の効果あるいは副作用のリスクを予測するための体外診断用医薬品（コンパニオン診断薬）の同時開

発を推進する。（平成２４年度から実施する。：厚生労働省）

（２） 医薬品審査と連携したコンパニオン体外診断用医薬品の評価手法に関するレギュラトリーサイエンス研究を推進する。また、特に

新薬については、原則として、コンパニオン診断薬との同時審査の体制を整える。（平成２４年度から実施する。：厚生労働省）

（３） 個別化医療を支える遺伝子検査等の臨床検査について、平成２３年度に追加した新たな基準に基づく検査の実施状況を把握す

る。（平成２４年度から実施する。：厚生労働省）

（４） 福島県立医科大学が地域の医療機関と連携しながら疾患データ等を集約・解析することにより革新的創薬の標的等となる遺伝子

やタンパク質を探索し、そのデータを企業等が活用しながら医薬品を開発する創薬拠点を同大学に整備する。（毎年度実施する。：

経済産業省）

第 1 章

5

【図表1-4】 個別化医療の推進 （浅沼一成氏提供）

第5回 医療イノベーション会議（2012年6月6日）資料4（厚生労働省）

[http://www.kantei.go.jp/jp/singi/iryou/dai5/siryou4.pdf ]を一部改変

【図表 1-5】 個別化（オーダーメイド）医療の推進

第 76 回 科学技術部会（2013 年 3 月 5 日）資料 5「平成 25 年度 厚生労働省 科学技術関係予算案」

[http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r9852000002wm7z-att/2r9852000002wmc0.pdf]より

また、医薬品医療機器総合機構（PMDA）は、『医療イノベーション５か年戦略』での「個別化医療」推

進方策の策定に先立つ2012年4月に、コンパニオン診断薬に関わる問題点を整理し、必要なガイドライ

ン等の作成を行うことを目的として、PMDA内に関連部署横断的なコンパニオン診断薬プロジェクトを設

置した。本プロジェクトでは、『医療イノベーション５か年戦略』との整合性【図表1-6】を図りつつ、厚生労

働省医薬食品局審査管理課等との連携のもと、平成24年度内の通知発出とQ&Aの整備、それに次いで

のガイダンス提示に向けて準備を進めている。PMDAのホームページには、同プロジェクトについて紹介

されており、ここには「コンパニオン診断薬とは」としてその定義が記述されている【図表1-7】。

第 1 章

6

【図表1-6】 「医療イノベーション５か年戦略」における「個別化医療」推進方策

（重藤和弘氏提供）

【図表 1-7】 コンパニオン診断薬とは

PMDA ホームページ（http://www.pmda.go.jp/kijunsakusei/companion.html）より

また、PMDA では、2012 年 6 月 18 日に設置された「科学委員会」（入村達郎委員長）においても、医

薬品専門部会とバイオ製品専門部会とが合同で、個別化医療に関わる医薬品承認審査のありかたに関

する議論を展開している。「いわゆる個別化医療で用いられる医薬品とコンパニオン診断薬が、同時に承

認されるような、効率的な開発の考え方、必要な環境整備、ガイダンスについて整理してはどうか。」との

文言が、2013 年 1 月 30 日に開催された第 3 回の合同専門部会の資料にコンパニオン診断薬に係る論

点として記述されている。

コンパニオン診断薬に関するガイダンスは、欧米ではすでに、2010 年から 2011 年にかけて案文

（EMA2010、EMA2011a、FDA2011b）が提示されている。わが国における通知やガイダンスも、これら

を参考にしつつ、かつ FDA 等とも連携をとりつつ準備が進められている模様である。なお、米では FDA

が、医薬品と診断薬との同時開発プロセスについての概念【図表 1-8】について触れたコンセプトペーパ

ー（FDA2005b）を 2005 年に提示している。

コンパニオン診断薬とは

特定の医薬品の有効性や安全性を一層高めるために、その使用対象患者に該当するかどうかなどをあらかじめ検査する目的

で使用される診断薬。 例えば、「ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」という効能効果を有する抗がん

剤の使用前に、その患者さんが ALK 融合遺伝子陽性かどうかを検査するために用いる診断薬が該当します。

第 1 章

7

【図表 1-8】 Drug-Device Co-Development Process: Key Steps During Development. FDA「Drug-Diagnostic Co-Development Concept Paper」(Draft), April 2005.

[http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/UCM116689.pdf]より

一方で、厚生労働省のみならず経済産業省も、コンパニオン診断薬を伴った革新的医薬品の創出を

牽引する姿勢を示し、患者の層別化によってバイオ医薬品の治験成功率の向上に加えて、開発費の低

減にも結び付くとの考え方を提示している【図表1-9】。

【図表 1-9】 コンパニオン医薬へのシフト ライフ・イノベーション戦略協議会（第 4 回）（2012 年 7 月 31 日）

資料 3-1「ライフ・イノベーション～我が国における革新的医薬品の創出及び再生医療の振興に向けて」

（経済産業省 製造産業局 生物化学産業課 江崎禎英課長）

（http://www8.cao.go.jp/cstp/kyogikai/life/4kai/siryo3-1-4.pdf）より

平成 24 年度に引き続いて、平成 25 年度においても、「治療薬の効果や副作用を予測し、治療薬の投

与が適切な患者の選定を目的とした検査薬の開発を推進する。特に新薬については、当該検査薬との

同時開発・同時審査を推進する」ための厚生労働省予算として 2 億円（案）が、また、「個別化医療に対

第 1 章

8

応した次世代医薬品を開発するための基盤技術を開発」するための経済産業省予算として 37 億円（案）

が計上されている。

1－3． 産業界による個別化医療、コンパニオン診断薬への積極的な取組み

2000年以降に臨床試験が実施された抗がん剤1,183剤のうち153剤（13.0％）で患者層別化マーカー

が利用されており、患者層別化マーカーを利用した開発品目は増加傾向にある【図表1-10】。さらに、患

者層別化マーカーを利用した場合の方が臨床第Ⅰ相→第Ⅱ相、第Ⅱ相→第Ⅲ相、第Ⅲ相→申請のい

ずれの段階においても相移行確率が高いこと等を、製薬協・医薬産業政策研究所のレポート（林邦彦

2012a）は提示し、患者層別化マーカー活用のメリットについての考察を加えている。

【図表1-10】 患者層別マーカーを用いた開発を行っている品目数（フェーズⅠ開始年時別集計）

医薬産業政策研究所政策研ニュースNo. 35（林邦彦2012a）を一部改変

（林邦彦氏提供）

以上のように、わが国の医薬品や診断薬、臨床検査等の産業界は、研究開発の成果を効率よく適切

な患者に届けるための方策等を検討し、その実践に積極的に取り組んできている。また、アカデミアや医

療機関等においても、患者の層別化に基づく個別化医療、層別化のためのバイオマーカー、そしてコン

パニオン診断薬の開発等が、極めて大きな関心事となってきている。

企業や府省のホームページは、それぞれの組織体の顔として、戦略的な取組みの姿勢を反映するとと

もに、様々なステークホルダーへの情報発信の場と捉えることができる。HS財団賛助会員企業ならびに

厚生労働省をはじめとする関連府省のホームページにおいて、「コンパニオン診断」という言葉で検索し

てヒットする件数がどの程度あるかについて、私たちワーキンググループが独自に調査した結果が【図表

1-11】である。関係府省の中では厚生労働省が18件と最も多く、次いで内閣府が12件、文部科学省が9

件、経済産業省が4件であり、HS財団賛助会員企業においてはヒット件数に企業ごとのばらつきが多か

ったが、本報告書第3章において事例として取り上げた企業でヒット件数が多かった。

第 1 章

9

【図表1-11】 関係府省ならびにHS財団賛助会員企業のホームページにおける

「コンパニオン診断」関連事項収載件数 （各府省ホームページならびに各社ホームページ掲載情報をもとにHS財団規制動向調査WG作成）

※ホームページのトップページに表示された検索ツールに「コンパニオン診断」と入力して表示された検索結果の件数を調査

（2013年2月26日現在）。ヒット件数1以下は省略。トップページに検索ツールが表示されない企業は調査対象から除外。

こうした状況の中、わが国においても2012年春に、新規医薬品とそれに伴うコンパニオン診断薬との同

時承認が相次いで具現化【図表1-12】するに至り、関連業界に新たな息吹を吹き込んだ。

【図表 1-12】 コンパニオン診断薬を伴う医薬品の先行事例

（関係各社ならびにPMDAホームページ掲載情報をもとにHS規制動向調査WG作成）

これらの成功事例に引き続き、わが国の医薬品業界、診断薬業界は、コンパニオン診断薬を伴った新

規医薬品の開発にますます積極的な取組みを展開しつつある【図表1-13】。図表に示した事例以外にも、

わが国の医薬品企業が、別の企業グループの診断薬企業と共同でCoDxの開発を進める等の新たなビ

ジネスモデルも生まれつつある。

第 1 章

10

ENPP3： ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 3、 MMAE： monomethyl auristatin E、 MMAF： monomethyl auristatin F、 SLC44A4： solute carrier family 44

※本件に関するアステラス製薬と米アンビット社との契約終了につき、2013年3月12日付プレスリリース（アステラス2013）発表。

※※本件に関する日本での製造販売承認申請につき、2013 年 3 月 22 日付プレスリリース（武田薬品 2013）発表。

【図表1-13】 CoDx開発を伴う新規医薬品開発に係る、わが国企業の取組み状況 （各社ホームページ掲載情報等をもとにHS規制動向調査WG作成；2013年2月末現在）

第 2 章

11

第２章 コンパニオン診断薬に係る規制の現状と動向

疾病の診断に利用される検査は、わが国においては、規制の観点から、薬事法に基づく「体外診断用

医薬品」（in vitro diagnosticｓ；IVD）と、医療法下で運用されるlaboratory developed test（LDT）の2

つに、便宜上大別され、対比される【図表2-1】。

【図表2-1】 診断に用いることができる検査の類別

（西田美和氏提供）

すなわち、体外診断用医薬品（IVD）は、薬事法および関連規制の下で許認可を受け、販売される医

薬品（品目）であり、許認可を受けたものの多くは保険適用を希望することにより、保険点数が付与される。

通常、IVDを使用するには「分析機器」が必要となるが、この分析機器は「医療機器」として、同じく薬事

法による規制を受ける。なお、体外診断用医薬品製造販売会社においては、研究用試薬（一般の研究

等に使用されるもので、薬事法における承認を必要としない）の開発・販売を行っている例もあるが、研究

用試薬を、疾病の診断に用いることを目的として販売することは薬事法上認められていない。

一方、home-brew testとも呼ばれるLDTは、検査室で開発、確立された検査（手法・メソッド）である。

薬事法上の許認可を必要とするIVDとは異なり、LDTの手法・使用試薬等に許認可を与える規制上の枠

組みは、わが国には存在しない。なお、医療法の下で医師の指示により実施されるLDTの中には、保険

償還されている検査も存在する。IVDとLDTの特徴を整理すると【図表2-2】のようになる。

薬事上の許認可 保険適用 例

IVD 必要 原則として保険適用される 血液化学検査、がんマーカー、免疫検査な

ど多くのIVD

EGFR, HER2, KRAS

現状保険適用されていない CYP2D6＆CYP2C19

LDT 法的規制が存在

しない

院内検査として適用される項

目がある

BCR-ABL,

PML/RARα translocation

現状保険適用されていない G6PD, VKORC1

【図表2-2】 わが国におけるIVDおよびLDTの承認・認証、保険適用について

（HS規制動向調査WG作成）

本章では、まず、IVDに関する国内外の規制動向並びに体外診断に用いられる医療機器に係る調査

結果をまとめ、次いでコンパニオン診断薬についての日米欧の規制の現状と動向についての調査結果

を整理した。

第 2 章

12

2－1．体外診断用医薬品（IVD）と体外診断に用いられる医療機器について

2－1－1．体外診断用医薬品

体外診断用医薬品は、わが国においては医薬品に分類され、薬事法第2条第13項の“専ら疾病の診

断に使用される事が目的とされている医薬品のうち、人又は動物の身体に直接使用される事のないもの”

に該当する。

一方、米国、EUにおいては、医薬品（pharmaceuticals）ではなく、医療機器（medical device）に分

類され、一般にIVDと称されるものがこれに相当する。すなわち、米国においては、medical deviceの中

にIVDが包含され、FDAが審査し、問題なければFDA認可（FDA approvalまたはclearance）が付与さ

れる（FDA2012c）。一方、EUでは、同様にmedical deviceの中にIVDが含まれるものの、一部の高リス

ク品目を除き、自己宣言でCEマークを貼付し販売できる制度となっている。

さらに、最近では、GHTF（Global Harmonization Task Force、医療機器規制国際整合化会議；

2011年2月よりIMDRF; International Medical Device Regulators Forum に移行）の決定のもとに、

IVDのとらえ方や規制のあり方を、日米欧、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国で共通のものとすべく

努力が続けられているが、上述のように、細部においては未だ異なった部分が多い。日米においては、

診断におけるリスクの程度によるIVDのクラス分類の考え方や公認の認証機関による認証を必要とする等

の考え方はおおむね共通しているのに対し、欧に関しては2014年に発効する予定の新規制の中で近似

させていく方向性が、ECより2012年に打ち出されている（EC 2012a,b,c）。本案は2013年6月の欧州議

会での承認が前提となっているが、現時点で発表されている予定では、議会承認後2015-19年にかけて

順次すべてのIVDを新規制に適合させていくことになっている。

わが国における体外診断用医薬品のクラス分類は、【図表2-3】のような体系が基本となっている。新規

項目や新たな臨床的意義を有する品目は、承認後にクラス分類が決定されるが、製造販売規制はクラス

IIIと同様に厚生労働大臣による承認となる。なお、厚生労働省は、クラス分類に対する基本的考え方に

ついてはGHTFにおける議論の動向を踏まえて再検討の予定としている。

【図表2-3】 体外診断用医薬品のクラス分類 （鈴木孝昌氏提供）

薬食発第0401031号（平成17年4月1日）「体外診断薬の一般的名称について」（厚生労働省2005e）より

第 2 章

13

2－1－2．体外診断に用いられる医療機器

体外診断用医薬品は、一部のPOCT（point-of-care test）製品や用手による検査を除けば、単独では

用いられず、専用の分析機器と組み合わせて性能を発揮するものが多い。わが国では、これら体外診断

に用いられる機器は、薬事法第2条第4項に規定される医療機器のうち、最も人体へのリスクが低いクラス

Iに分類される。これらは厚生労働大臣による承認あるいは第三者認証機関による認証の必要がなく、届

出だけで販売できる。クラスIに属する医療機器には、そのほか、メス、ピンセット、X線フィルム等がある。

医療機器のリスクに基づくクラス分類表を【図表2-4】に、また、クラス分類のルールを整理したものを【図

表2-5】に示した。なお、自己測定用機器はクラスIIIに分類される。

【図表2-4】 医療機器のクラス分類 （鈴木孝昌氏提供）

【図表2-5】 体外診断に用いられる医療機器のクラス分類のルール （鈴木孝昌氏提供）

一方、米国において体外診断薬（IVD）は、前述のように医療機器として審査され、人体に対するリスク

に応じてClass分類がされる。その際、市販前承認（Pre-Market Approval；PMA）とするか、実質的同

等性（Substantial Equivalence；SE）の審査（510K承認）とするか、担当するFDA審査官が承認区分

を判断する。おおむね前者はClass III相当品、後者はClass II相当品が該当し、一般に審査費用につ

いてはPMAは$200,725、対して510Kの場合は$3,700、および審査期間は各々180日に対して90日と

前者の方が格段に厳格になっている。米国におけるPMAと510Kの制度の比較については【図表2-6】に

整理されている。

第 2 章

14

【図表2-6】 510(K)とPMAの比較 （鈴木孝昌氏提供）

日米欧の医療機器に係る規制・制度の現状が、【図表2-7】に整理されている。すなわち、わが国にお

いては、クラスⅠについては承認等不要、Ⅱについては第三者認証、ⅢとⅣについては国による承認と

なっているが、米国ではクラスⅠはほぼ承認等不要でクラスⅡからは国による承認、欧州においてはクラ

スⅠは同じように承認等不要、クラスⅡからは第三者認証となっている。わが国は、欧州と米国の両者が

混ざったような仕組みをとっており、人体に対して何か起こったときにリスクが高いものについては国によ

る承認が必要になっている。

【図表2-7】 医療機器に係る規制・制度の現状 （浅沼一成氏提供）

（平成24年2月9日 規制・制度改革に関する分科会第１ワーキンググループ（復旧・復興／日本再生）

第3回資料5「医療機器に係る規制・制度の現状」（厚生労働省）

[http://www.cao.go.jp/sasshin/kisei-seido/meeting/2011/wg1/120209/item5.pdf]より

2－1－3． IVD関連規制

1) 海外におけるIVD関連規制

①米国（FDA）における規制動向

FDA は、規制対象製品を 9 つのカテゴリー、すなわち、「Food」、「Drugs」、「Medical Devices」、

「Vaccines」、「Blood & Biologics」、「Animal & Veterinary」、「Cosmetics」、「Radiation-Emitting

Products」、「Tobacco Products」に分けており、IVD は「Medical Devices」の中に分類される。更にそ

第 2 章

15

の安全性と使用目的により Class I～III に分類している。この Class 分類は、前述のとおり、わが国の医

療機器のクラス分類とは異なっている。

IVD は、病気またはその後遺症の治療方針について、軽減、治癒、予防のために 病気または他の

症状（健康の状態の診断を含む）の診断のために使用する試薬、器具及びシステムを指す、と定義され、

人体から採取された検査用標本等 検査で使用する製品も含んでいる(FDA2012c)【図表 2-8】。

【図表 2-8】 CFR - Code of Federal Regulations Title 21

FDA ホームページ[http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=809.3]より

なお、先に述べたように IVD は Medical Devices に属するものの、公衆衛生局法の第 351 項に従属

する生物学的製品である際はこの法の規制を受ける場合もある。また、他の Medical Devices のように、

IVD は市販前（開発時）および市販後規制も受けることになる。

また、IVD の上市のためには、クラス分類により FDA への届出・審査を必要とし【図表 2-9】、IVD の

製造・開発に関しては、クラス別・品目別においてなど、FDA より種々のガイドラインが発出されている。

審査は the Office of In vitro Diagnostics and Radiological Health (OIR)が担当している。

Class 例 適応規制

I 乳酸値測定、赤血球沈降速

度

General Controls

会社の届出（Establishment registration）、品目リスト、ラべリ

ング登録、premarket notification [510(k)] の提出等

II 凝固因子検査、抗菌薬感受

性検査

Special Controls

General Control での要件に加え、ラべリングの記載要件に追

加があったり、性能基準書の作成や市販後調査の実施など

が検討される

III 肝炎ウイルス検査、がんマー

カー検査

Premarket Approval

臨床試験結果などの申請資料提出など

【図表 2-9】 米国での IVD のクラス分類と規制の概要 （FDA のホームページ情報

[http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/Overview/GeneralandSpecialControls/ucm2005378.htm]

をもとに HS 規制動向調査 WG 作成）

一方で、米国においては、IVD とは異なる LDT という診断市場化パスウェイが存在し、LDT は CMS

(Centers for Medicare and Medicaid Services)の管轄下に 1988 年に制定された Clinical

Laboratory Improvement Amendments（CLIA） '88 の規制を受けている。具体的には、LDT は、

CLIA の基準で認証された検査機関において、CLIA 関連規制で定められた試験で使用され、FDA に

よる IVD としての認可を必要としない。例えば、Oncotype DX ®は、実際に臨床上の診断に広く利用さ

れているものの、FDA による認可を受けていない。すなわち、FDA へ申請することなく、CLIA の認証を

受けた特定の検査機関で LDT として診断に用いられており、米国保険会社の保険適用対象となってい

る。

このような背景の中、製造業者の中には 2007 年頃から IVD 認可をとらずに、RUO（research use

(a) In vitro diagnostic products are those reagents, instruments, and systems intended for use in the diagnosis of disease or other conditions, including a determination of the state of health, in order to cure, mitigate, treat, or prevent disease or its sequelae. Such products are intended for use in the collection, preparation, and examination of specimens taken from the human body. These products are devices as defined in section 201(h) of the Federal Food, Drug, and

第 2 章

16

only）試薬として LDT 市場に出していこうとする例が増加するようになった。これに対し FDA としては

RUO 等が臨床において使用される事について安全上の懸念があるとして同傾向を歓迎しない旨の声明

を出すとともに、このような例の増加を抑制するために FDA の審査システムの改善を表明している（FDA

2012b）。

RUO 等は上記診断サービスに提供するには CLIA 認証機関内でバリデートされていれば従来問題

はなかった。しかしながら、前述のようにこの現状を憂慮する FDA はドラフトガイダンスにおいて RUO 製

品を商業診断用途で検査会社に販売する事を禁ずる nonbinding ガイダンス（FDA2007b、FDA

2011b）を発出し、またその中で LDT に用いる抗体、検出用プローブ、遺伝子増幅用のプライマーなど

について、その品質を ASR（analyte specific reagent）グレードとしての品質が担保されているものに

限定する事を求めている。

ただし、FDA が LDT に対してこのような規制を敷くことは、権限外であり、弊害が多いという批判も同

時に存在しており、また FDA 自身が一部の CoDx に対して LDT を認めた事例（2007 年の Selzentry®

発売に伴う tropism テスト）もあり、FDA 自身の中でも統一感がない事が指摘されている（PMC2013）。

LDT の取扱については、CLIA 認証機関でもあり、重要なステークホルダーである米国病理学会

(College of American Pathologists, CAP)も、LDT のリスクに応じた FDA による監督の必要を訴える

中間的な内容の提案を 2009 年 Public statement として行っており（CAP 2009）、CLIA 規制の強化

により、中道的な施策による解決を目指しているが、現在も FDA との間で協議が継続中の模様である

（CAP 2013）。

このように、米国内においては通常の診断市場においては RUO 等を CLIA 認証を受けた検査会社

が使用し、保険償還を受ける事が一般化されている実態がある反面、医薬開発および CoDx 開発にお

いて LDT を同様に扱った場合に、FDA から疑義をもたれ、データが採用されないケースがあった。 す

なわち、開発者である Yale 大学のアッセイ系を大手検査会社である LabCorp 社が導入した際に、後者

が IVD 開発に必要な design, process development, validation 等を実施していないことが問題視さ

れた（AACC2008）。また前述のガイダンスでも RUO 等をそのまま使用してはならず、よって RUO 等を

使用する場合でも、キット内容を一部変更した後、施設自身でバリデーションの実施を行う旨、指示して

いるものとも読めるとされている。FDA が LDT に対してよりいっそうの規制をかけようとしている方向性に

対しては、今後 CoDx の開発を企図する医薬品会社、診断薬会社は充分注視していく必要があるものと

言われている。

②欧州（EC）における規制動向

欧州では、IVD は in vitro diagnostics medical device として、Directive 98/79/EC（EC 1998）に

よる規制を受けている【図表 2-10】。多くの IVD 製品はリスクの低い製品とみなされており、該当製品が

IVD 指令に適合していることを製造業者が宣言すれば、EMA 等による承認によらずに、製品に CE マ

ークを貼付して EC 圏内で流通させることができる。自己検査用機器や感染症の検査項目などリスクの高

い製品（Annex II List A & B）は、公認機関による審査や試験が必要となる。

第 2 章

17

【図表 2-10】 In vitro diagnostic medical devices 2) According to Directive 98/79/EC on in vitro diagnostic medical devices

EC ホームページ（http://ec.europa.eu/health/medical-devices/files/revision_docs/qa_20120926_en.pdf）より

しかしながら、IVD 指令は、Directive 施行 10 年余の間に診断技術が進歩したことなどから、2010 年

以降、パブリックコメントの募集、寄せられたコメントなどに基づく改訂への議論が進んでいる。その主な

議論のポイントを以下に列記する。

・GHTF 提唱のクラス分類との整合

・同一性調査（conformity assessment procedures）の見直し

・市販検査キットによらない診断薬およびサービス（In-House Testing and Diagnostic Services）の

取り扱い（US での LDT にあたるパスウェイの検討）

・遺伝子診断（Genetic Tests）

・Point-of-Care Tests

・条件付き CE 認証（Conditional CE Marking）

・コンパニオン診断薬 なお、本案は、欧州議会での議論を経て 2014 年に議会承認を見込み、2015 年から 2019 年にかけて

段階的に具現化されることが期待されている（EC 2012a、2012b）。

③GHTF/IMDRF における国際協調の動向

医薬品における ICH と同様に、医療機器に関しては、1993 年に発足した医療機器規制国際整合化

会議（GHTF；2011 年 2 月より IMDRF に移行）にて国際的な協調が図られており、医療機器を「あらゆ

る計器・機械類、体外診断薬、物質、ソフトウェア、材料やそれに類するもので、人体への使用を意図し、

その使用目的が、疾病や負傷の診断、予防、監視、治療、緩和等、解剖学または生物学的な検査等、

生命の維持や支援、医療機器の殺菌、受胎の調整等に用いられるもの」と定義し、品質を規制している。

わが国の薬事法では、体外診断薬（薬事法では「体外診断用医薬品」）は医薬品扱いになっているが、

上記のように GHTF/IMDRF の定義では医療機器となる。ただし、わが国においては、体外診断薬すな

わち体外診断用医薬品に、医療機器同様の認証制度が導入されているほか、ISO13485 を導入した日

本規格である厚生労働省令第 169 号「医療機器及び体外診断用医薬品の製造管理及び品質管理の基

準に関する省令」（平成16 年12 月17 日）（厚生労働省2004）が適用され、規制上はGHTF/IMDRF

の定義にあわせて医療機器同様に扱われている。

④ ICH における国際協調の動向

ICH E16の合意に基づき、「医薬品またはバイオテクノロジー応用医薬品の開発におけるバイオマー

カー：適格性確認のための資料における用法の記載要領、資料の構成及び様式」がまとめられ、通知

（薬食審査発0120第1号、薬食安発0120第1号：平成23年1月20日付審査管理課長、安全対策課長通

第 2 章

18

知）として発出されている。この通知は、ICH E15において定義されたゲノムバイオマーカーについて、

その適格性確認を目的として、規制当局へ資料を提出する際の、同資料における用法の記載要領、資

料の構成及び様式に関する推奨事項を示したものとなっている。

2）わが国におけるIVD関連規制

分子生物学や機器分析の技術の進歩に伴い、病気の診断や治療の経過観察を行うために重要な手

段となる臨床検査においても、用いられる技術は目覚ましい進歩を遂げつつある。IVDは、臨床検査のう

ち、人の尿、唾液、血液等の生体由来試料からの検査を担うことになるが、そのIVDについても、臨床検

査技術の進歩に伴い急激な進歩と多様化が進んできた。

このような環境変化を受け、わが国においては、IVD（体外診断用医薬品）に関して、薬事法ならびに

複数の関連規制が整備されてきている。すなわち、効率的な薬事上の取り扱いが望まれたことから、昭和

60年6月29日付薬発第662号「体外診断用医薬品の取扱いについて」（厚生省1985a）が発出され、初

めて「体外診断用医薬品の範囲」の明確化がなされ、「体外診断用医薬品の製造又は輸入の承認申請

に際し添付すべき資料の取扱い」及び「体外診断用医薬品の添付文書の記載要領」の取扱いが示され

た。次いで、昭和60年7月15日付薬審１第5号「体外診断用医薬品の承認申請上の取扱いについて」

（厚生省1985b）が発出され、体外診断用医薬品は、人体に直接使用されるものではなく、性能（有効性）

が最も重要な要素である点で他の医薬品とはその性格を異にするものであることより承認申請書の記載

が簡素化されることとなった。その後、上記通知は複数回の改正を行い施行されてきたが、2002年7月31

日に改正薬事法が成立し、その中でIVDが定義され、その取扱いが規定されて、2005年4月1日より全

面施行されるに至った。

なお、IVDに対する薬事法関連規制としては、【図表2-11】に示すように、基礎研究から医薬品開発及

び市販後に関連するもの複数が整備されている。

基礎研究

キットデザイン 基本性能検証

製造移管

QMS 臨床性能試験 市販後

薬事法/薬事法施行令/薬事法施行規則

薬局等構造

設備規則

GQP

QMS

GVP

（以下、該当する場合）

麻薬及び向精神薬取締法

毒物劇物取締法

遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律

（カルタヘナ法）

放射線同位元素等による放射線障害の防止に関する法律

【図表2-11】 IVDに係る薬事関連法規 （HS規制動向調査WG作成）

① 薬事法におけるIVDに係る規制

薬事法は、医薬品、医薬部外品、化粧品及び医療機器の品質、有効性及び安全性の確保のために

必要な規制を行うとともに、指定薬物の規制に関する措置を講ずるほか、医療上特にその必要性が高い

医薬品及び医療機器の研究開発の促進のために必要な措置を講ずることにより、保健衛生の向上を図

第 2 章

19

ることを目的として定められている。薬事法は1960年に制定され数度に渡る改正がなされてきたが、国際

的な整合性や、科学技術の進展、企業行動の多様化等、社会経済情勢の変化を踏まえ、2002年に大改

正が行われた。

2002年7月31日付の改正薬事法において、医薬品、医療機器とともに体外診断用医薬品について

も、

・生物由来製品の安全性確保対策の充実

・医師主導治験の導入

・市販後安全対策の充実と承認・許可制度の見直し

・医療機器の安全対策の抜本見直し

・新機構の設立、承認審査体制の見直し

をポイントとした見直しが行われた。そのため、2005年4月1日より全面施行された改正薬事法では、第2

条において医薬品等の定義が定められているが、第2条第13項において、IVDについて、専ら疾病の診

断に使用されることが目的とされている医薬品のうち、人又は動物の身体に直接使用されることのないも

の、と定義されている。なお、IVDの範囲については、昭和60年6月29日付薬発第662号（厚生省

1985a）より変更はない。

IVDの販売については薬事法の規制を受け、IVDを市販する前に、IVDを市販するあるいは製造する

企業として適格であることを認めた製造販売業許可・製造業許可及び製品の品質・有効性・安全性の審

査により適当と判断された製造販売承認・認証の取得または製造販売届出をしなければならない【図表

2-12】。各許可または承認の要件も薬事法に定められている。

【図表2-12】 体外診断用医薬品の製造販売の手順 （PMDAホームページ[http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/taigai/file/taigaishindan.pdf] より）

第 2 章

20

IVDの製造販売業者となるには、第二種医薬品製造販売業許可が必要となるが、その許可の要件とし

て、品質管理基準（GQP）、製造販売後安全性管理基準（GVP）、申請者の適格基準に適合し、総括製

造販売責任者を含む三役（品質保証責任者（GQP省令）及び安全管理責任者（GVP省令））の設置及

び各遵守事項が定められている。IVDを製造販売するときには、製造販売業者は、薬事法に基づき、品

目に応じて、製造販売承認申請、製造販売認証申請及び製造販売届出のいずれかを行う必要がある。

すなわち、「承認品目」においては、「医薬品（厚生労働大臣が基準を定めて指定する医薬品及び第

23条の2第1項の規定により指定する体外診断用医薬品を除く。）の製造販売をしようとする者は、品目ご

とにその製造販売についての厚生労働大臣の承認を受けなければならない（第14条第1項）」とされ、「認

証品目」においては、「厚生労働大臣が基準を定めて指定する体外診断用医薬品の製造販売をしようと

する者は、厚生労働省令で定めるところにより、品目ごとにその製造販売についての厚生労働大臣の登

録を受けた者（以下「登録認証機関」という。）の認証を受けなければならない」とされている。また、「届出

品目」においては、「医薬品の製造販売業者は、第14条第1項（承認品目）又は第23条の2第1項（認証

品目）に規定する医薬品以外の医薬品の製造販売をしようとするときは、あらかじめ、品目ごとに、厚生労

働省令で定めるところにより、厚生労働大臣にその旨を届け出なければならない。」と規定されている。

市販後の安全対策の充実の対策に基づき、製造販売業者については、医薬品の使用に関する重篤な

副作用や感染症を知った時には厚生労働大臣に報告しなければならないこと、また、添付文書の記載事

項、留意事項、記載禁止事項等についても定められている。

なお、製造、販売のいずれかのみを行う場合、すなわちIVDの製造業者となるにあたっては、製造する

IVDの区分に従い製造業者の許可を得なければならず、IVDの販売をするにあたっては、原則として店

舗ごとに販売業の許可を都道府県知事から得る必要がある。

IVDについてのクラス分類は、平成17年4月1日付薬食発第0401031号「体外診断薬の一般名称につ

いて」（厚生労働省2005e）の記3に記載されている【図表2-13】。

【図表2-13】 体外診断用医薬品のクラス分類

（西田美和氏提供）

第 2 章

21

なお、IVDの開発における臨床性能試験については、GCP 省令が適用されないこととなっているもの

の、当分の間、GCP 省令（平成9年3月27日、省令第28号）における「治験の準備に関する基準」及び

「治験の管理に関する基準」を参考にすべき旨が、通知「体外診断用医薬品の取扱いに関する質疑応答

集について」（厚生労働省2011b）に記されている。

② IVDに関連する各種の通知

IVDの製造販売承認に関しては、その区分、申請時に必要な添付資料、申請時に留意すべき点、各

項目の基本的考え方、製造販売時の添付文書について等、種々の通知が発出されている。これらの通

知のうち主なものを挙げる。

（a）『体外診断薬の製造販売承認申請について』（平成17年2月16日 薬食発0216004号通知）

本通知（厚生労働省2005a）は、薬事法の規定に基づくIVDの製造販売承認申請に関する取扱いに

ついてのものである。すなわち、IVDについては、薬事法第14条第1項に規定する厚生労働大臣が基準

を定めて指定するIVD及び薬事法第23条の2第1項の規定に基づき厚生労働大臣が基準を定めて指定

するIVDを除き、申請にかかかる品目を審査した上で厚生労働大臣が承認を与えること、承認申請にあ

たっては、倫理性、科学性及び信頼性の確保された資料によりIVDの品質、有効性及び安全性を立証

するための十分な根拠を示す必要があること等が記述されている。また、本通知には、IVDの製造販売

承認申請の区分【図表2-14】、申請時に添付すべき資料とその項目【図表2-15】、及び添付すべき資料

の範囲【図表2-16】について具体的に示されている。

【図表2-14】 体外診断用医薬品の製造販売承認申請の区分 （中野泰子氏提供）

第 2 章

22

【図表2-15】 体外診断用医薬品の製造販売承認申請における添付資料と添付資料の項目

（平成17年2月16日 薬食発第0216004号通知

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2005/file/0216004.pdf]より）

【図表2-16】 体外診断用医薬品の製造販売承認申請書に添付すべき添付資料の範囲

（平成17年2月16日 薬食発第0216004号通知

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2005/file/0216004.pdf]より）

（b）『体外診断用医薬品の製造販売承認申請に際し留意すべき事項について』（平成17年2月16日 薬

食機発第0216005号通知、平成21年10月23日 薬食機発1203第1号通知および平成24年9月19日 薬食

第 2 章

23

機発0919第1号にて一部改正）

薬事法に基づく体外診断用医薬品の製造販売承認申請等の取扱いについては、平成17年2月16日

付薬食発第0216004号医薬食品局長通知「体外診断用医薬品の製造販売承認申請について」（厚生労

働省2005a）により通知されたが、その細部の取扱い等について定めたものが本通知（厚生労働省2005

ｂ）となっている。本通知には、「製造販売承認申請書の記載事項」において各欄に記載すべき項目、「シ

リーズ申請の取扱い」、「製造販売承認申請に際し添付すべき資料」の記載方法及び概要、記載例につ

いて示されている。

なお、平成21年10月23日付薬食機発1023第1号「体外診断用医薬品の製造販売承認申請及び製造

販売認証申請に際し添付すべき安定性に関する資料の取扱いについて」（厚生労働省2009）により、申

請の際に添付する安定性に関する資料の取扱いが改定された。また、平成24年9月19日付薬食機発

0919第1号「体外診断用医薬品の承認事項及び認証事項の一部変更に伴う手続きについて」（厚生労

働省2012ｂ）により、一部変更申請の手続の一層の明確化が図られた。

承認基準品目の製造販売承認申請書、添付資料及び添付文書（案）の具体的なモデルを提供すること

により、製造販売業者が適切な申請書等の作成の一助とし、申請業務の効率化、審査の迅速化を目指

すためとして、製造販売承認申請書に対するチェックリストやモックアップがPMDAのホームページに掲

載されている【図表2-17】。

体 外 診 断 用 医 薬 品製 造 販 売 承 認 申 請 用 チ ェ ッ ク リ ス ト

検 出 用 試 薬 （ 承 認 基 準 品 目 ） に お け る製 造 販 売 承 認 申 請 資 料 の モ ッ ク ア ッ プ

測 定 用 試 薬 （ 承 認 基 準 品 目 ） に お け る製 造 販 売 承 認 申 請 資 料 の モ ッ ク ア ッ プ

独 立 行 政 法 人 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構

h t t p : / / w w w . p m d a . g o . j p / o p e r a t io n s / s h o n in / in f o / t a ig a i . h t m l

【図表2-17】 体外診断用医薬品の製造販売承認申請時の参考情報 （中野泰子氏提供）

（c）『体外診断用医薬品の承認基準の制定について』（平成17年6月22日 薬食発第0622006号通知）

本通知（厚生労働省2005f）は、IVDに関する通知「体外診断用医薬品の製造販売承認申請につい

て」（平成17年2月16日付薬食発第0216004号）（厚生労働省2005a）における承認基準としての「体外

診断用医薬品承認基準」を定めるものであり、別添1としてその基準が示されている。本承認基準が定め

られたIVDは「別表」として提示されている。なお、本通知の試験方法等や基本要件の適合性のチェック

リストに照らし合わせ、承認基準への適合が判断されることになっている。

なお、平成23年3月29日付薬食発0329第10号厚生労働省医薬食品局長通知「体外診断用医薬品の

一般的名称の改正等について」（厚生労働省2011a）の発出を受けて、上記「別表」の改定が、平成23年

9月30日付薬食発0930第７号「体外診断用医薬品の承認基準の改正について」（厚生労働省2011c）に

よりなされている。

（d）『体外診断用医薬品のシリーズ申請等の取扱いについて』（平成19年2月21日薬食機発第0221001

号通知）

シリーズとは、複数の測定項目（製品）を組み合わせ、一体として医療機関で使用されることについて、

臨床上必要性が認められるものを指す。このようなIVDの組み合わせは、シリーズとしての一品目のIVD

第 2 章

24

として製造販売することができ、本通知（厚生労働省2007）には、シリーズの考え方、シリーズ申請等の取

扱いなどについて示されている。

（e）『体外診断用医薬品の添付文書の記載要領について』（平成17年3月10日 薬食発第0310006号通

知）

医薬品については、薬事法第52条において添付文書の作成が義務付けられている。かつて、IVDの

添付文書の記載要領については、昭和60年6月29日付薬発第662号「体外診断用医薬品の取扱いにつ

いて」（厚生省1985a）の別添３「体外診断用医薬品の添付文書の記載要領」で示され運用されてきたが、

改正薬事法の施行に伴い、本通知（厚生労働省2005c）に改定された。

本通知には、添付文書に記載すべき項目が示され、「体外診断用医薬品の製造販売承認申請につい

て」（平成17年2月16日薬食発第0216004号通知）（厚生労働省2005a）及び「体外診断用医薬品の製

造販売承認申請に際し留意すべき事項について」（平成17年2月16日 薬食機発第0216005号通知）

（厚生労働省2005b）の製造販売承認申請書の記載事項と整合性を図り記載することとされている。なお、

記載上の留意事項については、平成17年3月31日付 薬食安発第0331014号「体外診断用医薬品の添

付文書の記載要領について」（厚生労働省2005d）で定められている。

③ IVDの承認審査について

IVDの承認審査は、薬事法第14条の2に基づき、医薬品と同様の流れに従い、PMDAの医療機器審

査第二部によって行われる。審査の過程では、専門的な審議のために外部専門家との協議（専門協議）

が行われるが、新規品目、承認基準外品目及び一部の基準不適合品目については専門協議対象品目

扱いとなる。なお、コンパニオン診断薬の審査時には、新薬審査部と連携して審査が行われている。

④ IVDの保険適用について

IVDの保険適用に関しては、平成18年10月30日付 医政発第1030003号、保発第1030002号「体外

診断用医薬品の保険適用に関する取扱いについて」（厚生労働省2006）で示されている。IVDを保険適

用するには薬事承認または認証を受けたのちに、「区分E1（既存）」、「区分E2（新方法）」又は「区分E3

（新項目）」の別を記載した保険適用希望書を厚生労働省に提出しなければならない【図表2-18】。なお、

薬事法第14条第1項に基づき厚生労働大臣が基準を定めて指定したIVDについては、薬事法第14条

第9項に従って届出を行った日から保険適用が行われるものとして取り扱って差し支えないとされている。

保険適用は、保険適用希望書の提出日より、E1 では 20 営業日、E2、E3 では原則として、保険適用

希望書提出日の属する月の翌月 1 日から起算して 5 ヶ月（審査に係る標準的な事務処理期間が 100 日

以上確保されたものに限る。）を経過した日までに、保険適用を認める旨を決定し、当該決定を行った月

の翌月 1 日から保険適用するとされている【図表 2-19】。

保険適用希望の審査に際し、必要に応じ、製造販売業者から意見を聴取し、また、診療報酬における

取扱いの決定を行うに際しては、中央社会保険医療協議会の意見を聴くものとされている。

保険適用についての手続きなどについては、「体外診断用医薬品の保険適用の取扱いに係る留意事

項について」（平成24年3月5日医政経発0305第４号、保医発0305第15号）（厚生労働省2012a）に示さ

れている。

第 2 章

25

なお、製造販売業者は、保険適用に係る疑義が生じた場合は、医政局経済課に事前相談することが

できる。

【図表2-18】 体外診断用医薬品の保険適用希望の区分 （西田美和氏提供）

【図表2-19】 体外診断用医薬品の保険適用希望から点数付与までのプロセス

（西田美和氏提供）

2－1－4． 周辺関連規制

IVD検査の対象として遺伝子も含まれることから、前述のIVD関連規制以外にも、関係学会や団体が

主体となって作成した、ヒト遺伝子の取扱いに関連する種々の指針・ガイドラインについても把握しておく

必要がある。国内の重要指針の一覧および概要を【図表2-20】に示した。

第 2 章

26

【図表2-20】 遺伝子関連検査の実施に関わる各種指針・ガイドライン （堤正好氏提供）

１） 「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」

「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」は、日本医学会傘下１７学会【図表2-21】の

委員および有識者から構成される委員会が作成し、2011年2月に公表されたものである（日本医学会

2011）。これは、医療の場において遺伝学的検査・診断をその特性に留意した上で適切かつ有効に実施

するために必要な総論的事柄についてまとめられたものであり、2003年8月に公表された遺伝医学関連

10学会による「遺伝学的検査に関するガイドライン」（遺伝医学関連学会2003）の後継として、アカデミア

や関連業界のコンセンサスとなって浸透している。

適用範囲は、分子遺伝学的検査（DNA/RNA 検査）などの遺伝学的検査、染色体検査、遺伝生化学

的検査等であり、下記5項目に分類された遺伝学的検査の留意点に加えて、個人遺伝情報の取扱いの

原則、遺伝カウンセリングの原則、そして、担当医師、医療機関、各医学会分科会に望まれる事柄も示さ

れている。

① すでに発症している患者の診断を目的として行われる遺伝学的検査

② 非発症保因者診断、発症前診断、出生前診断を目的に行われる遺伝学的検査

③ 未成年者など同意能力がない者を対象とする遺伝学的検査

④ 薬理遺伝学検査

⑤ 多因子疾患の遺伝学的検査（易罹患性診断）

特に一般の診療の中で実施する機会が最も多いと考えられる ①については，診療の流れの中での

遺伝学的検査の位置づけが明確になるように記載されている。

【図表2-21】 「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」作成に関わった

日本医学会傘下１７学会

日本医学会傘下17学会： 日本人類遺伝学会、日本遺伝カウンセリング学会、日本遺伝子診療学会、日本家族性腫瘍学会、日本産科婦人科学

会、日本小児遺伝学会、日本先天異常学会、日本先天代謝異常学会、日本マス・スクリーニング学会、日本臨床検査医学会、日本循環器学会、日本

神経学会、日本皮膚科学会、日本耳鼻咽喉科学会、日本眼科学会、日本血液学会、日本糖尿病学会

第 2 章

27

2) 「ファーマコゲノミクス検査の運用指針」

抗がん剤イリノテカン塩酸塩による副作用の可能性を調べるためのヒト遺伝子診断薬〔UDP-グルクロン

酸転移酵素遺伝子（UGT1A1）の多型検査〕が、2008年6月に厚生労働省から製造販売承認を受け、11

月に保険適用となったが、これを契機に、ゲノム薬理学（ファーマコゲノミクス；PGx）検査の指針が無い臨

床現場での混乱を避けるため、日本臨床検査医学会、日本人類遺伝学会、日本臨床検査標準協議会

の3団体が、PGx検査実施の４項の要件（検査実施時のインフォームド・コンセント、検査前後の説明、個

人の遺伝情報の保護、検査に用いた生体試料[検体]の取扱い）からなる「ファーマコゲノミクス検査の運

用指針」（日本臨床検査医学会ほか 2009）を2009年3月24日に公表した。

3) 『ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針』

『ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針』は文部科学省、厚生労働省、経済産業省の三省合

同で2001年3月29日に公布され、その後、2004年12月28日全部改正、2005年6月29日一部改正、

2008年12月1日一部改正を経て、2013年2月8日に全部を改正する告示（文部科学省ほか 2013a,b）

がなされ、同年4月1日より施行の運びとなっている。このたびの本指針の見直しは、近年のヒトゲノム・遺

伝子解析技術の進展に伴って、より高速、大量かつ簡易にヒトゲノム・遺伝子を解析することが可能にな

ってきたこと、ヒトゲノム・遺伝子解析研究の内容や方法が多様化してきたこと等によるもので、(1)インフォ

ームド・コンセントに際し、将来的に当該研究以外の使用が想定される場合に、その可能性や手続等もあ

わせて説明した上で同意を得る、(2)連結可能匿名化された医療情報を個人情報ではないと見なして研

究者が医学研究に利用可能となる、(3) 過去に蓄積した臨床試料の解析が可能になるなど、ゲノム研究

の推進の観点からの改正が図られている【図表2-22】。

【図表2-22】 ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針の改正について

（文部科学省ホームページ[http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/25/02/1330734.htm]より）

第 2 章

28

なお、適用範囲は、すべてのヒトゲノム・遺伝子解析研究であるが、診療において実施され、解析結果

が提供者及びその血縁者の診療に、直接、活かされることが医学的に確立されている臨床検査やそれに

準ずるヒトゲノム・遺伝子解析、GCP 省令が適用される医薬品の臨床試験および製造販売後臨床試験

は対象としていない。

4） 「ゲノム薬理学を適用する臨床研究と検査に関するガイドライン」

「ゲノム薬理学を適用する臨床研究と検査に関するガイドライン」は、日本人類遺伝学会、日本臨床検

査医学会、日本臨床薬理学会、日本TDM学会、日本臨床検査標準協議会の5団体が作成、2010年12

月16日に公表された（日本人類遺伝学会ほか 2010）。

前述の「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」 、「ファーマコゲノミクス検査の運用

指針」、「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針」を、単一遺伝子疾患の研究、あるいは遺伝学的

検査を主たる対象としたものとしてとらえると、ゲノム薬理学情報が単一遺伝子疾患の遺伝学的情報と大

きく異なる側面があることを踏まえて、ゲノム薬理学研究やその成果を診療に適用する検査に適切に対

応できる倫理指針、実施ガイドライン策定を目指したものとなっている。

適用範囲としては、ゲノム薬理学が関わる研究および検査の範囲全体で、ゲノム指針よりは臨床研究

に関する倫理指針に比重がおかれており、具体的には、①保険診療と先進医療に関連したゲノム薬理

学検査、②治験、製造販売後臨床試験以外の臨床研究（GCP適用外）で実施するゲノム薬理学研究、

③治験、製造販売後臨床試験（GCPが適用されるもの）に関連したゲノム薬理学研究をカバーしている。

ただし、親子鑑定、体質検査など一般市民を対象としたゲノム薬理学研究・検査は対象としない。

ファーマコゲノミクス（PGx）検査は、体細胞遺伝子検査と、生殖細胞系列遺伝子検査に分類される【図

表2-23】。例えば、EGFR遺伝子変異、KRAS遺伝子変異、BCR-ABL（融合遺伝子）、HER2遺伝子増

幅の検査等は前者に、またUGT1A1遺伝子多型、HLA遺伝子多型の検査は後者に属する。この他、乳

がん治療薬の効果を予測する遺伝子発現情報解析など、遺伝子発現量の検査も行われている。世代を

超えて伝えられる生殖細胞系列情報については、ヒトゲノム・遺伝子特有の倫理問題が潜在すると言わ

れている。

【図表2-23】 薬理ゲノム（PGｘ）検査の分類と倫理指針対象 （堤正好氏提供）

第 2 章

29

5) 「遺伝子関連検査に関する日本版ベストプラクティス･ガイドライン」

この「遺伝子関連検査に関する日本版ベストプラクティス・ガイドライン」(JCCLS 2011a）は、NPO 法

人日本臨床検査標準協議会（Japanese Committee for Clinical Laboratory Standards：JCCLS）

の遺伝子関連検査標準化専門委員会が策定し、2011年2月に公表したもので、近年の遺伝子関連検査

の医療現場への普及を受けて、遺伝子関連検査を実施する検査施設の質保証等の内容と方法につい

て作成された、わが国初の包括的ガイドラインとなっている。

しばしば、遺伝情報や検体は国境を越えて活発な商取引の対象ともなっていることから、各国で実施さ

れる検査の精度保証のために必要な方策を示した「OECD Guidelines for Quality Assurance in

Molecular Genetic Testing：分子遺伝学的検査における質保証に関するOECD ガイドライン」

（OECD 2007）に準拠し、その原則を尊重、遵守しつつ、国内事情も考慮した形で遺伝子関連検査を実

施する検査施設の質保証の実務に関する事項を推奨したものとなっている。遺伝子関連検査を実施する

検査施設の質保証のための原則とベストプラクティスから構成されている。

6） 「遺伝学的検査受託に関する倫理指針」

「遺伝学的検査受託に関する倫理指針」は、(社)日本衛生検査所協会 (JACLA)が2011年10月1日

に、近年の遺伝学的検査の承認や保険収載、公式用語の統一、関連ガイドラインの策定に対応させて作

成したもので、かつて2001年に作成した「ヒト遺伝子検査受託に関する倫理指針」（2001年4月10日策定、

2004年9月16日改正、2007年4月1日改正）を改正・改名したものとなっている。適用範囲は、ヒト生殖細

胞系列の遺伝子検査（遺伝学的検査）の受託検査となっている（JACLA 2001）。

7） 「遺伝子関連検査の検体品質管理マニュアル」

「遺伝子関連検査 検体品質管理マニュアル Approved Guideline（承認文書）」は、関連医学会／

団体等の委員からなるJCCLS遺伝子関連検査標準化専門委員会が、遺伝子関連検査における検体の

採取、保管、運搬等の取扱いを定めたもので、国内初の遺伝子関連検査における検体の取扱いに関す

るマニュアルとして、2009年の暫定文書公開を経て、2011年12月承認文書（JCCLS 2011b）として出版

された。

8) その他の指針・ガイドライン

① 『臨床研究に関する倫理指針』

本指針(厚生労働省 2008b）は、厚生労働省が示した臨床研究を行う際の基本的な倫理指針である。

なお、本指針において、臨床研究とは「医療における疾病の予防方法、診断方法及び治療方法の改善、

疾病原因及び病態の理解並びに患者の生活の質の向上を目的として実施される下記(a)～(c)の医学系

研究であって、人を対象とするもの」と規程されている。

(a) 介入研究であって、医薬品又は医療機器を用いた予防、診断又は治療方法に関するもの、

(b) (a)以外の介入研究

(c) 介入を伴わず、試料等を用いた研究であって、疫学研究を含まないもの（観察研究）

なお、本指針については、『疫学研究に関する倫理指針』とあわせ、2012年12月27日より、臨床研究に

第 2 章

30

関する倫理指針の見直しに係る専門委員会、ならびに疫学研究に関する倫理指針の見直しに係る専門

委員会が合同で開催され、見直し作業を進めており、2013年夏を目途としてその方向性をまとめ、厚生

科学審議会科学技術部会に報告という計画となっている。

② 『診断用放射性医薬品の臨床評価方法に関するガイドライン』

本ガイドライン(厚生労働省2012c)は、厚生労働省が、診断用放射性医薬品の開発に際して必要な非

臨床試験項目、臨床試験の計画、実施及び評価方法等について、一般的指針をまとめたものとなって

いる。

③ 「希少遺伝性疾患の分子遺伝学的検査を実施する際のベストプラクティス・ガイドライン」

日本人類遺伝学会 遺伝学的検査標準化準備委員会が作成した希少疾患の分子遺伝学的検査の

実施に際して、検査の質を担保するための検査提供者を対象としたガイドライン（日本人類遺伝学会

2010）であり、適用範囲は、頻度が低く（原則 1/2,000 ないし 1/5,000 程度以下）浸透率が高い単一遺伝

性疾患の診断のための分子遺伝学的検査となっている。

④ 「神経疾患の遺伝子診断ガイドライン 2009」

2008年度から、進行性筋ジストロフィー、家族性アミロイド多発ニューロパチー、脊髄性筋萎縮症、中

枢神経白質形成異常症などの遺伝子診断が保険収載されるようになり、増加が予想されたため、日本神

経学会が遺伝子診断のための本ガイドライン（日本神経学会2009）を作成した。神経内科診療において

行われる患者（発症者）の確定診断あるいは鑑別・除外診断のための遺伝子診断を対象としている。

2－2． コンパニオン診断薬（CoDx）に係る規制の現状

欧米においては、コンパニオン診断薬（CoDx）に係る規制についても、定義の設定、開発についてな

ど検討が進んでいるが、両者の姿勢には、【図表2-24】に示すような差異がある。

本項では欧米での規制検討内容と状況について、次いで、わが国における取組み状況等を整理す

る。

第 2 章

31

【図表 2-24】 欧米におけるCoDx関連ガイドラインの比較

（林邦彦氏提供） <参照ガイドライン>

米国：Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff In vitro Companion Diagnostic Devices （2011.7.14）

欧州：Reflection paper on co-development of pharmacogenomic biomarkers and Assays in the context of drug development (draft)

（2010.11.30）

Reflection paper on methodological issues associated with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development

and patient selection (draft) （2011.6.9）

（政策研ニュース No.36，2012年7月 より）

2－2－1． 米国におけるCoDx規制の動向

1) FDAによるCoDxガイダンス案について

FDAは、2011年7月14日に「Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration

Staff - In vitro Companion Diagnostic Devices」（FDA2011b）を公表した。本ガイダンス案の構成に

ついて、日本語訳版（嶋澤るみ子&池田正行2012a）をもとに整理すると【図表2-25】のようになる。

I．序論

II．背景

III．IVDコンパニオン診断機器の定義と用途

IV．IVDコンパニオン診断機器と治療用製品の審査と承認

A． 新規治療用製品

B． 承認済IVDコンパニオン診断機器を伴わない治療用製品の承認

1．重篤又は生命を脅かす状態に対する新規治療用製品

2．既承認の治療用製品

C． 一般的指針

V．ラベリング

A．治療用製品のラベリング

B．IVDコンパニオン診断機器のラベリング

VI．研究使用

【図表2-25】 FDA draft guidanceの構成

（和訳版（嶋澤るみ子&池田正行2012a）をもとにHS規制動向調査WG作成）

第 2 章

32

なお、本ガイダンス案におけるCoDxの定義は、【図表2-26】のようになっている。

【図表2-26】 FDAガイダンスにおけるCoDxの定義

（和訳版（嶋澤るみ子&池田正行2012a）をもとにHS規制動向調査WG作成）

CoDxについてはFDAによる承認が必要であり、医薬品の添付文書にはCoDxの使用を規定すると同

時に、CoDxの添付文書には対象となる医薬品を特定するように求めている。また、コンパニオン診断薬と

それに対応する医薬品の申請は、FDAの各々の担当部署によって審査され、同時に承認されることが規

定されている。

2－2－2． 欧州におけるCoDx規制の動向

1) ゲノムバイオマーカーと医薬品の共同開発に関する留意事項案

EMAは、2010年から2011年にかけて、ゲノムバイオマーカー（GBM）と医薬品の共同開発の際に必

要な開発上のポイントや留意点について、2件の考察書草案を公表した。

「Reflection paper on co-development of pharmacogenomic biomarkers and Assays in the

context of drug development (draft)」（2010年11月30日）（EMA 2010）と、「Reflection paper on

methodological issues associated with pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical

development and patient selection (draft)」（2011年6月9日）（EMA 2011a）である。

後者の考察書草案の日本語訳（嶋澤るみ子&池田正行2012b, 2012c）をもとに、本考察書草案の構

成を整理すると【図表 2-27】のようになる。

1．序論

2．範囲と目的

3．ゲノムバイオマーカー（GBM）の特徴

3.1. GBM の分類

3.1.1. 予測性 GBM

3.1.2. 予後性 GBM

3.2. GBM の選択

3.3. GBM の目的

3.3.1. 患者選択

3.3.2. 治療アルゴリズムの割付

3.4. GBM 特有の考慮事項

3.4.1. 特定種類の GBM に対する技術的考慮事項

3.4.2 シグナル出現のタイミングと臨床開発に対する

影響

3.4.3. バイアスの低減

3.4.4. 多重性

4．GBM の開発

4.1. 探索的開発

4.1.1. 非ランダム化（ｺﾎｰﾄ、症例対照又は単一群）試験

4.1.2. ランダム化対照試験（RCT－前向き又は後ろ向き

評価）

4.2. 検証的開発

4.2.1. 前向き検証のための試験デザイン

4.2.2. 異なるデザインの比較（長所と短所）

後ろ向き検証は可能か（確認）

5．マーカーの診断性能

5.1. 感度、得意度、NPV（陰性適中率）、PPV（陽性適中

率）

6．GBM 評価のための機器／診断キット

7．GBM 評価に関する潜在的な外部からの影響

8．他の側面

9．用語集 【図表 2-27】 EMA draft reflection paper 目次

（和訳版（嶋澤るみ子&池田正行2012b, 2012c）をもとにHS規制動向調査WG作成）

対象となる医薬品の安全かつ有効な使用のため，以下の必須な情報を提供する

体外診断薬（IVD companion diagnostics）

治療効果が期待される患者の特定

重篤な副作用のリスクが高い患者の特定

用法・用量の調整等治療に対する反応のモニター

第 2 章

33

本考察書草案ではGBMを、予測マーカー（治療的介入、特に薬剤治療に対する安全性、有効性、対

者等、反応の手掛かりを提供するもの）、予後マーカー（薬剤治療やその他特定の介入と本質的な関係

を持たない疾患の予後を予測するもの）と定義している。また、GBMの測定に際して特定の方法を医薬

品のピボタル試験で採用した場合は、医薬品の添付文書において情報提供する必要があるとするなど、

開発上の留意点についてまとめている。なお、FDAガイダンス案に規定されているような、審査・承認に

対する規定は、欧における本考察書草案には含まれていない。

2) CoDxについての規制上の規定

EC（Europe Commission）は、2012年9月26日に、「Proposal for a Regulation of the European

Parliament and of the Council on in vitro diagnostic medical devices」（EC2012c）を提示し、診断

薬に関する規制 IVD Directive 98/79/EC （EC1998）の改定を提案した。これは、1998年にDirective

が施行されて以降の科学的、技術的な進歩に伴い生じている不備、相違点に対応するための改定を意

図しているものとされている。

本改定案では、適用範囲として病状や疾患の体質に関わる検査（遺伝子診断等）、ある処置を施す

（例えば、新規医薬品を投与する）患者として適切かどうかの診断（コンパニオン診断）等もIVDに含めて

いる。

CoDxは、目的とする治療に適切である患者を選択するためのものであること。

CoDxは、クラス分類ルール（GHTFのIVDクラス分類ルールが採用されている）にのっとり、

Class CもしくはClass Dの医療機器に分類されること（Class D の医療機器には，輸血や移植

の際の血液，組織，血球成分等の免疫学的適合性を検査する医療機器が含まれる）。

EU 設計審査証明書（EU design-examination certificate）発行前に公的機関による性能及

び安全性、取扱い方法案に関する調査を受けること。

CoDxの適合性評価に際して、性能、安全性、取扱い方法案について、EU加盟国の当局により

医薬品使用のために使用する診断薬として適切であるか見解を求めること。

2－2－3． わが国におけるCoDx規制の動向

前述のように、欧米においてはCoDxに関する規制当局の考え方を示したガイダンス案等が発出され

ているが、わが国では、未だCoDxに関するガイダンス等は発出されておらず、CoDxに特化した規制は

ない。わが国においても、CoDxに関するガイドライン等の整備は必要であると考えられることから、現在、

厚生労働省によってCoDxの承認申請に関する基本的な通知の作成が進行中であり、平成24年度中を

目途に発出する予定としている。

1) CoDxに関する規制整備に係る背景

① 医療現場の動向

トラスツマブや抗EGFR抗体薬などの悪性腫瘍に対する分子標的治療薬を中心に、わが国においても

個別化医療が浸透してきている。2001年に、HER2が過剰に発現している乳がん患者を対象としたトラス

ツマブが発売されたのを先駆けとして、同剤開発企業ならびにグループ内診断薬開発企業は、グループ

第 2 章

34

としての個別化医療戦略を打ち出し、今後の同社開発品目のほとんどをCoDxを前提とした医薬品とする

など、ますます個別化医療を推進している模様である。また、自治医科大学をはじめとした研究グループ

が肺がん検体から新たな融合遺伝子EML4-ALKを発見（Soda M ら 2007）し、ALK阻害剤の開発が

進んだことも、わが国での個別化医療の進展に大きく寄与したと言われている。そして、昨年、ALK阻害

剤クリゾチニブとそのCoDxであるALK融合遺伝子の検出キットおよび成人T細胞白血病リンパ腫治療薬

モガムリズマブとそのCoDxであるCCR4タンパク測定キットがあいついで承認され、わが国においても個

別化医療時代が本格化してきている。

② 診断薬業界の動向

個別化医療が進み、ますます患者層別のための検査の必要性･重要性が増している一方で、医薬品

の有効性・安全性に大きく関わる検査に関する規制等の整備が遅れていることから、診断薬業界が規制

当局に対して、早くからそのインフラ整備を求めてきた。2010年に、体外診断用医薬品の業界団体であ

る日本臨床検査薬協会（JACRI）、米国医療機器・IVD工業会（AMDD）、欧州ビジネス協会（EBC）の3

業界団体が合同で、ポジションペーパー「体外診断用医薬品の取扱いに関する考え方」（JACRIほか

2010）を厚生労働省に提出し、その中でCoDxに関する新たな承認審査基準とルール作りの必要性を訴

えた。翌2011年には、同じく3業界団体合同で、「個別化医療を推進するためのCoDxのインフラ整備に

関する提案書」（JACRIほか 2011）を厚生労働省、PMDA、医療イノベーション推進室あてに提出し、

医薬品と連動したCoDxの開発・薬事承認基準など開発プロセスの構築を提案している。なお、この提案

書の中には、医薬品と診断薬の保険適用プロセスの違いや、CoDxの適正な評価制度の確立など、現在

CoDxが抱えている診療報酬制度の課題についても述べられている【図表2-28】。

【図表2-28】 JACRI、AMDDとEBCによる提案書の骨子 （近見永一氏提供）

③ 行政の動向

2010年に掲げられた政府の新成長戦略の柱の一つである「ライフイノベーションによる健康大国戦略」

に基づき、2011年1月7日に医療イノベーション推進体制の核となる「医療イノベーション推進室」が内閣

第 2 章

35

官房内に設置された（医療イノベーション会議2011）。医療イノベーション推進室には、6つのワーキング

チーム（医薬品（がん・認知症等）、医療機器、再生医療、個別化医療、知的資産、レギュラトリーサイエン

ス）が設置され、医療イノベーション推進する体制がとられている。

2012年6月6日に開催された第5回医療イノベーション会議におい策定された「医療イノベーション５か

年戦略」は、厚生労働省・経済産業省・総務省・文部科学省が政策を具現化することになっている。この５

か年戦略の1つとして、個別化医療を支える新たな医薬品・医療機器の開発推進が挙げられており、厚生

労働省が実施すべき項目としてCoDxの開発推進等が記載された（医療イノベーション会議2012）。この

「医療イノベーション５か年戦略」の着実な推進にむけて、厚生労働省では具体的な取り組み目標を決め、

平成25年度予算案には、医療関連分野におけるイノベーションの一体的推進に関する項目において、

個別化医療の推進に関する施策の中に、個別化医療に資する医薬品や検査薬の開発推進を盛り込ん

でいる。

また、「コンパニオン体外診断用医薬品の臨床性能試験の在り方に関する再帰的研究」を平成23年度

厚生労働科学研究費補助金、医薬品・医療機器レギュラトリーサイエンス総合研究事業に採択（池田正

行ら 2012）し、また、CoDx関連通知の発出、技術的ガイダンス作成に着手するなど、CoDxに関するイ

ンフラ整備を推し進めている。

2) CoDx等及び関連する医薬品の承認申請に係る基本通知の検討

平成24年度中の厚生労働省医薬食品局審査管理課長通知としての発出を目途として検討中の当該

通知案およびQ&A 案においては、CoDx等及び関連する医薬品の取扱いについて、CoDxの範囲（定

義）、CoDx等及び関連する医薬品の承認申請及び治験の届出、PMDA の審査体制、本通知の適用時

期等についての、基本的な考え方を提示したものとなることが見込まれている。

基本的に、米国で 2011 年に出された FDA のドラフトガイダンスと整合をもたせ、原則として医薬品と

CoDx を同時に開発、承認申請すること、すなわち CoDx は IVD として薬事承認を得ることが求められ

る方向性が見込まれている。

なお、通知案の検討とあわせ、Q&A 案の検討も進んでいる模様である。

3) CoDxに関するPMDAの取り組み

2012年4月よりPMDA内に「コンパニオン診断薬プロジェクトチーム」が立ち上げられ、新薬審査部、医

療機器審査部、安全部、規格基準部等で連携をとりつつ、ガイダンス案等の作成に取り組んでいる

（PMDA2012）（浦田雅章2012）。このガイダンスは、前述の基本通知のコンセプトに基づき作成されるも

ので、承認申請に関わる要件等を示す技術的ガイダンスとなる予定とのことであり、この技術的ガイダンス

の作成に際しては、規制当局だけでなく、関連業界団体（製薬業界、診断薬業界、医療機器業界等）とも

意見交換をして、CoDxの開発・承認申請に関わる問題点を抽出整理し、また、ガイダンスを発出する際

はパブリックコメントを実施する予定とされている。

なお、医薬品とCoDxを同時に開発していくためには、製薬企業（部門）と診断薬企業（部門）の連携が

不可欠であることから、これら企業間（部門間）の連携を推進し、効率的な開発、審査を進めるために、

PMDAは、医薬品および体外診断用医薬品の対面助言の充実化にも取り組んでいる（浦田雅章

2012）。対面助言を積極的に活用していくことで、申請前の早い段階から医薬品、CoDxに関する問題を

第 2 章

36

できる限り抽出、解決しておくことができ、承認審査に向けて十分評価可能なデータを取得することが可

能となり、結果として審査の効率化・迅速化につながるものと期待されている。また、同時開発された医薬

品とCoDxを効率的に審査していくために、新薬審査部と医療機器審査部（体外診断用医薬品分野）の

連携の強化にも取り組み、互いの対面助言等の実施状況に関わる情報、申請に関わる情報および審査

状況や審査スキームに関わる情報の共有化について検討しているとのことである。

2－3． 医療経済学的視点からのCoDx開発の現状と動向

2－3－1． 医療経済学的視点

1990年代にオーストラリア、カナダが承認申請書類に医療経済学的評価結果資料の提出を求めた。

自国で医薬品の開発を行っていない国においては、医療は保護育成するべき産業ではなく、純粋に削

減すべき経費であったためと言われている。

ここ10年の世界人口増加と先進諸国での少子高齢化社会が、医療費抑制の目的で医療経済学的評

価を導入せざるを得ない環境を作り出していることから、わが国では、医療費は保険積立分と国費による

補填が半々の状況に至っているとも言われている。

医療経済学的手法には多々の手法と算出に加える項目があり、わが国でも平成24年度の厚生労働科

学研究費において、費用対効果を勘案した医療技術等の評価に関する研究・調査に予算が付けられた。

医療経済学的評価には、さまざまな用語が使われているが、ここでは、国際医薬経済学・アウトカム研究

学会（ISPOR）により編纂された用語集（原題「Health Care Cost, Quality, and Outcomes - ISPOR

BOOK OF TERMS」）の日本語版（臨床経済学研究会ほか2011）に従い、以下の用語を用いて記述す

る。

・ Health Economics（HE）：医療経済学

・ Pharmaco-Economics（PE）：薬剤経済学または医療技術経済学

・ Experience-based-Medicine：経験に基づく医療

・ Evidence-based-Medicine(EBM)：根拠に基づく医療

・ Value-based-Medicine(VBM)：価値に基づく医療

・ Comparative Effectiveness Research （CER）：効果比較研究

・ Health Technology Assessment(HTA)：医療技術評価

・ Cost-Effective(CE)：費用対効果

・ Quality adjusted life years（QALYｓ）：質調整生存年

医療経済の評価方法には、【図表2-29】に示したような手法があるものと、一般に認知されている。

第 2 章

37

Study design Description

Cost-minimization Used when effects are identical: compares costs only

コストのみの比較

Cost-consequences

Values costs and benefits of each comparison program separately and often

with an array of outcome measures without comparing the benefits or

indicating their relative importance

それぞれの群で個別にコストと効果を比較する

Cost-benefit Values all costs and all benefits in monetary terms

コストと効果を金額で評価する

Cost-effectiveness

Values all costs in monetary terms while effects of comparison programs are

valued with a relevant health outcome、 such as、 'mmHg drop in diastolic

blood pressure' that is common to all comparison program

要したコストを金額で表し、効果を各群に共通の指標（例えば拡張期血圧）

で評価する

Cost-utility

Values all costs in monetary terms while effects comparison programs are

valued with quality adjusted life years（QALYｓ）

コストを金額で、効果を質調整生存年で評価する

【図表2-29】 経済評価の方法 （登勉氏提供）

HTAには、【図表2-30】に示すように、科学的な側面（EBM）と社会学的な側面（CER）があり、文化の

違いによりHTAは異なってくる。すなわち、EBMは、科学的根拠であり人種間差もあるが、大まかには人

類共通で、浸透している。一方、CERあるいはCEは、宗教や死生観、QOLの考え方などの文化に根差

して得られる効果に対する評価が異なるため、費用対効果の尺度は、国ごとにポリシーがある。

【図表2-30】 HTAの概念図 (川上浩司氏提供)

英国での保険償還の基準は、【図表2-31】に示したような概念図になっている。

第 2 章

38

【図表2-31】 Cost-effective概念図 (川上浩司氏提供)

2－3－2． 医療経済学的視点からのCoDx

CoDxを医療経済学的視点から眺めると、IVDとして製造販売承認を受けて保険償還されたもの、検査

室レベルのまま保険償還されたもの、海外で検査実施される保険適用外のもの、先進医療として使用さ

れているものがある【図表2-2】。

1) いわゆる2,000点問題

2011年10月21日に、日本臨床検査薬協会（JACRI）ほかの3団体が提出した「個別化医療を推進する

ためのコンパニオン診断薬のインフラ整備に関する提案書」（JACRIほか 2011）の中で、彼らは、この提

案書の中で、2年毎の診療報酬改定時のみに新規項目として収載され、その間は類似の保険適用項目

の点数を準用するのではなく、CoDxに関しては新薬と同様に年4回の機会に点数の付与と項目の収載

を求めた。また、遺伝子検査の保険点数が、検査項目やその診断薬の価値に関わらず一律2,000点とさ

れており、CoDxを開発する企業が出にくい環境にあるため、薬事承認されたCoDxの開発と普及を奨励

する保険点数付与制度の確立を求めている。

一方、臨床医の立場からは、個別化医療に必要な検査が高額になると、個別化医療という選択肢を選

べない患者もでてくることになるとの指摘もある（Fujiwara Y2011）。例えば、保険適用外で利用されてい

る乳がんの検査であるMammaPrint®は38万円ほどの自費検査であり、この検査を受けられる患者は限

定される。このように、保険診療と個別化医療を考えると、国民皆保険の我が国で個別化医療を公的保

険の中で完全実現するには、解決すべき多くの課題が残されているとの指摘である。。

また、乳癌に対するtrastuzumab投与対象の選択においては、免疫組織染色（IHC）検査（3+）または、

IHC検査（2+）かつ遺伝子増幅標本検査（FISH）陽性患者が対象になるが、保険診療では、同じ月に

IHCとFISHを実施できない（厚生労働省2011d）など、実臨床現場で必要とされている検査と保険適用

が異なる場合があり、保険運用上の課題として指摘されていたが、2012年春の診療報酬改定（厚生労働

省2012eおよび厚生労働省2012f）にて是正されるに至り、保険点数上、IHC法とFISH法（又はSISH

第 2 章

39

法）との併算定が同年4月1日より可能となっている。

2010年に保険適用された遺伝子検査には、4,000点に増点となった検査もある【図表2-32】。

【図表2-32】 保険適用された遺伝子検査(2010年4月) （堤正好氏提供）

医療経済学的観点からCoDxの開発は必然であるとの意見もあリ、CoDxにより医薬品における個別化

医療の適用は、有効・無効患者選別や投与量予測などの医療上のベネフィットのみではなく、高額医薬

品の不必要な使用の回避や副作用の治療費削減など医療経済的なベネフィットもあるとのデータが示さ

れている【図表2-33】（南雲 明2010）

【図表2-33】 個別化医療の医療経済学的ベネフィット （南雲明氏提供）

診断薬メーカーにおいては、CoDxの開発コストを誰が負担するのかが問題点として挙げられることが

ある。検体検査実施料には、試薬価格から消耗品、測定装置、精度管理、人件費などすべてが含まれて

おり【図表2-34】、診断薬の費用は少なく開発コストを回収することは困難な状況にあるとの見方から、医

薬品との同時開発契約により新薬開発メーカーがCoDx開発費用を負担するビジネスモデル、検査の価

第 2 章

40

値に見合った検体検査実施料の保険償還、希少疾患に対する診断薬の希少疾病用医薬品指定による

開発支援などを求める意見もあがっているようである。

【図表2-34】 検体検査料の構成 （西田美和氏提供）

検査の価値に見合った検体検査実施料の保険償還を求める根拠として、KRAS 遺伝子検査の価値

を Cost-effectiveness 解析にて計算した結果、1 検査（患者）あたりの価値は 50 万円に相当すると算出

されて、年間 3~500 万円の医療費削減につながると報告されている（Shiroiwa T ら 2010）。これを、医

療経済学的に1検査あたり50万円削減できたと考えるのか、検査の価値と開発コストや検査体制の維持

などの費用が賄えるように適正な価格にするべきと考えるのかは、ステークホルダーにより意見が食い違

う点となっているようである。

2) 2,000点問題解決の糸口

2,000点問題の突破口になったのは、CCR4タンパク検査(ポテリジオ®テスト)とALK融合遺伝子標本

作成検査（Vysis ALK Break Apart FISHプローブキット®）である。

成人T細胞白血病リンパ腫治療薬モガムリズマブは、ケモカイン受容体4（CCR4）の抗体であり、成人

T細胞白血病リンパ腫（adult T-cell leukemia-lymphoma: ATL）患者の90%以上にCCR4が発現し、

CCR4はATLの予後不良因子である。モガムリズマブは、ポテリジェント抗体技術により抗CCR4抗体の

ADCC活性を100倍以上増強したものであリ、臨床試験で50%の奏効率で承認になった。モガムリズマブ

投与対象患者を検出するCoDxであるポテリジオ®テストは、系列の診断薬企業が同時申請し承認を得た。

ポテリジオ®テストは、免疫染色法（IHC）とフローサイトメトリー法（FCM）がある。IHCは簡便であるが、組

織染色の識別性がよくない場合は、FCMを利用する。

同時期にcrizotinibのコンパニオン診断薬をアボットジャパンが保険適応をとった。ポテリジオ®テスト

は、医薬品であるポテリジオ®が保険収載されたらすぐに患者に使えるよう、ポテリジオ®より2カ月弱早く

保険収載された。

ポテリジオ®テストは保険点数10,000点で、Vysis ALK Break Apart FISHプローブキット®は6,250

点と、共に2,000点の壁を越えた高い点数である【図表2-35】。2,000点問題解決への光明が射してきた

ものと評されている。

第 2 章

41

【図表2-35】 日本でもコンパニオン診断薬に高い薬価が認められ始めた

中央社会保険医療協議会総会（第222回）（平成24年3月28日）資料 総-3「臨床検査の保険適用について」

[http://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/2r98520000025zci-att/2r98520000025zky.pdf]より

（藤原康弘氏提供）

一方で、保険収載が困難な検査もあり、対応が苦慮されている例も存在しているようである。先述の

MammaPrint®のように体外診断薬の存在しない遺伝子発現検査を、保険診療の中にどう組み込むの

か、OncotypeDx®のように世界で一カ所の臨床検査機関で検査をしている場合、先進医療制度にも入

らず、薬事承認の仕組みにも乗らず、国民皆保険制度の中に、いったいどう導入すれば良いのか、さら

には、医療機関で行われている診療に伴う遺伝子検査では、研究目的として実施していると解釈し、特

許の使用料を医療機関は払う慣習がわが国にはないため、遺伝子変異検査実施における特許侵害の

可能性等についての問題が指摘されている。

このように、体外診断薬として海外のみで行われている遺伝子発現解析の検査所の品質管理につい

ては、海外規制当局まかせでしか対応できない中、国民皆保険制度の中に、CoDxや個別化医療をいか

に導入していくかについては、考え方も多様であり、議論が各所で展開されている模様である。

第 3 章

42

第３章 コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の現状と動向

各患者の遺伝学的背景や疾患状態を考慮した、患者各個人に最適な治療法を提供するという概念は

必ずしも新しいものではないが、分子標的治療薬の開発などが進み、特定の患者層への有効な治療が

確立されていく中で、より各個人に適した治療の提供が期待されている（南雲明2010）。

近年、製薬企業の研究開発費用が増加する一方で、承認される医薬品の数は減少傾向にある中で、

医薬品開発戦略の在り方を見直す必要性が、ことあるごとに指摘されている。また、「対価効果の得られ

ない」あるいは「有効性の期待できない」医薬品の使用を制限する取組みがすでに欧州を中心に展開さ

れており、NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence）やSMC（Scottish

Medicines Consortium）により、多くの抗がん剤が何等かの保険適用制限を受けている（Mason A ら

2010）。これらの実績を踏まえて、わが国においても「費用対効果評価」に関する検討が、中央社会保険

医療協議会で始まっている。

このような背景の中、医薬品開発の生産性低下への対応策として、特定の医薬品の適用患者を適切

に絞り込むツールとしての層別化バイオマーカーが注目されるところとなっており、あわせて、コンパニオ

ン診断薬との同時開発など、新たな医薬品開発戦略の必要性が指摘されてきている。コンパニオン診断

薬を伴う医薬品の開発には医薬品企業（部門）と診断薬企業（部門）との協働が不可欠となるが、その協

力形態は多様なものとなっている。

そこで、以下に、コンパニオン診断薬開発に係る技術的背景を整理したうえで、層別化バイオマーカー

としてのコンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の現状と動向を整理したので報告する。

3－1． コンパニオン診断薬開発に係る技術的背景

３－１－１． 現行のコンパニオン診断薬開発に係る技術的背景

病態、病因に関わる分子の解明、医薬品の体内動力学に関わる薬物代謝酵素やトランスポーターの解

明が大きく進展するにつれて、コンパニオン診断薬の対象も飛躍的に増加し、検査方法もまた大きな進

歩をとげつつある。本項では、既にコンパニオン診断薬として保険収載され、使用されている診断薬、そ

の検査対象となるバイオマーカー、検査材料を紹介し、その代表的検査手法について整理した。

1) コンパニオン診断薬の対象となる層別化バイオマーカー

わが国で IVD（in vitro diagnostics）あるいは LDT（laboratory developed test）として保険収載さ

れている検査法を中心に、コンパニオン診断薬の対象となりうるバイオマーカーを、便宜上、①医薬品の

標的となる分子及びその関連因子、②医薬品の代謝や輸送等、医薬品と相互作用する生体内分子、③

その他、に分けて整理し、それらの層別化バイオマーカーとしての可能性等について、以下に記載した。

なお、①の多くの例はがん細胞において後天的に生じた異常分子であり、医薬品の標的分子がその

まま診断薬の対象分子となる場合が多い。②は薬物と相互作用する生体内分子であり、その遺伝子多

第 3 章

43

型等が特定医薬品の有効性、安全性に大きな影響をもたらす場合にコンパニオン診断薬の対象となりう

る。

① 医薬品の標的分子及び関連分子

がんは、遺伝性の変異が関連している場合もあるものの、「遺伝子の病気」と言われることもあるように、

多くの場合において、がん細胞には、後天的に生じた遺伝子異常（体細胞遺伝子異常）によるタンパク

質の過剰発現、分子融合、分子変異などが認められている。これらのバイオマーカーの幾つかは医薬品

の標的分子になると同時に、腫瘍マーカーとして診断薬の対象にもなっており、医薬品とコンパニオン診

断薬との関係が比較的明確である（Hayashi K ら 2013）。

過剰発現の代表例として、HER2（別名 neu）や EGFR があり、その多くは遺伝子増幅を伴う。ともに受

容体型チロシンキナーゼ（TK）であり、これらを標的とした trastuzumab や pertuzumab（抗 HER2 抗

体）、cetuximab や panitumumab（抗 EGFR 抗体）等、また低分子 TK 阻害剤（TKI）である lapatinib

（HER2/EGFR-TKI）、gefitinib、erlotinib (EGFR-TKI)等が開発されてきている。特定のリンパ球の

表面抗原である CCR4 や CD20 は、そのリンパ球が腫瘍化した場合に良いマーカーとなり、これらを標

的とした mogamulizumab（抗 CCR4 抗体）、rituximab（抗 CD20 抗体）が開発されている。ER（エスト

ロゲン受容体）、PgR（プロゲステロン受容体）を高発現している乳がんに対しては、tamoxifen など、こ

れら受容体に作用するホルモンの阻害剤が有効である。BCR-ABL、PML-RARα、EML4-ALK 等は

融合分子であり、染色体融合による遺伝子転座で生じる。TK である BCR-ABL や EML4-ALK に対す

る阻害剤、imatinib、nilotinib や dasatinib（ABL-TKI）や crizotinib（ALK-TKI）が著効を示す。受

容体型転写因子であるPML-RARαに対してはアゴニストとしてATRA（all trans-retinoic acid）等が有

効な治療剤になっている。過剰発現、融合分子ともに、タンパク質レベルでは免疫組織染色（IHC）法、

浮遊系細胞の場合はフローサイトメトリー（FCM）法、また遺伝子レベルでは主として in situ

hybridization （ISH）法、あるいは RT-PCR 法で検査されている。

遺伝子変異（一塩基変異、欠損、等）とその産物については、EGFR、KRAS、KIT、BRAF などシグ

ナル伝達分子の変異が知られている。特定の変異を有する EGFR、KIT、BRAF に対しては、その TK

活性を有効に阻害する医薬品として、gefitinib や erlotinib（EGFR-TKI）、imatinib（KIT-TKI）、

vemurafenib（BRAF-TKI）が開発されている。KRAS は、EGFR シグナルの下流に位置し、抗 EGFR

抗体が EGFR のリガンド依存的活性化を抑制しても KRAS が変異によって活性化するとシグナルが補

償されてしまう。そこで cetuximab、panitumumab の使用にあたっては EGFR 過剰発現の検査に加え

て KRAS 変異がないことを診断する必要がある。分子変異は主に遺伝子レベルで検査され、PCR 法を

ベースとした各種の方法が開発されている。

以上のような、後天的な分子異常とは別に、腫瘍血管新生に関与する VEGF あるいは VEGF 受容体

の多型が、bevacizumab（抗 VEGF 抗体）や sunitinib（VEGF 受容体-TKI）の薬効や副作用に影響

することが報告されている（Schneider BP ら 2008、Kim J ら 2012）。先天的な分子異常が医薬品の標

的となっている例としては、嚢胞性線維症における塩素イオンチャネル CFTR の変異が知られている。こ

の CFTR 変異（G551D）の診断薬と変異 CFTR の機能修飾に基づく治療剤 lumacaftor（VX809）が開

発されている。

第 3 章

44

② 医薬品と相互作用する生体分子

各 種 の 薬 物 代 謝 酵 素 、 薬 物 ト ラ ン ス ポ ー タ ー の 機 能 解 析 と 、 こ れ ら の 多 型 に つ い て の

pharmacogenomics が飛躍的に進展し（南雲明 2012a）、医薬品と相互作用する生体分子の多型によ

って医薬品の活性や体内動態が大きく影響を受ける例が次々と明らかになっている。対象となる遺伝子

多型の多くは一塩基多型（SNP；single nucleotide polymorphism）である。通常、特定集団内で 1%

以上の頻度でみられる場合に「多型」と、それ以下の頻度の場合に「変異」と称して区別するが、多型も

変異も遺伝子の塩基の違いであり、その検査方法は基本的に共通である。なお、①の多くが後天的分子

異常であるのとは違って、②の殆どはいわゆる個人差、個体差とよばれてきたもので、生殖細胞をへて遺

伝することから、その情報の取り扱いは倫理指針の対象となる。

・薬物代謝酵素の多型

がん化学療法に用いられる irinotecan は、体内において UDP グルクロン酸転移酵素 UGT1A1 で不

活化される。UGT1A1 の多型の一部は酵素活性が弱く、これをもつ患者では irinotecan 副作用のリスク

が上昇することから、副作用リスクの予測因子として UGT1A1 多型検査が行われている。CYP2D6 と

CYP2C19 の多型は、神経領域で用いられる多くの医薬品の有効性、安全性に大きく影響することがわ

かっている。CYP2D6 の多型は非常に種類が多く、ある多型は正常型より活性が高い、ある多型は活性

が殆どないなど活性も様々である。このため、CYP2D6 と CYP2C19 の各種多型を一度に検査する

DNA チップも開発されている。ヘリコバクターピロリ除菌療法においても CYP2C19 の多型によって、プ

ロトンポンプ阻害剤の投与量を加減、あるいは H2 受容体拮抗剤を組み合わせる必要がある。ヘリコバク

ターピロリ除菌療法における CYP2C19 の多型検査は先進医療として実施されている。

グルコース 6 リン酸脱水素酵素（G6PD）は高尿酸血症治療剤の rasburicase や、にきび治療剤

dapsone を代謝するが、G6PD 欠乏症（遺伝疾患）では代謝されず、高頻度に溶血性貧血を起こす

（Youngster I ら 2010）。また、シスプラチンを代謝するチオプリンメチル転移酵素（TPMT）の多型では、

シスプラチンが十分に代謝されず、小児難聴の原因となる（Ross CJ ら 2009）。このため、G6PD 欠損の

検査薬や TPMT 多型の検査薬が開発されている。

・免疫系に関わる分子の多型

組織適合性抗原や、免疫反応を制御する各種受容体やシグナル分子の多型も、特定の医薬品の有効

性、安全性に大きく関係する。組織適合性抗原である HLA-A、HLA-B の一部の多型（HLA-B*1502、

*5801、*5701 等）では、特定の医薬品と相互作用する結果、強力な免疫反応を誘導し、スティーブン

ス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症候群などの重症薬疹、またアレルギー性薬剤性肝障害を惹起

させて重篤の場合は死に至ることが報告されている（鹿庭なほ子 2012）。このため、例えば

carbamazepine の米国添付文書には、HLA-B*1502 について民族的に可能性が高い患者について

は多型検査をすべきと記載されている。

インターフェロン α 製剤による C 型肝炎の治療成績が IL-28B の多型と有意に相関することが明らか

となり、IL-28B 多型検査は先進医療として実施されている。また抗体医薬品のなかで抗体依存性細胞

障害（ADCC）を誘導するタイプのものは、エフェクター細胞の Fc 受容体との結合が重要であり、IgG に

対する Fc 受容体（FcγR）の多型が薬効に影響する可能性が指摘されている（Musolino A ら 2008）。

ところで、医薬品と相互作用する分子の多型については数多くの報告がなされているものの、これら多

型の診断薬が必ずしもすべてコンパニオン診断薬となりうるわけではない。①で示したような医薬品の標

第 3 章

45

的分子イコール検査対象という場合とは異なり、医薬品と生体分子の相互作用全体のバランスのなかで、

コンパニオン診断薬としての要件、すなわち、患者に対する有効性、安全性を向上させ、費用対効果を

向上させられるツールとしての有用性をどの程度満たすのかを、十分に評価、検討していく必要があると

されている。薬物代謝酵素の場合、単一の酵素の多型だけでは情報が不十分との指摘があり、個々の

医薬品ごとに複数の分子多型をヘテロ、ホモを含めて考慮する必要がある。臨床エビデンスを基に学会

等でも盛んに議論されているところである。

③ その他

免疫抑制剤等の使用によって、潜伏していたB型肝炎ウイルス（HBV）が再活性化し、劇症肝炎を引き

起こす例が報告されている。このため、免疫抑制剤の使用に際しては、患者血液中に HBs 抗原あるい

は、HBc 抗体ないし HBs 抗体の有無を検査する必要性が検討されている。また、酵母で産生された遺

伝子組換えアルブミン製剤にはごく微量ながら酵母由来成分が含まれていて、これがアレルゲンとなって

患者に重篤なアレルギー反応を引き起こす可能性があることから、患者血液中の酵母成分に対する IgE

の有無を検査する IVD も開発されている。

感染症領域における病原体（細菌、真菌、ウイルス等）のvariant（型）の診断は、医薬品の選択に重要

な情報となる場合もあるが、基本的には感染症自体の診断であるため、コンパニオン診断薬の範疇に入

れない場合が多い。ちなみに、FDA の「Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels」

（FDA 2012a）には、医薬品への感受性に影響する微生物の variant については、このリストには含めな

い旨が記載されている。抗 HIV-1 薬 maraviroc は、CCR5 アンタゴニストであり、リンパ球上のケモカイ

ン受容体 CCR5 を介して感染するタイプの HIV-1（CCR5 指向性）に効果を示す。HIV-1 には他に

CCR4 指向性や、CCR4/ CCR5 混合指向性のタイプがあるが maraviroc の適応外である。このため

maraviroc の使用にあたっては患者体内にあるウイルスの指向性検査が必要である。

コンパニオン診断薬と医薬品が同時期（3 カ月以内）に承認された例を【図表 3-1】に整理した。HER2

診断薬の場合は、同じ医薬品に対する同様の測定法による診断薬が複数承認されているが、医薬品承

認後 3 カ月以降に承認されたものについては表の脚注に記載した。

一方、別個に開発されたコンパニオン診断薬と対応する医薬品の例を、【図表 3-2】と【図表 3-3】に整

理した。日本でコンパニオン診断薬として薬事承認された IVD（承認年を記載）を【図表 3-2】に、薬事未

承認であるが、日本で保険収載、あるいは先進医療の一部として認められている LDT を【図表 3-3】に整

理してある。

前述したように、米国 FDA は、米国承認医薬品の添付文書に記載のあるバイオマーカーのリストを

「Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels」（FDA 2012a）として公表している。この

リストに記載されているバイオマーカーに関して、日本では未承認であるが、米国で承認されているいる

コンパニオン診断薬としては、KIT (c-Kit)発現量についての診断薬 DAKO c-Kit PharmDx (IHC 法)

（対応する医薬品：imatinib、疾患：GIST）、CYP2C9/VKORC1 多型についての Paragondx 社の診

断薬（対応する医薬品：warfarin、疾患：血栓症）、G6PD 多型についての Astora-Pacific 社の診断薬

（医薬品：chloroquine、疾患：マラリア）等がある。

第 3 章

46

ﾊﾞｲｵﾏｰｶｰ ﾒｰｶｰ／測定法 材料 保険点数 疾患 対応する医薬品 同時期承認（年月） HER2 Dako/ IHC FFPE 690 乳がん trastuzumab

（抗 HER2 抗体） 米 1998.9-10 日 2001.4

胃がん 米 2010.10 乳がん pertuzumab

（抗 HER2 抗体） 米 2012.6

Dako/ FISH FFPE 2700 注 1)

胃がん trastuzumab （抗 HER2 抗体）

米 2010.10

EGFR Dako/ IHC FFPE 690 大腸がん他 cetuximab （抗 EGFR 抗体）

米 2004.2 日 2008 7-9

panitumumab （抗 EGFR 抗体

米 2006.9

BRAF 変異 Roche/ PCR FFPE – メラノーマ

大腸がん vemurafenib (BRAF-TKI)

米 2011.8

EML4- ALK

Abbott/ FISH FFPE 6520 NSCLC crizotinib （ALK-TKI）

米 2011.8 日 2012.2-3

CCR4

協和メデックス / FCM

血液

10000 ATL mogamulizumab （抗 CCR 抗体）

日 2012.3

協和メデックス

/IHC FFPE

【図表 3-1】 同時期に承認された CoDx 及び対応する医薬品の例（日本あるいは米国） 各社ならびに PMDA ホームページ掲載情報をもとに HS 規制動向調査 WG 作成

診断薬と医薬品が同時期（3 カ月以内）に承認された例（診断薬の使用目的追加、医薬品の効能追加の承認を含む)。 HER2 診断薬は表にあげたほか、米国では Dako（FISH 法 2005 年，CISH 法 2011 年），Abbott（FISH 法 1998 年），Roche（IHC 法 2000 年，FISH法 2011 年）等々が承認されている (Allison M ら 2010)。日本では Abbott（FISH 法，2002 年），ニチレイ（IHC 法（ポリクロ抗体）2002 年，協和メデックス

（IHC 法 2003 年），Siemens（CLIA 法 2005 年），常光（FISH 法 2008 年），Dako（FISH 法 2009 年，CISH 法 2010 年）， IHC 法（モノクロ抗体）2004年），Roche （IHC 法 2009 年，FISH 法 2011 年）などの HER2 診断薬が承認されている。 HER2 診断が必要とされる医薬品としては、表に記載した抗 HER2 抗体の他，HER2 TKI である lapatinib（米国 2007年，日 2009 年承認）がある。HER2陽性乳がんの適応であり、HER2 陰性乳がんに有意な効果なしとの臨床結果が報告されている（Di Leo A ら 2008）。 Cetuximab と panitumumab（抗 EGFR 抗体）の CoDx については、EGFR 検査薬が同時承認されているが、その後、KRAS 変異の検査薬も承認されて

いる（図表 3-2）。 注1) IHC と組み合わせる場合 3050 点（厚生労働省中医協 2012）

ﾊﾞｲｵﾏｰｶｰ ﾒｰｶｰあるいは検査

ｾﾝﾀｰ/測定法 材料 保険

点数 疾患 対応する医薬品 日本承認（年）

診断薬 医薬品 CD20 Beckman coulter/

FCM Leica/IHC

血液 FFPE

1000 B リンパ腫 rituximab ibritumomab (抗 CD20 抗体)

1990 2010

2001 2008

ER+PgR Dako/ IHC

FFPE 720 +180

乳がん tamoxifen （抗 estrogen） 他乳がんホルモン

療法剤

2002

1981

ER Roche/ IHC Roche/ IHC ultra

FFPE 720

2009 2011

Major BCR-ABL (Ph 染色体)

富士レビオ/ TMA-HPA 注 1)

血液、他 1200 CML Ph+ALL

imatinib nilotinib dasatinib （ABL-TKI）

2003 2001 2009 2009

UGT1A1 多型

積水メディカル/ Invader

血液、他 2100 肺がん、胃が

ん、大腸がん

irinotecan 2008 1994

CYP2D6 及び

CYP2C19 多型 Roche/ DNA chip 血液、他 – 各種疾患 CYP 2D6、

CYP2C19 で代謝

される薬剤注 2）

2009 –

KRAS 変異

医学生物研究所/ Luminex

FFPE 新 鮮 凍

結組織

2100 大腸がん cetuximab （抗 EGFR 抗体）

2011 2008

大腸がん panitumumab （抗 EGFR 抗体）

2010

EGFR 変異 Qiagen/ Scorpion-ARMS 注 3)

FFPE 2500 NSCLC gefitinib erlotinib （EGFR-TKI）

2011 注 4)

2002 2007

【図表 3-2】 別個に開発された CoDx と対応する医薬品の例 (１)

（日本で薬事承認されている IVD と対応する医薬品） 各社ならびに PMDA ホームページ掲載情報をもとに HS 規制動向調査 WG 作成

注 1) BCR-ABL には BCR遺伝子側の切断点が下流にある major BCR-ABLと上流にある minor BCR-ABLがあり、この IVD は前者を測定する。 注 2） β遮断薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、プロトンポンプ阻害剤などの多くが CYP 2D6、あるいは CYP2C19 で代謝されること

が知られている。 注 3) 国内検査センターから EGFR 変異 LDT の検査サービスも提供されている。（株式会社 SRL より Cycleave 法、株式会社 BML より Invader法、三菱化学メディエンス株式会社より Clamp 法など、いずれも 2100 点。） 注 4) 保険収載は 2012 年。

第 3 章

47

ﾊﾞｲｵﾏｰｶｰ ﾒｰｶｰあるいは検査

ｾﾝﾀｰ/測定法 材料 保険点数 疾患 対応する医薬品 日本承認（年）

診断薬 医薬品

CYP2C19 多型

SRL/ gFCS BML/ Invader

血液、他 先進医療 胃潰瘍、

十二指

腸潰瘍

H.pylori 除菌療

法 注 1)

先進医

療承認

2007

2000

IL-28B 多型 SRL, BML/ Invader

血液、他 先進医療 HCV peginterferon-2b＋ribavirin （interferon α）

先進医

療承認

2010

2004 2007

PML-RARα SRL/RT-PCR 骨髄液、血

液 2100 APL all-trans

retinoic acid, Arsenic trioxide

未承認 1995 2004

BCR-ABL (Ph 染色体)

SRL/FISH BML/FISH MCM/FISH

骨髄液、血

液 2730+400 CML

Ph+ALLimatinib nilotinib dasatinib （ABL TKI）

未承認

2001 2009 2009 SRL/RT-PCR 骨髄液、血

液 2100

KIT 変異 SRL/direct sequencing

新鮮凍結組

織、 FFPE

2500

GIST imatinib (KIT TKI)

未承認 2003

第五染色体長

腕欠失 SRL/FISH 骨髄液、血

液 2730+400 MDS lenalidomide 未承認 2010

【図表 3-3】 別個に開発された CoDx と対応する医薬品の例 (2)

(日本未承認だが保険収載されている LDT と対応する医薬品) 各社ならびに PMDA ホームページ掲載情報をもとに HS 規制動向調査 WG 作成

日本で薬事未承認であっても FDA の Table of Pharmacogenomic Biomakers in Drug Labels (FDA 2012a) に記載されている検査であって、か

つ日本で保険収載あるいは先進医療で承認されている検査を掲載した。国内検査センター（株式会社 SRL、株式会社 BML、三菱化学メディエン

ス株式会社(MCM)）が検査サービスを提供している場合にはそのセンター名を記載した。 注 1）H.pylori（ヘリコバクターピロリ）除菌療法の一部は 2000 年に保険適応された。これに用いられるプロトンポンプ阻害剤の薬効は代謝酵

素 CYP2C19 の多型により大きく異なることから、CYP2C19 多型の診断が先進医療として 2007 年承認された。実施機関は浜松医科大学付属病

院、三重大学医学部付属病院。 (略号) ALL = 急性リンパ性白血病、APL = 急性前骨髄球性白血病、GIST = 消化管間質腫瘍、CML = 慢性骨髄性白血病、ER/PgR = エスト

ロゲン受容体及びプロゲステロン受容体、FCM = フローサイトメトリー、FFPE (formalin-fixed paraffin-embedded) = ホルマリン固定パラフ

ィン包装、FISH = 蛍光 in situ hybridization、HCV = ヒト C 型肝炎ウイルス、IHC = 免疫組織染色、TKI = チロシンキナーゼ阻害剤、MDS=骨髄異形成症候群、NSCLC = 非小細胞肺がん、Ph 染色体= フィラデルフィア染色体

２） 検査材料

コンパニオン診断薬の検査手法の開発には、臨床試験または臨床研究における検体・検査材料の確

保が必須となる。実際に使用される材料としては、血液と標的臓器組織（腫瘍組織も含む）が最も一般的

である。材料の品質保持も大きな課題のひとつであり、測定標的分子であるタンパク質や遺伝子 DNA を

いかに安定した状態で保存できるかなど、材料採取と保存条件には注意が必要となる。以下に、血液標

本、組織標本といった、検査材料の種類と特徴について記載する。

① 血液標本

血液標本として取り扱われる材料としては、血漿、血清、血液細胞（末梢血単核球）などがある。血液

（末梢血）は採取が比較的容易で侵襲性も低いことから、汎用性が高く、特に、血漿または血清などは、

可溶性タンパク質を経時的に頻回に測定する場合などに用いられることが多い。凍結保存で比較的安

定性を保ちやすい。

血液細胞は多くの場合、遺伝子の特徴などを検査する場合に用いられる。通常赤血球や血小板を除く

ために単核球画分にし、DNA あるいは RNA を抽出する。特に RNA は RNase により分解されやすく、

抽出過程、測定過程において一定の quality を保った検体のハンドリングが要求される。白血病細胞等

の場合は、末梢血の他、骨髄穿刺によって採取される骨髄液からも調製する場合が多い。表面抗原の検

査では、採取後直ちに生細胞のまま、あるいはパラホルムアルデヒド等で細胞表面タンパクを固定した後

第 3 章

48

に、フローサイトメーター等で解析する。

② 組織標本

・保存（固定）組織標本

保存組織標本とは、手術等で取り出した組織をホルマリン等で固定後、パラフィン包埋した

Formalin-Fixed Paraffin Embedded（FFPE）ブロック、あるいはこれを一定の厚さ（検査によって異な

るが、主に 4–5 μm）に薄切してスライドにした状態で保存されている組織標本のことを示す。通常、病理

標本として H&E 染色等の検査に供されるが、この標本を用いたタンパク質レベル、DNA レベルでの

様々な検査法が開発されている。腫瘍組織標本の場合は、がん細胞と正常細胞が混在しているため、別

途 H&E 染色等で、がん細胞が十分に含まれていることを確認する必要がある。

保存組織標本を使用する際の留意点としては、採取時期、採取方法、固定方法（ホルマリン固定の時

間など）がコントロールできないため、検体の個体差が大きいことを考慮する必要がある。また、長期保存

されている場合が多く、採取および保存条件によっては、DNA、RNA の分解が起こっており、いざ検査

のときに DNA、RNA の抽出を行っても、質の良いものが得られない場合もある。

・新鮮組織標本

新鮮組織標本とは、標的検査を行う直前にバイオプシー技術などを用いて生体より採取された組織検

体のことを指す。検査項目に応じて、概して 2 つの方法で保存される場合が多い。一つは液体窒素で凍

結し-80℃以下で保存する方法、もう一つは保存組織標本と同様に FFPE ブロックとして保存する方法で

ある。特に、遺伝子 DNA を長く解読する分析や、レーザーマイクロダイセクション法など、組織中の標的

細胞や病変を切り出す技術を用いるときは、出来るだけ新鮮な凍結標本が望ましい。後者は前述した保

存組織標本の利用と同等な検査に供するが、特定の検査を目的として採取の方法や固定方法を統一し

て調製されることが多い。

なお、PCR を用いた検査の場合には、材料としては喀痰、口腔内組織、気管支洗浄液、胸水等の微

量試料を用いることもできるが、がん細胞の遺伝子解析が目的の場合はがん細胞が十分量含まれている

かを検討することがきわめて重要である。

FFPE スライド標本は、免疫組織染色（IHC）等によるタンパク質レベルでの発現検査、あるいは、in

situ hybridization (ISH)や、PCR 等による遺伝子レベルでの検査（遺伝子増幅、遺伝子転座、遺伝子

変異など）に用いられる。スライド作製の方法は検査結果に大きく影響するため、作製法標準化の必要性

が提唱されている。日本病理学会では「乳癌における HER2 病理標本作製および病理診断のガイドライ

ン（案）（2011）」と「胃癌における HER2 病理標本作製および病理診断のガイドライン（案）（2011）」等で

FFPE スライドの作成方法についても推奨条件を示している。また、特に遺伝子レベルの検査では DNA

の品質管理について多くの検討がなされ、各種ガイドライン、指針、マニュアル等が公表されている。日

本臨床検査標準協議会（JCCLS）・遺伝子関連検査標準化専門委員会は、2009 年に「遺伝子関連検

査の検体品質管理マニュアル」を公表し、DNA 品質評価では、アガロース電気泳動により既知 DNA 領

域の増幅の成否や増殖速度、で評価すべきとしている。日本臨床腫瘍学会では「大腸癌患者における

KRAS 遺伝子変異の測定に関するガイドライン（2008）」、日本肺癌学会では、「肺癌患者における

EGFR 遺伝子変異検査の解説（2009）」等を発行し、各種の検査法に応じた検体とその取り扱い法につ

いても記載している（登勉 2008、登勉 2011a、登勉 2011b、宮地勇人&堤正好 2012）。

第 3 章

49

３） 検査手法

ここでは【図表 3-1～3】に記載した、診断薬、検査の手法について詳述する。今後の技術開発の動向

については 3-1-2 において記述する。

① 免疫学的検査

以下に、免疫組織染色法、フローサイトメトリー法、酵素抗体法に分けて記述する。

・免疫組織染色法 （IHC：immunohistochemistry）

組織中の特定タンパク質の発現量、分布、細胞内局在を検査する。HER2、EGFR、CCR4、ER、

PgR 等の発現量を検査する方法として最も汎用されている。通常、FFPE スライド標本で通常の染色をし

ていないもの（未染スライド）を用いる。連続切片をキットには対象となるタンパク質に対する抗体（一次抗

体）と、検体に結合した抗体量を定量化するための二次抗体と発色試薬が含まれる。二次抗体と酵素を

ポリマーに結合させる等の増感法も開発されている。免疫染色は、マニュアルで行うことが多いが、その

工程を全自動化した機器も発売されている【図表 3-4】。

A B

【図表 3-4】 H&E、IHC、 ISH の全自動染色システム A： H&E 全自動染色システム「ベンタナシンフォニー」 切片貼付・伸展後の乾燥から封入後の乾燥までを高い処理能力で全自動処理する染色システム。

B： 臨床用システム「ベンタナベンチマーク ULTRA」 個々の検体を独立して制御することで、免疫染色、ISH など、随時染色オーダーに対応できる機能を搭載。

ロシュ・ダイアグノスティックス社ホームページ[http://www.roche-diagnostics.jp/products/td/]より

（西田美和氏提供）

染色後は通常の光学顕微鏡を用いて目視にて判定する。例えば HER2 検査の場合、ASCO/CAP

（American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists）の HER2 検査ガイド

ライン（ASCO 2007）では、「強い完全な細胞膜の陽性染色がある癌細胞が 30%を超えて存在する場合

（スコア 3+）」を陽性（陽性所見が細胞膜か細胞質かは 10 倍対物レンズ、全体の陽性細胞率は 4 倍対

物レンズで観察）、としている。H&E 染色と組み合わせることで観察している細胞の形態や特徴を確認

することができる。

・フローサイトメトリー法 （FCM：Flow cytometric analysis）

白血病細胞、リンパ腫細胞など浮遊系細胞の細胞表面に発現している特定タンパク質の発現検査に

用いられる。CCR4、CCR5、CD20 等の検査が行われている。この他、細胞あたりの DNA 量等の測定

により細胞周期やアポトーシスを解析することもできる。新鮮材料が必要であり、生きた細胞あるいは細胞

表面を固定した細胞が用いられる。細胞に特定タンパク質に対する抗体を加え、その抗体、あるいは二

次抗体に結合させた蛍光物質をレーザー光線で励起させることにより、細胞一つあたりの抗原量を測定

する。異なる蛍光物質で標識した複数の抗体を用いることで、同時に多くのパラメーターを測定すること

第 3 章

50

が可能である。専用装置であるフローサイトメーターは、Beckman- Coulter 社、BD Bioscience 社、

Millipore 社、Partecs 社等から発売されている。

・酵素免疫法 (Enzyme Immuno Assay) 、その他

可溶性タンパク質の定量は、酵素抗体法で行われる場合が多い。通常は、目的とするタンパク質に対

する抗体をプレート上に固相化する ELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）が汎用されてい

る。抗体をビーズ等に固相化するビーズ法（Bio-Plex ProTM など）も開発されており、複数種のビーズを

加えた後、各ビーズを分離することにより、同一検体を用いて複数の抗原量を同時に測定することも可能

である。抗原抗体複合体は通常ペルオキシダーゼ、あるいはアルカリフォスファターゼ等の酵素反応を

応用して定量する。アクリジニウム誘導体等を用いた化学発光で定量する方法は、化学発光免疫測定法

（CLIA：chemiluminescence immunoassay）と呼ばれる。協和メデックス社から全自動化学発光免疫

測定装置が発売されている。

② ISH （in situ hybridization）検査

標識したオリゴヌクレオチドプローブを組織標本に加え、染色体中のターゲット DNA にハイブリダイズさ

せる検査法。標識プローブの結合を顕微鏡下に観察し、対象とする遺伝子が細胞あたり何個存在するか

を検査する。通常、FFPE スライドを用いるが、ISH 専用にはメタノール：酢酸で固定することが多い。

DNA の品質が担保された、できるだけ新鮮な標本を用いることが望ましい。分裂期の細胞を用いた染色

体標本を用いる場合は、染色体上のどこに目的遺伝子が存在するかを検査することもできる。蛍光標識

プローブを用いる FISH (fluorescence in situ hybridization）が一般的で蛍光顕微鏡で観察する。最

近、明視野での観察が可能なプローブが開発され、これを用いる方法は CISH（chromogenic in situ

hybridization）あるいは bright-field in situ hybridization と呼ばれる。

・FISH（fluorescence in situ hybridization）

遺伝子増幅の検査においては、通常は、目的遺伝子に対する蛍光プローブのほか、内部コントロール

としてその遺伝子のある染色体のセントロメア（たとえば HER2 遺伝子増幅の場合第 17 染色体セントロメ

ア（CEP17））に対する蛍光プローブ（異なる波長の蛍光）を用いて染色し、2 色の点の数を蛍光顕微鏡

下で観察、計測し、目的遺伝子／セントロメア比＝遺伝子増幅度を求める。

融合遺伝子の検査においては、2 つの遺伝子の融合を検査する場合には、fusion 法あるいは split

法が用いられる。Fusion 法では、各々の遺伝子に対して別の蛍光（緑と赤など）で標識したプローブを

用いる。遺伝子が融合している場合 2 色の蛍光は重なり、融合色（黄色など）になる。もともとの遺伝子が

近いと判別が難しい。Split 法では一つの遺伝子の切断点の両側に対するプローブを用いる。両者は近

いために正常では融合色が観察されるが、この遺伝子の一部が転座をおこすと、2 つのプローブが離れ

て別々の色として検出される。ALK 融合遺伝子など、融合する相手の遺伝子が複数種類ある場合、これ

らを同時に検出できる。

・CISH (chromogenic in situ hybridization)

蛍 光 で は な い 標 識 プ ロ ー ブ を 用 い 、 明 視 野 で 検 出 す る 方 法 で あ り 、 bright-field in situ

hybridization とも呼ばれる。通常ペルオキシダーゼ、あるいはアルカリフォスファターゼ等で標識する。

銀粒子で増感させる SISH（silver-enhanced in situ hybridization）法（Roche 社）も開発されている。

HER2 遺伝子を銀粒子（黒色）、第 17 番染色体セントロメアを赤色素産生物質で染める方法は、DISH

第 3 章

51

（dual color in situ hybridization）法（Roche 社）とも呼ばれている。FISH と比較すると、明視野に対

応させるための工程が加わるが、光学顕微鏡を用いて観察できるため、細胞形態もあわせて観察できる、

標本の長期保存が可能、などのメリットがある。

染色体検査については、慢性骨髄性白血病におけるフィラデルフィア染色体など、従来より、分裂期細

胞の染色体の数と形態を顕微鏡下で観察するという検査が行われてきた。白血病細胞など細胞分裂期

の細胞が得られる場合は、ISH と組み合わせて、染色体検査（従来法）を実施する場合も多い。一般に

は、in vitro で細胞を培養後、細胞分裂阻害剤を添加して染色体が観察しやすい分裂期の細胞を採取

する。低張処理後、細胞を固定してスライドガラス上に染色体標本を作製する。G 分染法等により染色体

上に縞模様（バンド）を表出させてから、顕微鏡下で染色体の数、形態、長さ等を詳細に観察する。

③ PCR 応用の遺伝子検査 （遺伝子多型、変異検査）

遺伝子の変異、多型を検査する方法としては PCR-Invader 法、CycleavePCR 法、Scorpion-ARMS

法、Luminex 法、PNA-LNA PCR clamp 法、Direct sequence 法、DNA チップ等がよく用いられてい

る。いずれも主に PCR（ポリメラーゼ連鎖反応）法により目的とする遺伝子の一部を in vitro で増幅させ

た後に、特定部分の塩基配列に変異、多型（多くは一塩基多型）、欠損等がないかを検査する。多型も

変異も遺伝子の塩基の違いであり、その検査方法は基本的に共通である。目的に応じ、複数の検査法

で結果を確認する場合もある。

わが国では、遺伝子の変異、多型の検査において薬事承認されている IVD は比較的少なく、多くは

国内大手の検査センターが独自に開発、導入した LDT が用いられている。LDT という形態ではあるが、

厳密な検査バリデーションと精度管理が検査センターによってなされており、これらの一部（EGFR 変異、

KIT 変異等）は臨床検査の保険適用が認められている。現状では、国内の大部分の検査が大手検査セ

ンター3 社（SRL 社、BML 社、MCM 社）に集中していると言われている。 以下に、それぞれの検査手

法について整理した。

・PCR Invader 法

検出したい DNA 配列と相補的な二つのプローブ、シグナルプローブ（5'側にシグナル検出のための配

列「Flap」をもつ）とインベーダオリゴを用いる。ターゲット DNA に 2 つのプローブがハイブリダイズして形

成された 3 重鎖構造を Cleavase ®が認識して切断する（第一反応）と、シグナルプローブの Flap 部分

が遊離する。遊離した Flap は、蛍光検出用の FRET Probe（蛍光物質とクエンチャーを含む）とハイブリ

ダイズして再び 3 重鎖構造をとり、これを Cleavase ®が認識して切断する（第二反応）ために、蛍光物質

とクエンチャーが離れて蛍光が発せられる【図表 3-5】。この蛍光の増加量をリアルタイムで測定する。多

型や変異がある場合は、第一反応が起こらず蛍光は発せられない。UGT1A1（UGT1A1*28 と*6）を検

査する IVD、IL-28B の 2 種あるいは 3 種の多型を検査する LTD、 EGFR の 6 種類の変異を検査す

る LDT 等が開発されている。

第 3 章

52

Ｆ Ｑ

Ｆ Ｑ

Ｆ Ｑ

Ｆ

RNA DNA

キメラプローブ

ハイブリッド形成

ターゲットDNA

RNase Hによる切断

発色

Cycleave 法 Scorpion法

ターゲットDNA

Ｆ Ｑ プライマー

ハイブリッド形成 → 伸張

Ｆ 熱変性

Ｆ

安定化発色

Invader法

ターゲットDNA

プライマー

インベーダオリゴ

Cleavaseによる切断

Flap

Flapの遊離とFRET‐Probeによる捕捉

Ｆ Ｑ

Cleavaseによる切断

Ｆ

発色

ＦＱ

: 蛍光物質: クエンチャー（消光物質）

【図表 3-5】 蛍光物質とクエンチャーを応用した遺伝子検査法

（PCR invader 法、Cycleave PCR 法、Scorpion-ARMS 法） （ホロジックジャパン社、タカラバイオ社、キアゲン社の各社ホームページ掲載の検査キット説明書を参考に、HS 規制動向調査 WG 作成）

・ CycleavePCR 法

サイクリングプローブ法とも呼ばれる。検査したい DNA 配列に対し相補的な RNA と NDA からなるキ

メラプローブと、RNaseH（DNA と二重鎖を形成した RNA を切断する酵素）を用いることを特徴とする

【図表 3-5】。このキメラプローブは、中央部分が RNA、その前後が DNA、両端は一方が蛍光物質で、も

う一方がその蛍光物質の発する蛍光を消光する物質（クエンチャー）で標識されている。目的とする

DNA 断片（ターゲット DNA）を PCR で増幅した後、このプローブを加えると、ターゲット DNA とキメラプ

ローブがハイブリダイズして 2 重鎖を形成する。両者の配列が完全にマッチした場合 RNase H に認識さ

れて切断される。一方、多型や変異などで一塩基でも違いがある場合は切断されない。キメラプローブは

切断されて初めてクエンチングが解除され強い蛍光を発するため、この蛍光量を測定することで、変異あ

るいは多型の有無を検出することができる。EGFR の 6 種の変異を検査する LDT 等が開発されている。

・ Scorpion-ARMS 法 (Scorpion Amplified Refractory Mutation System)

感度が高いため、正常細胞とがん細胞が混在した検体でもがん細胞の遺伝子変異を検出可能である。

スコーピオンプライマーと、ARMS と呼ばれる DNA 増幅システムを組み合わせており、専用の増幅装置

を用いる。スコーピオンプライマーは、検査したいDNA配列と相補的な配列を2ヶ所有し、また蛍光物質

とクエンチャーを含んでいる【図表 3-5】。相補的配列の一つは蛍光物質とクエンチャーの間にあり、通常

ヘアピン構造をとるためにマスクされている。また蛍光物質はクエンチャーに近接しているため通常は発

光しない。ターゲット DNA にこのプライマーを加えると、クエンチャーのあとの配列がターゲット DNA と

完全にマッチした場合にDNA伸張反応がおこる。熱変性によってヘアピン構造が開き、ヘアピン内の配

列が伸張部分と結合して安定化すると蛍光物質とクエンチャーの距離が開いて蛍光が発せられる。この

第 3 章

53

蛍光増幅をリアルタイムに検出する。蛍光増幅がおこらない場合、検体 DNA の配列に変異や多型があ

ることがわかる。EGFR の 29 種の変異を検査する IVD 等が開発されている。

・ Luminex 法

ビオチン標識プライマーを用いてターゲット DNA を PCR で増幅後、その増幅産物を検査したい配列

を認識するプローブ（蛍光ビーズに固相化してある）に加える。増幅産物はフィコエリスリン標識ストレプト

アビジンを用いて発色させ、これが蛍光ビーズとハイブリダイズしたか否かをフローサイトメーターで検出

する。DNA がビーズに結合しないと多型や変異があることがわかる。KRAS の 12 種類の変異を検査す

る IVD が開発されている。同様の方法に遺伝子蛍光相関分光法（gFCS；gene Analysis by

Fluorescene Correlation Spectroscopy）がある。

・ PNA-LNA PCR clamp 法

PNA（peptide nucleic acid）と LNA（locked nucleic acid）を用いる。PNA や LNA は DNA の相補

配列と結合するが、一塩基のミスマッチでも結合力が弱く（Tm が低く）なるため一塩基変異や多型の解

析に適している。また LNA は PCR のプライマーとしても用いることができる。ターゲット DNA に PNA を

結合させ、その部分を含むDNA配列についてLNAをプライマーとしてPCRを行うと、PNAによりDNA

伸張反応が阻害される。一方、PNAが結合する配列に一塩基でもミスマッチがあるとPNAは結合せず、

DNA 伸張は阻害されない。この方法により一塩基の違いを高い精度で検出することができる。EGFR の

5 種の変異を検査する LDT が開発されている。

・ TMA-HPA 法

Transcription mediated amplification-hybridization protection assay 法。RNA を鋳型として

cDNA を合成し、これを鋳型として RNA を合成することを繰り返して RNA を増幅させる（TMA 法）。ダイ

グリス TM DTS システム（富士レビオ社）などの専用機器を用いる。次に増幅した RNA にアクリジウムエス

テル標識した DNA プローブを加え加水分解を行うと、アクリジウムエステルは RNA-DNA 二本鎖を形成

した場合のみ保護されて、加水分解を免れて化学発光性を保持する（HPA 法）。配列にミスマッチがある

と発光しないため多型や変異を検出できる。Major BCR-ABL の IVD が開発されている。

・ Direct sequence 法

ターゲット DNA を増幅させた後に、DNA シーケンサーで検出したい部分の配列を全部解読する。シ

ーケンスのための手間とコストがかかるが、上述の方法が、ターゲットDNAの変異あるいは多型について

Yes/No の検査を行うのに対し、より詳細な情報が得られるため、上述の方法の後に実施される場合も多

い。KIT 変異の場合、エクソン 9、11、13、17 それぞれに変異が知られており、その種類がきわめて多い

こともあって、初めから direct sequence 法で検査する LDT が開発されている。

・ DNA チップ

一度に多数の遺伝子について発現レベル（mRNA 量）の他、変異、多型を検査することができる。

Affymetrix 社 DNA チップを用いた AmpliChip CYP450（Roche 社）の場合、CYP2D6 の 27 種の多

型と CYP2C19 の 3 種の多型を一度に検査可能である。ターゲット DNA を増幅させた後に平均サイズ

500～200 塩基の DNA に断片化し、3’末端をビオチン標識する。この試料を CYP2D6 及び CYP2C19

各種多型を認識するプローブが固定された DNA チップに加えハイブリダイズさせる。洗浄後、蛍光標

識したストレプトアビジンで DNA 断片を染色し、レーザー光で励起させることにより、その発光量から各

プローブ毎に結合した DNA 断片量を定量する。そのパターンから CYP2D6 及び CYP2C19 の多型を

第 3 章

54

診断する。

・ RT-PCR 法

材料より RNA を抽出、これを逆転写酵素で cDNA としてから PCR で増幅させ、増幅産物の量、ある

いは長さを測定する。mRNAの発現量を定量的に解析する場合は増幅過程を real time でモニターす

る real time RT-PCR（real-time quantitative RT-PCR ともいう）を行う。RT-PCR 法は融合遺伝子の

検査にも有効である。遺伝子融合の結果、通常では存在しない mRNA が大量に合成されるため、判定

が比較的容易であり、IHC や ISH の後に確認のため実施されることも多い。Primer の種類を変えること

で 2 つの遺伝子がどのようにどのように融合したか等多くの情報を得ることもできる。ただし長い転写産物

を検出するためには、高品質の RNA が必要であり、材料調製に注意を要する。BCR-ABL（major

BCR-ABL 及び minor BCR-ABL）や PML-RARα を検査する LDT が開発されている。

④ 各検査法の組み合わせによる検査

実際の診断にあたっては、偽陽性、偽陰性のリスクを下げるため、同一のバイオマーカーに対する複数

の検査を行う場合がある。例えば、HER2 検査の場合、ASCO/CAP のガイドラインでは、IHC 法で 3+を

陽性、0～1+を陰性としているが、2+（equivocal）と診断された場合、IHC 法（あるいは FISH 法）で再検

査すること、また先に FISH 法で検査した場合、HER2/CEP 比が 2.2 以上を陽性、1.8 以下を陰性とす

るが、その中間値であった場合は、FISH 法で細胞数を増やして再検査、あるいは IHC 法で検査するこ

とを推奨している（小野麻紀子＆藤原康弘 2007、木下貴之＆藤原康弘 2013）。融合遺伝子、たとえば

EML4-ALKの診断においては、日本肺癌学会「ALK診断の手引き(2011)」（日本肺癌学会2011）では

FISH 法のほか、免疫染色、RT-PCR など 2 つ以上の解析方法と組み合わせで検討することが望ましい、

としている。この他、遺伝子変異、多型の診断でも PCR ベースの検査で Yes/No を判断したあと、direct

sequence 法で確認する場合がある。

一方、同一の医薬品の使用にあたって、複数のバイオマーカーに対する診断を行う場合もある。抗

EGFR 抗体医薬品である cetuximab、 panitumumab の場合、EGFR の発現量を IHC 法等で検査

し、更に KRAS 変異を PCR ベースの方法で検査する。前者が陽性、後者が陰性の場合に医薬品の適

応となる。

３－１－２． 今後の技術開発の動向

最近の技術革新により、マイクロアレイや DNA チップといった多数の遺伝子の発現量や変異、多型を

網羅的に解析できるツールが開発されてきた。将来的には複数の遺伝子情報を組み合わせることで診

断、治療方針の決定に大きく影響を及ぼす新しいアプローチとなりうると想定されている（鈴木孝昌

2011b）。平成 18 年度より、厚生労働省の次世代医療機器評価指標作成事業にて「テーラーメイド医療

用診断機器（DNA チップ）審査 WG」を設置し検討が加えられてきており、その成果が、平成 20 年

「DNA チップを用いた遺伝子型判定装置に関する評価指標」として公開されている（厚生労働省

2008a）。平成 22 年度よりは「テーラーメイド医療用診断機器（DNA チップ等を用いる遺伝子発現解析

装置）審査 WG」とし、遺伝子発現解析に関する DNA チップ等の診断機器に関する評価指針作成に向

けた討議が進められている（鈴木孝昌 2011a、神田忠仁 2011、2012）。2009 年には、ロシュ社の

第 3 章

55

AmpliChip CYP450 がわが国最初の DNA チップを用いた IVD として承認されている。

以下に、海外では既に承認され臨床応用されている遺伝子チップ技術を応用した各種病態の診断法

（国内未承認）についてまとめた。ここで記載する例はいずれも特定の医薬品と対応するものではないが、

今後のコンパニオン診断薬開発の動向にも大きな影響を与える新しい診断戦略として大いに注目されて

いる。

1) IVDMIA

IVDMIA とは、FDA から提唱された In vitro Diagnostic Multivariate Index Assay の略称で、以

下のように定義されている（FDA 2007a）。

・単体の検査あるいは患者特異的な結果（例；層別化、スコア、インデックスなど）を検出し、疾患の

診断、罹患の状態、治癒、緩和あるいは治療および予防のために使用される、複合的で多変数値か

らなる in vitro アッセイシステム

・結果の解釈はシステム開発者に委ねられるものであり、エンドユーザーが独自に解釈および確認

を進められるものではない

米国では、FDA によって、以下の IVDMIA 診断機器が承認され、利用されている。

① MammaPrint® (Agendia 社開発）

MammaPrint®は、70 遺伝子が示す特徴により早期乳がん患者の術後再発リスクを予測するもので、

エストロゲン受容体の発現には関係なく実施できる。

MammaPrint®の開発は、術後 10 年間の予後データが残されている乳がん患者試料を使用して行

われた。ヒトゲノム 25,000 遺伝子から、乳がんの予後に特有な 231 個の遺伝子を選択し、さらに 2 次元

クラスター解析などを実施して、遠隔転移と相関があるとされた 70 遺伝子をシグニチャー遺伝子として採

用した（van`t Veer LJ ら 2002）。従来の乳がん標的遺伝子検査とは違い、乳がんの転移シグナルに

関連する伝達経路を検討し、70 遺伝子の発現パターンを解析することで、再発リスクの高い群もしくは低

い群に分類する。従来のリスク分類と共に考慮されることにより、補助療法に適した患者を同定するツー

ルとなる（Buyse M ら 2006）。

検査対象としては、浸潤型乳がんの女性患者のうち、早期ステージ 1 またはステージ 2 の浸潤性乳が

んで、リンパ節転移が無いあるいは 3 個までの女性患者である。エストロゲン受容体が陽性でも陰性でも、

どちらでも検査対象に含まれる。

測定法はマイクロアレイ（DNA チップ）を採用しており、乳がんの新鮮腫瘍組織から RNA を抽出し、

逆転写によって cDNA を合成する。精度管理の対照として Agendia 社が保存しているリファレンス組織

からも RNA は抽出される。検体の DNA セグメントを蛍光色素で標識化し、マイクロアレイチップ上にア

プライして、マイクロアレイ上の DNA 断片と結合（ハイブリダイズ）させる。ハイブリダイゼーション後、蛍光

標識された遺伝子のスポットをスキャナーで読み取り、結合状態を反映しているデジタルイメージを作成

する。それらの結果を、バイオインフォマティクス技術を用いて解析し、ある一定のアルゴリズムで解析す

ることでリスク分類を行う。

第 3 章

56

② Pathwork® Tissue of Origin （Pathwork Diagnostics 社開発）

Pathwork® Tissue of Origin は、患者の腫瘍検体から得られた遺伝子情報と、データベースに保存

されている様々ながん腫の腫瘍組織が示す遺伝子情報とを比較し、膀胱、乳房、および大腸の腫瘍をは

じめとした一般的な原発がん腫を予測する。

がん治療において、腫瘍の特徴を把握することが大切であるが、一方で、転移がん、未分化腫瘍など

においては、その特性を理解するのが困難であった。そこで、マイクロアレイ技術と 1,550 個を超える遺

伝子発現のパターン解析を組み合わせることにより、15 種類のがん種における特徴的な遺伝子発現パ

ターンを見出し、原発不明がんの起源を推定するためのツールとして開発されたものが Pathwork®

Tissue of Origin アッセイである。現在では、5,000 遺伝子を用いて、17 種類のがん種および 69 の形

態学的サブタイプの同定が可能となっている。

以下のような所見があった場合を検査対象とする。

- 予期できないところに腫瘍がみられた場合

- 数か所に転移巣がみられた場合

- 未分化腫瘍がみられた場合

- 2 種類以上の腫瘍特性があり、診断が不明である場合

- 多種のがん罹患履歴がある場合

- 免疫染色法で結論がでない場合

- 組織が小さく、十分な診断検査をすることができない場合

- 診断において、組織所見と臨床所見に乖離がある場合

- 非典型的な転移がみられた場合

測定法はマイクロアレイ（DNA チップ）を採用しており、 ホルマリン固定パラフィン包埋した腫瘍組織

から RNA を抽出し、逆転写によって cDNA を合成する。検体の DNA セグメントを蛍光色素で標識化し、

Affymetrix 社製 PathChip 上にアプライして、DNA 断片と結合（ハイブリダズ）させる。ハイブリダイゼー

ション後、蛍光標識された遺伝子のスポットをスキャナーで読み取り、結合状態を反映しているデジタルイ

メージを作成する。それらの結果をバイオインフォマティクス技術を用いて解析し、ある一定のアルゴリズ

ムで解析することでリスク分類を行う。

③ AlloMap® Molecular Expression Testing （Expression Diagnostics 社開発）

AlloMap®は、心臓移植患者の末梢血単核細胞から得られた遺伝子情報を用いて、中程度から高度

の急性細胞性拒絶反応を起こす可能性が少なく、かつ比較的安定した移植組織機能が得られる患者を

予測するためのツールである。

特徴としては、心臓の拒絶反応に関連があるとされている白血球細胞の分子経路の 11 遺伝子と、標

準化あるいは品質コントロールを目的とした 9 遺伝子の発現について、アルゴリズム解析に基づいて

0-40 の間でスコア化し、スコアが低いほど、移植後の急性細胞性拒絶反応の可能性が低いことが示され

ている。検査は血液試料で可能であるため、広範囲に心移植患者に用いられる。測定法には定量

RT-PCR 法を採用しており、血液から分離した末梢血単核細胞から RNA を抽出し、目的の 20 遺伝子を

標的とした定量 RT-PCR を行う。

第 3 章

57

2) FDA に承認申請していない Multivariate Index Assay

Multivariate Index Assay には、FDA への承認申請をせずに、CMS による CLIA 認証を受けた機

関で、LDT として使用されている例もある。Oncotype Dx®（Genomic Health 社）などがこれに該当す

る。

Oncotype Dx®は、21 遺伝子（16 個の標的遺伝子と 5 個のコントロール遺伝子）の発現を測定するこ

とで、リンパ節に転移のない、エストロゲン受容体陽性の乳がんの遠隔転移のリスクを見極めることが出

来る。これは、米国臨床腫瘍学会（ ASCO ）および全米総合がん情報ネットワーク（ National

Comprehensive Cancer Network；NCCN）の、それぞれの乳がん治療ガイドラインの中でも推奨され

ている。それ以外にも、早期乳がん患者の抗癌剤による化学療法の効果予測、ならびに、乳がん再発の

可能性の程度を予測することを目的とした使用も提唱されている。またいくつかの乳がんでは、遺伝子の

定量的スコアも情報として同時に報告される。抗癌剤化学療法の有効性に関する大規模試験などで本

検査が利用されており、米国では、公的および民間医療保険をあわせて約 90％の被保険者が、保険に

よる Oncotype Dx®検査を受けることができるまでに至っている。

3) 今後の診断薬に使用されることが期待されている技術について

上述の測定法のみならず、いくつかの遺伝子情報を組み合わせて解析することで病態を理解し、その

結果を基に適切な治療を選択できる可能性が年々増加している。

さらに、今後期待のかかる技術として、次世代シークエンシング解析（NGS；next generation

sequencing）が挙げられている（水島-菅野純子＆菅野純夫 2011）。全ゲノム解読宣言から今日まで、

個人ゲノム情報をいかに治療に還元することができるか、その方法が検討されており、キャピラリー電気

泳動を用いたサンガーシークエンシング法（サンガー法）の開発は、ゲノム塩基配列の解読に大きく貢献

した。この手法は、全ゲノム解読に用いられ、2003 年の解読終了までには 13 年間かかり、30 億ドルを費

やした。この間にも遺伝子解析技術は更に進化をとげ、2003 年以降には従来のサンガー法とは異なる

原理を用いた次世代シークエンサー（454 シークエンサー、Illumina シークエンサー、SOLiD シークエ

ンサーなど）が開発され、塩基配列決定量が飛躍的に向上した。さらに、一回の解析にかかる時間、解

析データ量、およびその膨大なデータを処理する機能が増加する一方で、解析コストが抑制されたため、

汎用性も高まった。実際、2007 年に個人のゲノム解読が行われた際には、わずか 2 か月間および 100

万ドルの経費で終了した。このとき用いられた機種は 454 シークエンサーであった。さらに 2012 年に入り、

ヒト全ゲノムの解読を 1 日、1,000 ドルで行うように設計されたシークエンサーが Life Technologies 社か

ら発売されるに至っている。

特に時間とコストの改善は利便性に繋がり、将来的にこの技術が病態診断に利用される可能性は非

常に高いと考えられている。たとえば、米 Foundation Medicine 社では、次世代シークエンシング技術

を用いて数百のがん化ドライバー遺伝子を網羅的に解析し、がん組織の遺伝子背景の診断をサポート

する Foundation One®解析を供給している。Foundation One®解析により、個人個人のがん組織のド

ライバー遺伝子が何であるか、またドライバー経路が単数であるか複数であるかなど、個人個人のがん組

織の特性を深く理解することができ、それぞれに応じた治療を選択することができる。Foundation One®

解析は CLIA certificate を取得していることから、米国では体外診断ツールとして治療選択の判断基準

としても使用されている。

第 3 章

58

3－2． コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発に係る医薬品企業の取組み

近年、製薬企業の研究開発費が増加する一方で承認される医薬品の数が低下傾向を示しており、ひ

とつの承認医薬品にかかる研究開発コストが高くなってきているとの報告がある（Scannell JW ら

2012）。この医薬品開発の生産性低下への対応策として、FDA 及び IMI（Innovative Medicines

Initiative）を中心に改善策を提案するタスクフォースが立ち上がり、それらの提案において大きな比重

を占めたのは医薬品開発におけるバイオマーカーの活用であった（FDA 2004、FDA 2005、FDA

2006、IMI 2008）。FDA の 2006 年の提案書（FDA 2006）においては、76 課題のうち 34 課題がバイ

オマーカー関連であり、IMI の EC & EFPIA による官民共同プロジェクトの 2008 年提言（IMI 2008）

では、15 課題のうち 8 課題がバイオマーカー関連のものであった。

バイオマーカーとは、有効性評価の指標のみならず、薬剤の安全性や反応性を事前予測する指標や、

副作用をモニタリングする指標になるような、以下のような多種多様のマーカーを含むとしている。 Pharmacodynamics marker（薬力学的マーカー）／Surrogate marker（サロゲートマーカー）／

Predictive marker（予測マーカー）／Prognostic marker（診断マーカー）／Safety/Toxicity marker（安全性マーカー）／Patient Stratification marker（患者層別マーカー）

世界的にバイオマーカーを利用した薬剤開発が活発に進められており【図表 3-6】、2012 年 6 月現在

の集計では、米国の既承認薬 103 剤で、添付文書にバイオマーカーの記載があることが報告されている

（林邦彦 2011a、林邦彦 2013、南雲明 2011a）。Oncology 領域では、腫瘍の特性分子、遺伝子変化を

患者選択バイオマーカーとしている場合が多く、各バイオマーカーに対する体外診断薬（IVD）として日

米で承認されているケースもある。

Biomarker 米国で承認された

IVD の有無 日本で承認された

IVD の有無 ALK ○ ○

Antithrombin III ○ ○

ApoE2 × ×

Braf ○ －

CCR4 － ○

CCR5 × ×

CD20 ○ ○

CD25 × －

CD30 ○ －

CFTR (G551D) ○ －

Chromosome 5q × ×

c-kit ○ ×

CYP1A2 × －

CYP2C19 ○ ○

CYP2C9 ○ ×

CYP2D6 ○ ○

DPD × ×

EGFR ○ ○

ER ○ ○

ER &/ PgR receptor ○ ○

Factor V Leiden ○ ○

FIP1L1-PDGFRα fusion × ×

G6PD ○ ×

Her2/neu ○ ○

HGPRT × －HLA-B*1502 × ×

HLA-B*5701 × ×

Interferon-lambda-3 (IL-28b) × ×

KRAS ○ ○

LDL receptor × ×

NAT1; NAT2 × ×

PDGFR × ×

Philadelphia chromosome × ○

PML/ RARα translocation × ×

Prothrombin mutations ○ ×

TPMT × ×

UCD（NAGS; CPS; ASS; OTC; ASL; ARG） × ×

UGT1A1 ○ ○

VKORC1 ○ ×

【図表 3-6】 添付文書に記載されているバイオマーカーの測定に関する体外診断薬の有無

（医薬産業政策研究所リサーチペーパーNo.57（林邦彦 2013）より） （林邦彦氏提供）

第 3 章

59

バイオマーカーを使用しない医薬品開発における分析において、Oncology 領域では、Phase I 開始

から承認までの成功確率はわずか 5%と言われており、医薬品開発の生産性に影響を及ぼす要因として

Phase II 又は Phase III の相移行確率の低さがあると報告されている（DiMasi JA ら 2010）。一方、

抗がん剤開発の中でも、キナーゼ阻害剤及び抗体における相移行確率は比較的高いことが報告されて

おり、これらの薬剤開発では層別化マーカーが利用されるケースが多かったと報告されている（Walker I

ら 2009）。

製薬協の医薬産業政策研究所においても、ClinicalTrials.gov に登録されている臨床試験の患者登

録基準を調査し、抗がん剤において、標的分子による患者層別（過剰発現や遺伝子変異の有無など）の

実施有無を確認したところ、1,181 剤のうち、153 剤（13%）で患者層別化マーカーが利用されており、患

者層別化マーカーを利用した抗がん剤のほうが、利用していない抗がん剤と比較して、相移行確率が高

いことが示された。バイオマーカーを患者層別化に利用することによる医薬品開発は測定系に関連する

課題が発生するとはいえ、医薬品研究開発の生産性の向上に貢献していると考えている【図表 3-7】（林

邦彦 2012a）。

【図表 3-7】 抗がん剤の相移行確率における患者層別マーカー利用の効果 （政策研ニュース no. 35、(林邦彦 2012a) [一部改変]）

（林邦彦氏提供）

医薬品開発の生産性低下に対する対応策として、層別化バイオマーカー、コンパニオン診断薬を伴っ

た医薬品開発が企業戦略として促進されてきている。コンパニオン診断を伴う医薬品の開発には医薬品

企業と診断薬企業との協力が不可欠となるが、その協力形態は様々である。

国内での個別化医療、コンパニオン診断薬を伴う医薬品開発に対する代表的な取り組み事例につい

て調査した結果を、以下に報告する。

第 3 章

60

３－２－１． 協和発酵キリン株式会社と協和メデックス株式会社におけるコンパニオン診断薬を伴う医

薬品開発の取組み

1） 協和発酵キリンにおける個別化医療の取組み

協和発酵キリンは、独自の抗体技術を核とし、がん、腎、免疫／アレルギーを重点３領域として医薬品

の研究開発を行っている。同社の独自技術であるポテリジェント抗体技術の価値最大化に向けた取り組

みとして、早期臨床段階や前期臨床段階での早期導出や、抗体技術のライセンス化に注力しているとの

ことである（協和発酵キリン 2011）。

同社は、ポテリジェント技術を応用した抗体医薬として、東京大学および名古屋市立大学とのトランスレ

ーショナルリサーチを通して、成人T細胞白血病リンパ腫（ ATL）に対する抗CCR4抗体医薬

mogamulizumab（ポテリジオ®）を開発した（Niwa Rら2004）。この医薬品は、2012年3月に国内医薬

品 製 造 販 売 承 認 さ れ て い る 。 Mogamulizumab は 、 ATL 患 者 の 90% に 発 現 し て い る CCR4

（chemokine (C-C motif) receptor 4）をターゲットにしている。そこで、CCR4が発現している患者を層

別化するために、子会社である協和メデックス株式会社との協業により、コンパニオン診断薬を開発し、

mogamulizumabとの同時申請を行った。その結果、ポテリジオ®テストが新薬の承認に先立って承認さ

れた。わが国において開発された診断薬がコンパニオン診断薬として承認された最初の事例である。

2） Mogamulizumab（ポテリジオ®）開発における同時開発･同時承認

一般に、コンパニオン診断薬は医薬と同時開発を行い、Phase II では性能が評価された診断薬を用

いて患者選択を行うことが理想とされている。しかしながら、医薬品は開発初期の段階ではドロップアウト

することも多く、診断薬と医薬の開発フェーズを合わせることが困難な場合がある。ポテリジオ®テストの場

合も、医薬と最終的に承認に至った診断薬との同時開発を行ってはいない。Mogamulizumab の治験

では、いわゆる LDT で患者選択を行い、治験データとしている。コンパニオン診断薬であるポテリジオ®

テストは、mogamulizumab の Phase II の途中で開発を開始し、その性能を治験で用いた LDT の結

果と比較する、いわゆるブリッジ試験により両者の性能が同等（ATL25 検体と陰性 25 検体で、100％一

致）であることを示し、同時申請を行った。その結果、医薬が承認される約1ヶ月前に承認されるとともに、

mogamulizumab が上市される 2 ヶ月前に保険承認され、医薬の上市前に CCR4 測定の検査体制を

整えることができている。以下に mogamulizumab およびポテリジオ®テストについて簡単に記述する。

① Mogamulizumab について

Mogamulizumab は、協和発酵キリンのポテリジェント技術を応用した抗体医薬である。ポテリジェント

技術は、抗体の糖鎖に含まれるフコースの量を低減させることで、ADCC 活性（antibody-dependent

cellular cytotoxicity：抗体依存性細胞傷害活性）を 50–1,000 倍増加させる技術である（設楽研也

2009）。

ATL は、京都大学のグループにより 1977 年に日本で初めて報告された疾患であり、HTLV-1

（human T-cell leukemia virus type 1：ヒト T リンパ球向性ウイルス 1 型）のプロウイルスが腫瘍細胞

DNA に単クローン性に組み込まれた全ての末梢性 T 細胞腫瘍と定義されている。日本では 120 万人、

世界では 1,000 万人のキャリアがいると推定されている。潜伏期間は長く発症はまれであり、日本での発

第 3 章

61

症は年間 1,000 人程度である。しかし、発症すると抗がん剤が効きにくいなど化学療法に抵抗性を示し、

また寛解が得られても再発率が非常に高いことが知られている。

ATL では、TARC/CCL17 と MDC/CCL22 のふたつのケモカインに対する受容体である CCR4 が

90%以上の患者で発現（Yoshie O ら 2002）しており、このケモカイン受容体の発現が ATL の予後不良

因子であることが名市大のグループにより見出されていた（Ishida T ら 2003）。

同社はこのCCR4をターゲットとし、ATLに対する抗体医薬としてmogamulizumabを開発した。

Phase I では奏功率31% であり、2回投与でATL細胞がほぼ消失するという良好な結果を得ている

（Yamamoto Kら2010）。さらに、Phase II において、再燃した26名の患者に1.0mg/kgで8 週間の投

与を行ったところ、CR8名、PR5名と、50%のefficacyという良好な結果であった（Ishida T ら、2012）。

Mogamulizumab は 2012 年 3 月 30 日に承認され、2012 年 5 月 29 日の販売開始となった。添付

文書中の効能・効果欄には“再発又は難治性の CCR4 陽性の成人 T 細胞白血病リンパ腫”との記載が

あり、mogamulizumab を投与するためには CCR4 抗原陽性であることが必須となっている。また、ポテ

リジオ®テストの添付文書には「本品は、モガムリズマブ（遺伝子組換え）の適応を判定するための補助に

用います。ATL の診断や治療効果の確認を目的とした使用については有効性が確認されていないので、

そのような目的で使用しないで下さい」との記載があり、ポテリジオ®テストは mogamulizumab の適応を

判定するためのみに用いることが明記されている。

② コンパニオン診断薬：ポテリジオ®テストについて

Mogamulizumab の治験では CCR4 発現の有無による患者の層別化を LDT により行っている。協

和発酵キリンは、子会社である協和メデックスと協業することにより、mogamulizumab に対するコンパニ

オン診断薬として、血液中の血球細胞表面に発現する CCR4 タンパクの検出を目的とした「ポテリジオ®

テスト FCM」と、組織、細胞中の CCR4 タンパクを検出する「ポテリジオ®テスト IHC」を開発した（篠田達

也 2013）。

ポテリジオ®テスト FCM は、末梢血中の ATL 細胞表面の CCR4 を FITC 標識抗ヒト CCR4 モノクロ

ーナル抗体で標識し、フローサイトメトリーにより検出する試薬キットであり、10 回用となっている。末梢血

液を検体とし、判定は CCR4 の蛍光ヒストグラムを見て行う。

ポテリジオ®テスト IHC は皮膚、リンパ組織を検体として用いるキットであり、免疫組織化学的に染色す

るものである。すなわち、組織切片上の CCR4 を第 1 抗体で認識し、第 1 抗体を酵素・第 2 抗体標識ポ

リマー複合体により酵素標識し、DAB 染色行うことで、組織切片上の CCR4 の存在部位を茶褐色に染

色する。FCM キットは末梢血中の ATL 細胞が存在している場合に、IHC キットは皮膚、リンパ組織に

ATL 細胞が存在する場合に用いるように使い分けるが、末梢血中に ATL 細胞数が少ない場合、組織を

用いて IHC を行うことも想定されている。

Mogamulizumab の場合、診断薬の承認は mogamulizumab が承認される１ヶ月前であり、保険適

用は、mogamulizumabの薬価収載の2ヶ月前であった。協和メデックスではこの期間を利用して、診断

薬の製造と検査のセットアップを行い、mogamulizumab が上市される前に検査の実施体制を構築して

いる。このように、コンパニオン診断薬の開発では、診断薬の「開発」、「申請」に加えて、診断薬の「承認・

上市の時期」も課題となる。そのためには、診断薬メーカーと医薬メーカーの密接な協力が必須であると

言われている。

第 3 章

62

３－２－２． 中外製薬株式会社とロシュ・ダイアグノスティックス株式会社におけるコンパニオン診断薬

を伴う医薬品開発の取組み

中外製薬では、ロシュ・グループのメンバーとして、自社開発品に加え、ロシュ社からの導入品の開発

も行っており、グローバルに個別化医療を推進している。個別化医療を推進していくためには、コンパニ

オン診断薬の同時開発・同時承認が重要であるとの考え方のもと、研究開発の早期段階から、ロシュ・グ

ループの診断薬部門との協働体制を整備して、積極的な連携を進めている（中外製薬 2012）。 また、

個別化医療普及のためには、医療現場でコンパニオン診断薬が使用されやすい環境を整えていくことも

重要として、ロシュ・グループの診断薬部門の持つ技術力や経験、強固なプラットフォームを最大限に活

用していく方向性を打ち出している。国内ではロシュ・グループの診断薬・機器事業部門の日本法人とし

てのロシュ・ダイアグノスティックス株式会社（以下ロシュ・ダイア社）が、研究用試薬、病理学的検査、体

外診断薬など、グループの診断薬事業の一翼を担っており、両社のネットワークが築かれている。

中外製薬では、対象患者を選択することで治療対象患者数は減少するものの、効果がある患者を選

択できることから、Phase III のサイズを小さくでき、開発期間を短縮できること、また、効果が高く、副作

用が少なければ、適切な薬価が得られること、さらに、市場浸透が早く、マーケットシェアを効率よく高め

ることができること、患者さんに長く使ってもらえることなどから、結果的に対象患者数減少分を多様な形

で補うことができ、最終的には製薬企業にもメリットがあると考えている（高梨契典 2013）。

中外製薬は、同じグループ内に診断部門・機能が存在することで、開発戦略を立てる時間、労力の消

費が少ない、開発開始までのラグが短い等のアドバンテージを有していると言える。なお、ロシュ・ダイア

社では、中外製薬以外の国内製薬企業との共同による診断薬開発も行っているとのことである。

以下に、両社の共同による、治療薬とコンパニオン診断薬の同時開発の事例を紹介する。

1） 医薬品、コンパニオン診断薬の同時開発への取組み

－グリピカン-3（GPC3）陽性肝細胞がんに対するリコンビナントヒト化抗体 GC33 の開発事例－

東京大学先端科学技術研究センターのゲノムサイエンス分野のグループにより、DNA マイクロアレイ

を用いた解析による肝臓がん組織と正常組織の比較から、がんに特異的に発現する遺伝子の一つとし

て GPC3 が見出された（Midorikawa Y ら 2003）。GPC3 は肝細胞がんに特異的に発現しており、正常

組織やその他のがんではほとんど発現していないものとされている。

GPC3 に対するヒト化抗体である GC33 は、Phase I の結果の分析から、GPC3 の発現程度に応じて

薬剤が効果を示すことが示唆されており、中外製薬とロシュ・ダイア社は、診断薬と治療薬の同時開発を

進めている。治療薬と診断薬の同時承認を目指すには、早期から診断薬開発に着手する必要があること

から、治療薬開発初期段階から IVD を同時開発し、Phase III の中で医薬品の有効性確認と並行して

IVD の患者層別化因子としての臨床的有用性を証明し、最終的に同時申請し同時に承認を受けること

を目指している【図表 3-8】。実際に GC33 の開発においても、Phase I においては、GPC3 の発現程度

を検出するため、自家製測定方法（プロトタイプ）により免疫組織染色検査（IHC 法）を行っているが、同

時に IVD 開発にも着手している。現在は、IHC 法をロシュ・ダイア社の Ventana Benchmark シリーズ

の自動染色装置を用いて GC33 のコンパニオン診断薬として同時に開発しているとのことである。

第 3 章

63

IHC assay

Analytical Validation

P1Approval

治療薬 P2 P3

IVD開発(全自動）

IVD assay

Perform IHC analysis of P2

specimensDiag clinical

trials

Clinical Validation

自家製測定方法(手動)

コンパニオン診断薬

Clinical Utility for stratification marker

Approval

Ventana Benchmark ULTRA(IHC, ISH自動染色機）

【図表 3-8】 治療薬と診断薬の同時開発のベストプラクティス

（高梨契典氏提供）

2）最適な診断カットオフの設定について

－ MetMAb： c-Met 陽性非小細胞肺がんに対するヒト化抗体の開発事例 －

c-Met は、受容体型チロシンキナーゼで、HGF (hepatocyte growth factor)などのリガンドにより活

性化される。また EGFR チロシンキナーゼ阻害剤の耐性メカニズムとして c-Met の過剰発現なども知ら

れており（Sequist LVら2008） 、 c-Metの過剰発現は非小細胞肺がん予後不良因子であると考えられ

ている。MetMAb はリガンドと受容体の結合を阻害することにより、がん細胞の増殖を抑制することが期

待されている抗体医薬であり、c-Met を Ventana Benchmark シリーズの自動染色装置を用いて IHC

法により検出する、MetMAb のコンパニオン診断薬を、両社で同時開発している。

一方、海外 Phase II において、MetMAb と erlotinib との併用も検討されている。すべての患者を対

象とした場合、MetMAb 併用による上乗せ効果は見られていないが、一方で、c-Met の発現程度で層

別化して解析すると、中等度以上の発現を示したがんを有する患者においては、MetMAb の併用により、

有意な全生存期間の延長が認められたという【図表 3-9】。こうして、診断カットオフレベルにより治療効果

に違いがあることから、同社では、コンパニオン診断薬のカットオフ値の設定は慎重に進めるべき問題と

とらえている。

低発現

中等度

高発現

陰性

ITT OS HR=0.8

Overall survival (months)

cMet 陽性

OS HR= 0.37

cMet 陰性

OS HR= 1.78

cMet発現/ IHC

全患者群

MetMAb投与群

非投与群

MetMAb投与群非投与群

MetMAb投与群

非投与群

【図表 3-9】 最適な診断方法・診断カットオフの設定

（高梨契典氏提供）

第 3 章

64

3）適切な診断方法について

－Anaplastic lymphoma kinase (ALK)変異非小細胞肺がんを対象とした

新規選択的治療薬 AF802 の開発事例－

AF802 は、中外製薬で創製された分子標的治療薬で、EML4-ALK のキナーゼ活性を阻害すること

で、抗腫瘍活性を示す。非臨床試験において、AF802 は、各種がん細胞株パネルを用いた感受性検査

により、320 種のがん細胞株の中で ALK 遺伝子の変異を有するがん細胞株の増殖のみを強く抑制する

ことが判明している（Sakamoto H ら 2011）。さらに、EML4-ALK を有する非小細胞肺がんを対象とした

Phase II において、AF802 投与により、ほとんどの全ての患者で腫瘍サイズの縮小が認められている模

様である。忍容性も高く、ALK を発現する非小細胞肺がん患者に有効である可能性が示唆されていると

のことである。

ALK 診断には、FISH、IHC、RT-PCR 等の方法があるが、先行して承認された crizotinib のデータ

では、患者選択の際に FISH のみを用いた場合と FISH と RT-PCR の併用した場合では奏効率の異な

ることが示唆されており（Kwak ELら2010）、適切な診断方法を用いて患者を選択することが大切と考え

られている。そこで、AF802 の開発においては、ALK 肺がん研究会メンバーの推奨もあり、ALK 変異の

検出は、IHC 法および FISH 法、あるいは RT-PCR 法を用いて進めている模様である。

３－２－３． エーザイ株式会社とエーディア株式会社におけるコンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の

取組み

エーザイは、バイオマーカーの利用をプロダクトクリエーションの重要なカギであると位置づけ、2009

年にバイオマーカー＆パーソナライズド・メディスン機能ユニット（BP機能ユニット）を設立し、創薬研究開

発にバイオマーカーを積極的に組み込んでいる模様である。同社の中期戦略計画「はやぶさ」

（2011~2015 年度）において、「biomarker の組み込みのない新規テーマは着手しない」と決意表明し、

ファーマコダイナミクス及びレスポンスバイオマーカー、そして層別化バイオマーカーなどの研究開発に

力を入れている模様である（エーザイ 2011a,b）。

以下に、エーザイの近年のバイオマーカーへの取り組みを示した【図表 3-10】。

【図表 3-10】 エーザイのバイオマーカーへの取り組み

（エーザイ HP のプレスリリース情報をもとに HS 規制動向調査 WG 作成）

1） ＢＰ機能ユニット

同社の BP 機能ユニットでは、プロテオミクス、メタボロミクス、トランスクリプトミクスの各種オミクス技術を

第 3 章

65

はじめ、バイオインフォマティクス、組織バンク、イメージングなどを駆使したバイオマーカー探索のプラッ

トフォームを駆使して研究を行っている模様である。その後、2012 年には診断薬製造・販売子会社であ

るエーディア社の機能を融合し、体外診断薬開発機能を併せ持つようになった。米国 Andover（MA）、

Woodcliff Lake（NJ）、および日本の茨城県つくば市及び阿見町に研究拠点が存在する。

同社の BP 機能ユニットにおけるバイオマーカー研究は、コンパニオン診断薬を目的とした治療効果の

見込める患者の層別化のためのマーカー研究のみならず、作用メカニズム確認や PK/PD 測定を目的と

した創薬初期のターゲットエンゲージメント用マーカー、および投薬後の効果を早期に予測するマーカ

ーなど、創薬開発の広範囲に渡り、密接な連携を保って行われている模様である（エーザイ 2009）。

以下に、同社の実際のバイオマーカー開発の実例を紹介する。

2） バイオマーカー研究開発

－Lenvatinib (E7080)の事例－

Lenvatinib は、血管内皮増殖因子（VEGF）の受容体である VEGFR2 や、癌原遺伝子産物 RET の

チロシンキナーゼ、および血管新生や腫瘍増殖に関わる複数のチロシンキナーゼを阻害するマルチキ

ナーゼ阻害剤である。現在は分化型甲状腺がんを対象に Phase III のほか、多数の疾患に対しての治

験が行われている。

分化型甲状腺がんを対象にした Phase II では、バイオマーカーの解析が同時に行われ、各種バイオ

マーカーが見いだされた【図表 3-11】。Lenvatinib 投与時には、可溶性血管内皮増殖因子受容体 2

（sVEGFR2）量の減少と、血管内皮増殖因子（VEGF）の増加がみられ、本薬剤の創薬標的への作用が

確認されている。また、投与患者のうち、KRAS/NRAS に変異を持つ患者では 100％に治療効果（部分

寛解）があったのに対して、正常型の患者では 36％であったという。KRAS/NRAS、あるいは BRAF に

変異を持つ患者では 91％の治療効果、持たない患者では 27％の治療効果であった。このように、ある

種の遺伝子に変異のある分化型甲状腺がん患者に対して、lenvatinib の治療効果が高いことが示され

た。また、Ras 遺伝子への変異の有無で、投与患者の無増悪生存期間に差のあることも見出し、さらに、

投与後 1 日で、その後の治療効果を予測するようなマーカーも見出しているとのことである。

また、非小細胞肺がんでは、RET 転座を有する患者に効率で治療効果のあることを見出し、患者を層

別化しての Phase II とともに、コンパニオン診断薬の開発を計画している模様である。

【図表 3-11】 Lenvatinib の分化型甲状腺がんフェーズⅡ試験－遺伝子バイオマーカー解析

（エーザイホームページ掲載資料「プロダクトクリエーションミーティング（2011 年 6 月 29 日）」

[http://www.eisai.co.jp/pdf/ir/mat/material20110629.pdf]より）

第 3 章

66

3）モルフォテック社創製医薬品と、そのコンパニオン診断薬の開発

2007年に買収したモルフォテック社創製の抗体医薬品についても、バイオマーカーを用いた層別化、

コンパニオン診断薬の開発検討が進んでいる模様である。抗 FRα（葉酸受容体α）モノクローナル抗体

である farletuzumab については、非小細胞肺がんにおいて、FRα 陽性患者を対象に Phase II を行

っており、抗エンドシアリン（tumor endothelial marker 1）モノクローナル抗体では、コンパニオン診断

薬候補となるバイオマーカーの検討を含めた Phase II が進行中である模様である（エーザイ 2012）。

そのほか、アルツハイマー病の診断のための、血液中/CSF 中のβアミロイドなどのバイオマーカー測

定技術の改良などにも取り組んでいるほか、米国エピザイム社、米国ロシュモレキュラーシステムズ社とコ

ンパニオン診断薬の共同開発契約を締結し、積極的にコンパニオン診断を用いた医薬品開発を進めて

いる模様である（エーザイ 2013）。

３－２－４． その他の、顕在化している国内製薬企業のコンパニオン診断薬を伴う医薬品開発の取組

み

1） アステラス製薬株式会社の取組み

アステラス製薬は、創薬研究の方向性として、疾患の原因となる分子を標的とした医薬品を医薬品が効

果を表しやすい患者群を特定するためのコンパニオン診断とともに開発するアプローチを、同社は「プレ

シジョンメディシン（正確・迅速な医薬品）アプローチ」と呼んで力を入れている模様である（アステラス

2012 ）。

現在、がん領域の開発パイプライン 16 プログラムのうち、約半数の 7 プロジェクトについてコンパニオン

診断薬の開発を実施しており、うち 4 プロジェクトについては、パートナリングによるコンパニオン診断薬

の開発を行っているという。

これらのうち、第 2 世代 FLT3 チロシンキナーゼ阻害剤 quizartinib（AC220）については、

急性骨髄性白血病（AML）を適応として、米アンビット社と共同で開発を行っていたが、アステ

ラス製薬の戦略上の理由から、2013 年 9 月 3 日をもって共同開発・商業化に関する契約を解約

する旨が 2013 年 3 月 12 日にプレスリリース（アステラス 2013）された。FLT3 は AML に関

与することが知られていて、AML 患者の 25~30%に FLT3 遺伝子変異が認められ、これらの患

者は予後が悪いとされているが、quizartinib は、この FLT3 遺伝子内縦列重複変異（ITD）を

持つ患者を対象に、FLT3-ITD 検出コンパニオン診断薬（市販前承認申請段階）を用いた開発を、

両社で行っていることを発表（Klohs W 2012）していた。

また、同社が 2010 年に買収した OSI Pharmaceuticals 社により開発された HER1/EGFR チロシン

キナーゼ阻害剤 erlotinib は、2004 年に非小細胞肺がんの第二選択薬として承認を受け、その後、転

移性膵がん、非小細胞肺がんの維持療法への適応拡大が承認されている。現在はコンパニオン診断薬

を用いて、EGFR 変異非小細胞肺がん患者における標準治療として開発が行われており、欧州ではす

でに承認、米国では 2012 年の申請を予定している（開発主体は Roche 社/Genentech 社）（塚本紳一

2012）。

第 3 章

67

2） 武田薬品工業株式会社の取組み

武田薬品も、様々な領域でコンパニオン診断薬、バイオマーカーに取り組んでいる模様である。同社は、

シアトルジェネティクス社から導入し、子会社であるミレニアム社で開発している抗 CD30 抗体-薬物複合

体 brentuximab-vedotin（ADCETRIS®）のコンパニオン診断薬を研究開発するために、2012 年 4 月、

米 Ventana Medical Systems 社との提携を発表した。Brentuximab-vedotin は、抗 CD30 抗体に抗

がん薬であるモノメチルオーリスタチン E（MMAE）をリンカーで共有結合させた薬剤である。Ventana

社との連携により、現在開発中のホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫に関わらず、CD30 を発現す

る患者を特定するためのコンパニオン診断薬の研究開発を行っている模様である（Ventana 2012）。

また、同社は、バイオマーカー関連のアライアンスを近年、積極的に行っており、2011 年 1 月にはアル

ツ ハ イ マ ー の リ ス ク を 評 価 す る バ イ オ マ ー カ ー で ある TOMM40 ア ッ セ イ を 持 つ Zinfandel

Pharmaceuticals 社との提携を発表し（武田薬品 2011）、2012 年には、バイオマーカー探索の技術を

持つ Proteome Sciences社、Metabolon 社との提携を発表した（Proteome Science2011、Metabolon

2012）。

3－3． コンパニオン診断薬、バイオマーカー開発に係るアカデミアの取組み

コンパニオン診断薬は、がんの領域における分子標的薬が中心となり、開発が進められてきているが、

アカデミアにおけるバイオマーカーの探索、アッセイ法の開発は、がん領域は言うに及ばず、それ以外の

領域でも盛んに行われており、今後、それらの広範な領域での研究成果をもとに、産業界でコンパニオン

診断薬の研究開発が進められることが期待されている。

以下に、がん領域、感染症領域や炎症等の他領域での、バイオマーカー、コンパニオン診断薬研究

開発に係るアカデミアの取り組みについて調査したところをまとめた。

３－３－１． がん領域におけるバイオマーカー探索、アッセイ法開発の取組み

1） 肺がんにおける新規標的遺伝子の発見と診断法の開発

近年、本邦のアカデミア研究において肺がんの原因遺伝子 EML4-ALK が見いだされ、その原因遺

伝子の機能を阻害することが画期的な治療方法となることも示された。これは、固形腫瘍においてもその

原因遺伝子の特定が治療方法へ直結する可能性を示唆している。本邦において世界に先駆けてなされ

た EML4-ALK の発見とコンパニオン診断に基づく治療は個別化医療を急速に進展する一因となった。

① EML4-ALK 融合遺伝子の発見

2007 年、自治医科大学の研究グループは、日本人の肺腺がん切除検体からレトロウィルスを用いて作

成した cDNA 発現ライブラリーによる 3T3 線維芽細胞のフォーカスフォーメーションという機能性スクリー

ニングを行い、非小細胞肺がん（NSCLC）においてヒト未分化リンパ腫キナーゼ遺伝子（ALK）と EML4

遺伝子の融合型遺伝子である EML4-ALK を発見した（Soda M ら 2007、Mano H 2008）。ALK は第

2 と第 5 染色体の相互転座を有する未分化大細胞型リンパ腫（ALCL）において nucleophosmin

第 3 章

68

（NPM）遺伝子との融合遺伝子として発見された受容体型チロシンキナーゼである （Shiota M ら 1995、

Morris SW ら 1994）。 EML4 遺伝子と ALK 遺伝子は、第 2 染色体短腕上の極近傍（12Mbp）にそれ

ぞれ逆向きに位置しているが、発見された EML4-ALK は、両遺伝子の一部を含む領域で逆位を形成

し、EML4 の N 末側と ALK の細胞内キナーゼ活性領域が融合した異常キナーゼが産出される【図表

3-12】。

EML4 ALK

ALK‐EML4 EML4‐ALK

逆位

正常第２染色体

【図表 3-12】 EML4-ALK 融合遺伝子

（（Mano H 2008）をもとに HS 規制動向調査 WG 作成）

EML4-ALK は NSCLC の約 3～5％に存在し、EML4 の coiled-coil ドメインにより恒常的に 2 量体

化することによって常に活性化され、強いがん化能を有していることが示された（Soda M ら 2007、Mano

H 2008）。また、EML4-ALK が肺胞上皮細胞特異的に発現するトランスジェニックマウスは、両肺に肺

腺がんを発症し、ALK 阻害剤の投与により消失することが示された（Soda M ら 2008）。

ALK 融合遺伝子は、EML4 や NMP 以外にも肺がんでは、KIF5B や KLC1、悪性リンパ腫では、

TPM３、TFG、CLTC、ATIC など、炎症性筋線維芽細胞腫（IMT）では、TPM3、TPM4、CARS など、

腎がんでは、VCL、EML4、TPM3 などが発見されており、そのがん種やパートナー遺伝子が多く存在

することが予想されている。 ② ALK 阻害薬による臨床試験

EML4-ALK の発見を受けて、複数の製薬企業が ALK 阻害薬の開発を進めている。ファイザー社は

2008 年より crizotinib を用いた EML4-ALK 陽性肺がんの Phase I を開始し、その成果を 2010 年に

報告した（Kwak EL ら 2010）。この成果は、その後 2011 年に更新され、119 人の ALK 陽性 NSCLC

患者の治療成績は、116 人の治療効果判定結果より、奏功率は 61％（2 名の完全奏功例を含む）であり、

病勢安定症例も含めると 88％になったという。有害事象は軽微なものが多いが、可逆的な視覚障害が早

期に認められる点が特徴的であると言われている。

Crizotinib は、Phase III の早期段階の 2011 年 8 月に、米において承認され、わが国でも 2012 年 3

月 30 日に承認された。

現在、crizotinib 以外にも、中外製薬、アステラス製薬、ノバルティス ファーマ、ARIAD 社が、ALK

阻害薬の臨床試験を行っている。

③ EML4-ALK 診断法の開発

実際の分子標的療法となることから、EML4-ALK の発見と同期して、がん研究会がん研究所のグルー

プが、自治医科大学のグループとの連携の下、その診断方法の開発を推進してきた。その具体的な方

法について、RT-PCR 法、FISH 法、免疫染色に分けて以下に記載する（竹内賢吾 2011、2012）。

第 3 章

69

・RT-PCR 法

EML4 と ALK の融合パターンが複数あるためプライマーの設定を工夫し、forward primer として

EML4 エクソン 2 および 13 上に、また reverse primer として ALK エクソン 20 上に設計し（Takeuchi K

ら 2008）、実際にこの系を用いて新たな融合バリアントを複数見つけて出している。その後、肺がんから

見つかった KIF5 や RET 融合遺伝子も検出できる multiplex RT-PCR システムを開発した（Takeuchi

K ら 2012）。

RT-PCR は、有効であるが診断目的として汎用化されてはいない。これは、凍結検体を必要とすること

に加え、免疫染色がツールとして有効利用されていたためである。一方、RT-PCR は液体や微量検体に

適用できるため、病理切片にしづらい検体や生検できない症例において喀痰や胸水などに用いることが

可能である。

・FISH 法

融合遺伝子を検出する方法として fusion assay と split assay (break-apart assay)の 2 つの FISH

法が知られている。前者は融合する 2 つの遺伝子に対するプローブにそれぞれ異なる蛍光標識を行うも

ので、2 つのシグナルが重なっている場合に融合遺伝子陽性とするものである。後者は片側の遺伝子の

上流部分と下流部分にそれぞれ異なる蛍光標識をしたプローブを用意し、二つのシグナルが離れている

場合に融合遺伝子陽性とするものである。EML4 と ALK は 12Mbp しか離れておらず、fusion assay

では転座がない場合にもシグナルが重なって見えることがあり、split assay でも判定しにくい場合がある。

また、ALK 遺伝子のように融合するパートナー遺伝子が複数ある場合には split assay が適しているた

め、この方法を採用している。がん研究会のグループでは、FISH 法を、スクリーニングではなく免疫染色

が陽性であった場合の確認手段として施行している。

・免疫染色法

従来、ALK 融合遺伝子の診断においては免疫染色法が中心であり、ALK 遺伝子産物に対する抗体

が用いられていた。最も一般的に用いられていたのはマウスモノクローナル抗体 ALK1 である（Pulford

K ら 1997）。なお、ALK は正常組織では神経細胞でのみ免疫染色陽性を示すことが知られている。しか

し、リンパ腫ではスタンダードとして用いられていたこれらの免疫染色法は、EML4-ALK の発見により、

変更を余儀なくされた。すなわち、662 例の NSCLC を免疫染色した結果、1 例も陽性症例がなかったと

いう（Martelli MP ら 2009）。通常 3%程度の陽性例が含まれていることをから 20 例程度は含まれてい

たのではないかと考えられたケースである。がん研究会のグループは、検出感度を高めるため、抗原抗

体複合体を高感度で検出する方法の開発を行った。開発方針として、検出系の増感法としてタイラマイド

を用いる方法（TSA 法、CAS 法など）では、処理が煩雑で感度が上がりすぎるためにルーチンワークに

は適していないこと、また、肺がん症例の全検体がスクリーニング対象になること等より、工程が複雑な手

法 は 導 入 が 困 難 と な る と の 判 断 か ら 、 感 度 上 昇 も 適 度 で 簡 便 な 方 法 で あ る intercalated

antibody-enhanced polymer （iAEP）法を考案した。この iAEP 法を、市販されている抗 ALK 抗体

5A4 と組み合わせた改良法を確立（Takeuchi K ら 2009）して、現在ではそれがキット化されている。

こうして、ホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）検体を利用した解析法、診断法を開発することにより、

臨床的には診断方法の普及と同時に患者には再生検などの負担が軽減されること、研究面でも既存の

FFPE 検体の解析にまで広げることが可能となる等の利点が挙げられている。

第 3 章

70

④ 新規融合遺伝子の探索

がん研究会のグループは、これまで種々の癌から新たな融合遺伝子を見つけてきた（Takeuchi K ら

2009、Takeuchi K ら 2011a、Takeuchi K ら 2011b、Sugawara E ら 2012、Togashi Y ら 2012）。

こうした経験から、2010 年に、キナーゼ融合遺伝子を網羅的に探索し、病因、診断および治療に直結す

る分子標的の同定を目的とした分子標的病理プロジェクトを立ち上げている。がん研究会には数十万検

体が保有されており、直径 1 mm のがん組織を 11 × 18＝198 個搭載した組織アレイ（tissue

microarray）【図表 3-13】を用いて、キナーゼ遺伝子のスプリット FISH を行い候補となるがん組織をスク

リーニングしている。各がんと約 50 種のキナーゼ遺伝子の総当たりのスクリーニングの結果、陽性と思わ

れた組織から、新規融合遺伝子のクローニングを行っている。これまで肺がん 1,500 組織（うち 1,200 は

腺がん）に対してスクリーニングし、13 例の陽性のうち 12 例で ROS1、22 例の陽性のうち 13 例で RET

との融合遺伝子が見つかっている（Takeuchi K ら 2012）。

【図表 3-13】 組織アレイによる新規融合遺伝子の探索

（竹内賢吾氏提供）

2） がん領域におけるプロテオーム解析手法を用いたバイオマーカーの探索および診断法の開発

独立行政法人医薬基盤研究所プロテオームリサーチセンターのグループは、次世代質量分析計を用

いた最先端のプロテオーム解析システムにより、疾患関連バイオマーカーの探索・検証を行っている。ま

た、タンパク質同定だけにとどまらず、見つけられたバイオマーカー候補タンパク質の有用性の検証にも

力点を置き、創薬への実用化も目指している。以下に、同グループの、がん領域におけるバイオマーカ

ー探索研究への取組みを記載する。

① プロテオーム解析のための基盤技術の確立

近年、質量分析計の急速な進歩に伴い、疾患プロテオミクス研究が世界中で急速に広まりつつあるが、

網羅性という点でプロテオミクスはDNAマイクロアレイには及ばない。現在までに同定されたタンパク質は

比較的量の多いものばかりであり、疾患関連バイオマーカーとして有用な、より微量なタンパク質の同定

のための手法が求められていた。同グループでは、そのような微量タンパク質の検出・同定を可能とする

新しい基盤技術の開発を目指し、臨床検体（ヒト癌組織、体液）からのプロテオーム解析による疾患関連

バイオマーカー探索の手法として、iTRAQ法、SRM/MRM法などの質量分析計を用いた最新の技術基

盤を応用し、網羅的なバイオマーカー探索のための超高感度なタンパク質同定・定量システムを構築し

た。

iTRAQ（isobaric tags for relative and absolute quantitation）とは、複数の検体試料中の同一ペ

プチドを異なる同位体で標識し、各試料中のタンパク質の相対定量を行う方法であり、SRM/MRM

第 3 章

71

（Selected Reaction Monitoring/Multiple Reaction Monitoring）とは、三連四重極型質量分析計を

用い、イオン化したさまざまなペプチドに対し、1段目の質量フィルター（Q1）で特定の質量のペプチドを

選択し、2段目のコリジョンセル（Q2）でそのペプチドを壊してフラグメント化し、3段目の質量フィルター

（Q3）でフラグメント化したペプチドの中から目的のペプチドを検出する方法である。

彼らは、まずiTRAQ法を用いたshot gunプロテオーム解析法により、バイオマーカー候補タンパク質

を網羅的に探索・同定した後、バイオインフォマテッィクスを用いた解析によってタンパク質を絞り込み、

SRM/MRM法によりバイオマーカーとしての検証を行った。彼らによると、SRM/MRM法は、抗体を必要

とするELISA法やWestern Blot法とは異なり、抗体を用いることなく、ペプチド情報のみからタンパク質

の同定・定量を可能とすることから、ELISA法やWestern Blot法よりも、特異性・スループット性において

優れた画期的なバイオマーカー探索・検証のための技術であるとのことである【図表3-14】。

【図表3-14】 バイマーカータンパク質の探索から検証まで

（朝長毅氏提供）

② がんにおけるバイオマーカーの探索

・大腸がんバイオマーカー探索

彼らは、良性腫瘍（ポリープ）と大腸がん（転移あり／なし）の患者組織18検体の膜タンパク質画分を用

いたiTRAQ-shotgun解析によって5,566個のタンパク質を同定し、その中から、ポリープに比べて転移

のないがん組織、あるいは転移のないがん組織に比べて転移のあるがん組織で発現量の変化する、大

腸がんのバイオマーカー候補となる105個のタンパク質を特定した。それらのタンパク質をSRM/MRM解

析により検証を行った結果、大腸がんの進行に伴って有意に発現変化するタンパク質を78個見出した。

その中には、大腸がんの悪性度に伴い発現上昇が認められ、細胞の増殖、遊走能、細胞骨格の安定性

に関連した生理機能を持つタンパク質も含まれていたとのことである。

・乳がんバイオマーカー探索

彼らは、MammaPrint®によりハイリスク群（9検体）とローリスク群（9検体）に分類された乳がん患者18

例の乳がん組織の膜タンパク質画分を用いたiTRAQ-shotgun解析により、5,122個のタンパク質を同定

し、その中からハイリスク群とローリスク群を比較して2倍以上の発現量の差のある、乳がんのバイオマー

カー候補となる49個のタンパク質を特定した。それらのタンパク質をSRM/MRM解析により検証を行った

結果、ハイリスク群とローリスク群で有意差のある発現変動を示すタンパク質を23個見出した。彼らの報告

（Muraoka Sら2012）によると、現在、さらなる検証が行われている模様である。

第 3 章

72

③ リン酸化プロテオーム解析

彼らは、MammaPrint®によりハイリスク群（6 検体）とローリスク群（6 検体）に分類された乳がん患者

12 例の乳がん組織のリン酸化プロテオーム解析により、3,537 個のリン酸化タンパク質と 10,438 個のリ

ン酸化ペプチドを同定し、それらの中から両群間で 2 倍以上の差があり、有意差（p<0.1）のついた、乳が

んのバイオマーカー候補となる 103 個のリン酸化タンパク質、117 個のリン酸化ペプチドを特定した【図

表 3-15】。彼らの報告によると、このうち、両群間で発現差の大きい 6 個、タンパク質レベルで乳がんの予

後不良に関与することが知られている 12 個、細胞膜タンパク質のリン酸化タンパク質 2 個の計 20 個のリ

ン酸化タンパク質に着目し、さらに検証を行っている（Narumi R ら 2012）。

【図表 3-15】 乳癌組織を用いたリン酸化プロテオーム解析

（朝長毅氏提供）

リン酸化プロテオーム解析は、疾患特異的にリン酸化の影響を受けるバイオマーカーの探索のみなら

ず、分子標的治療薬の薬効・副作用予測のバイオマーカー探索、及び薬剤耐性のメカニズム解明、さら

には新規創薬ターゲットの探索にもつながる技術であると、彼らは期待している。

分子標的治療薬の開発は近年目覚ましく進歩しているが、それに伴い問題点も挙げられている。薬効

予測のバイオマーカーとしては遺伝子検査だけでは限界があり、遺伝子変異による予測から有効と判断

されたとしても、最終的に有効性が認められるのは 4 割程度であること（De Roock W ら 2010）、分子標

的治療薬の投与により１つのシグナル伝達を阻害しても、新たな遺伝子変異が現れてバイパス経路が生

じ、想定外の薬剤耐性・副作用の発生、さらには新たな癌の誘発も起こり得ることが報告されている

（Glickman MS ら 2012）。彼らは、数万から十万個のタンパク質リン酸化部位の同定を可能とするリン

酸化プロテオーム解析システムを構築し、がん細胞におけるリン酸化シグナル伝達因子の網羅的定量法

を確立した。これにより、薬剤耐性や副作用の原因となるバイパス経路を俯瞰的に調べることが可能とな

った。彼らの報告によると、放射線による DNA 損傷初期応答因子のリン酸化プロテオーム解析では、従

来報告されてきた 2,871 個（Bensimon A ら 2010）、7,043 個（Bennetzen MV ら 2010）をはるかに超

える 25,971 個ものリン酸化部位が医薬基盤研で同定され、また、市販の抗体では認識ができないような、

アイソフォームごとのタンパク質リン酸化部位の定量も可能となったとのことである。

第 3 章

73

3） コンパニオン診断薬開発に係る国内アカデミアの取組み

国内におけるがんゲノム研究の成果そしてゲノムシークエンシングなどの新たなゲノミクス技術の臨床

応用を基盤とした活動が始まっている。本項では、代表的なアカデミアの取組みとして、新規がん治療薬

およびコンパニオン診断薬開発に向けた医師主導臨床試験、臨床シークエンス解析に基づく医師主導

型個別化医療の実施について取り上げる。

① 医師主導臨床試験による新規がん治療薬開発

EML4-ALK 融合遺伝子の発見、そして画期的な肺がん治療薬である crizotinib の創生という、日本

発の個別化医療の具現化という経験を背景に、融合遺伝子に着目した基礎研究が国内アカデミアにお

いて進められてきた。その成果として 2012 年の同時期に Nature Medicine に掲載された 2 つの論文

データ（Takeuchi K ら 2012、Kohno T ら 2012）をもとに、2 つのチームが医師主導臨床試験を開始し

ている。

・肺がんにおける RET 融合遺伝子検査法の確立と sorafenib を対象とした医師主導臨床試験

がん研究会と自治医科大学のグループは更なるキナーゼ遺伝子再構成の有無を明らかにすべく、が

ん研究会有明病院で手術を受けた1500例の肺がんのホルマリン固定・パラフィン包埋検体用いて、スプ

リット FISH 法を用いた大規模なスクリーニングを実施した。その結果、EML4-ALK、CD74-ROS1、

SLC34A2-ROS1 という過去既に同定されていた融合遺伝子に加え、4 つの新規 ROS1 融合遺伝子を

含む 13 例の ROS1 融合遺伝子陽性例を同定し、1.2％の肺がん患者が ROS1 融合遺伝子陽性である

と結論した。さらに、KIF5B に着目した融合遺伝子探索より、5 種類の KIF5B-RET 融合遺伝子を同定

するとともに、ALK 陽性肺がんに特徴的な「粘液性篩（ふるい）状構造」と呼ばれる組織構造を示す肺が

んでありながら ALK 陰性である肺がんにおいて、CCDC6-RET という RET 融合遺伝子を同定し、肺腺

がんの 1.2％に RET 融合遺伝子が存在することを示した。ALK 融合キナーゼ同様、ROS1 融合キナー

ゼと RET 融合キナーゼそれぞれに、腫瘍形成促進能が存在することを明らかにするとともに、RET キナ

ーゼ活性を阻害する vandetanib（VEGFR や EGFR も同時に阻害する）の KIF5B-RET 発現細胞に

対する増殖抑制効果を確認した（Takeuchi K ら 2012）。上記知見に基づいて、当チームでは、RET 融

合遺伝子陽性肺がんに対する新規がん治療薬開発を目的とした融合遺伝子検査法の確立と、RET キ

ナーゼ阻害活性を保持する sorafenib を対象とした医師主導臨床試験に着手している（がん研究会

2012）。

・進行肺腺がんにおける KIF5B-RET 遺伝子融合検出検査法の確立と vandetanib を対象とした医師主

導治験

国立がん研究センターを中心とするグループは、高速塩基配列解読技術を用いて日本人肺腺がん

30 例の全 RNA を解読し、30 例中 1 例に KIF5B-RET 融合遺伝子を同定した。さらに解読例を含む国

内肺腺がん 319 例を探索した結果、1.9％（6 例：全て非喫煙者）の国内肺腺がん患者に、さらには 1.3％

の米国肺腺がん患者（80 例中、喫煙者の 1 例）に KIF5B-RET 融合遺伝子を同定した。KIF5B-RET

融合キナーゼ発現による形質転換および足場非依存性増殖能獲得に加え、KIF5B-RET 融合遺伝子

は EGFR、KRAS、HER2 変異および ALK 融合遺伝子とは相互排他的な関係を示すことから、

KIF5B-RET 遺伝子融合はがん化責任変異(ドライバー変異)であると結論した。KIF5B-RET 融合キナ

ーゼ発現による足場非依存性増殖能が RET キナーゼ活性阻害剤である vandetanib 処理によって抑

第 3 章

74

制されることから、RET キナーゼ阻害薬による KIF5B-RET 融合遺伝子陽性肺腺がん患者さんに対す

る治療効果を想定し、RET 融合遺伝子陽性の肺がんに対する全国規模のスクリーニングと vandetanib

の医師主導治験を開始した（国立がん研究センター2013）。

② 医師主導型個別化医療を目指したアカデミア臨床医によるゲノム解析

・切除不能・進行・再発固形がんに対する網羅的体細胞遺伝子変異解析

国立がん研究センターのグループは、2012 年 2 月より「小細胞肺癌の網羅的ゲノム解析による新たな

治療標的の探索を目指した研究」として、全エクソン部の網羅的体細胞遺伝子変異解析および遺伝子

増幅解析とそれに続く候補遺伝子群の生検検体による確認と培養細胞実験系による生物学的機能確認

を目的とした臨床探索研究を進めている。 加えて、2012 年 7 月より「切除不能・進行・再発固形がんに

対するがん関連遺伝子変異のプロファイリングと分子標的薬耐性機構の解明のための網羅的体細胞変

異検索試験（ABC study: Analyses of Biopsy Samples for Cancer Genomics）」を開始している。臨

床専門医・病理医・分子生物学者・統計家・遺伝専門医などからなる Expert Panel を組織するなど、得

られた体細胞変異の解釈に基づく実地臨床において実現可能な体制整備を進めるとともに、医師主導

臨床探索研究から得られる新規変異に対する診断薬開発と臨床試験実施に向けた枠組みの整備を今

後の課題と位置付けている。

・胸部原発悪性上皮性腫瘍に対する包括的遺伝子異常プロファイリング

静岡県立静岡がんセンターのグループは、2011 年より包括的遺伝子異常プロファイリングシステムを

導入している。細胞診・組織診にて、肺癌または悪性胸膜中皮腫などの胸部原発悪性上皮性腫瘍と診

断された症例について、患者からの文書同意を得たうえで、（1）手術により得られた腫瘍組織および正

常組織、（2）気管支鏡下の生検組織・気管支洗浄液、（3）経皮的生検組織、（4）末梢血（10mL）（5）胸

水を検体とした包括的プロファイリングを実施している。本プロファイリングにおいては、EGFR、KRAS、

BRAF、NRAS、PIK3CA、MEK1、AKT、PTEN、HER2、ROS1、RET 遺伝子変異に加え、MET、

PIK3CA、EGFR、FGFR 遺伝子増幅、EML4-ALK などの融合遺伝子がカバーされている。

・併用療法における感受性因子探索にむけた網羅的ゲノム解析

西日本がん研究機構（WJOG）のグループは、臨床試料を用いた網羅的ゲノム解析（タンパク質発現

解析・遺伝子発現解析・体細胞変異解析・遺伝子増幅解析・糖鎖解析）を医師主導臨床研究として進め

ている。「未治療 IIIB/IV 期非小細胞肺癌に対する carboplatin/TS-1 併用療法とカルボプラチン

/paclitaxel 併用療法の無作為化比較第 III 相臨床試験～LETS study～におけるバイオマーカー研

究」においては、TS-1 および paclitaxel の感受性因子及び体細胞遺伝子異常の探索を進めており、同

定バイオマーカーによる個別化治療を目指している。また、「切除不能・再発結腸/直腸がん初回化学療

法 例 に 対 す る 5-fluorouracil(5-FU)/levofolinate calcium (I-LV)+oxaliplatin(L-OHP)+

bevacizumab(BEV)併用療法 ＜対＞ 5FU/I-LV+irinotecan (CPT-11)+BEV併用療法のランダム化

比較第 III 相試験（WJOG 4407G）における治療感受性・予後予測因子の探索的研究」においては、各

併用療法に対する感受性因子の探索を進めている。

第 3 章

75

３－３－２． 感染症領域におけるバイオマーカー探索、アッセイ法開発の取組み

感染領域におけるバイオマーカー開発の取り組みとしては、病原菌の薬剤感受性や薬剤耐性に対す

るマーカー探索が盛んに行われているところであるが、一方、感染に対する宿主側の感受性や免疫反応

など、治療に影響する人体側の宿主因子を検討することで感染性疾患に対する治療計画、ひいては個

別化医療へつなげる取り組みがなされている。国立国際医療センターの肝炎・免疫研究センターのグル

ープは、肝炎ウイルス治療における有効性、安全性のバイオマーカーとして宿主側因子の探索を行って

いる。

1） C 型肝炎ウイルス治療におけるバイオマーカー探索

同グループによれば、HCV 肝炎の治療法として、日本においては、世界に先駆けてインターフェロン

（IFN)治療が保険診療に適用されたとのことである。IFN 治療は HCV の排除を目的とした根治療法で

あり、近年は peginterferon に ribavirin を併用すること（IFN・Rb）により、ウイルスの排除効果や肝機

能の改善効果は格段に高まったという。しかし、強い副作用を伴うことが多いことは依然として問題であっ

たという。結果としてのウイルスが排除できるのは、治療を完遂した患者の約 50%である。国内に多い高

齢者の場合には、副作用のために、peginterferon 療法を完遂できるのは約半数である。したがって、高

齢者においては、ウイルスの排除率は、一度でも治療を受けた患者の約 1/4 に留まるのが現状であった

【図表 3-16】。

【図表 3-16】 ペグインターフェロン・リバビリン併用療法の副作用

(溝上雅史氏提供)

個々人の遺伝子型の違い（一塩基置換; SNP）は、ウイルスに対する反応性、病態の進行および薬剤

の効果や副作用の出現と相関する。同グループにて、国内で IFN・Rb 治療を受け、治療が有効であっ

た患者群（186 例）と無効であった患者群（128 例）から試料を採取し、ゲノムワイド関連解析

（Genome-Wide Association Study; GWAS）が行われた。この解析においては、ヒト遺伝子全体に分

布する約 90 万種の SNP を同時に解析された。その結果、IFN・Rb 治療の効果と有意に相関する患者

側（宿主）因子（SNP）が第 19 番染色体の IL28B（インターフェロンλ）遺伝子に 2 か所発見された。こ

の SNP は日米豪でほぼ同時にかつ独立に発見された（Tanaka Y ら 2009、Ge D ら 2009、Suppiah V

ら 2009）。この発見により、日本人では、約 80%の予想的中率で IFN 療法の効果予測が可能となった

【図表 3-17】。

IL28B SNP 検査が実用化されたことにより、医療者からみれば、IFN・Rb 療法の施行に先立ちこの

第 3 章

76

SNP を検査し、治療効果が期待できる患者には積極的に投与を勧め、一方、効果が期待できない患者

には新薬を勧める、新薬の開発を待つという選択ができるようになったという。INF・Rb 療法を受ける患

者からみれば、効果が期待できない場合には投与を控えることによりむだな副作用を避けられることに加

えて、効果が期待できる場合にはそれが投与完遂の動機づけとなるとの、2 つのメリットをもたらすこととな

ったという。現在、さらなる IL28BのSNPの役割と治療効果向上の関係解明にむけた研究が続けられて

いる（Mizokami M 2012）。

【図表 3-17】 IL28B SNP 検査によるペグインターフェロン・リバビリン併用療法の効果予測

(溝上雅史氏提供)

2） B 型肝炎の病態の進展に関与するバイオマーカー探索

この数年、分子標的薬が多用されるに伴い、B 型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化が問題になってき

た。2006 年に、HBs 抗原陰性の悪性リンパ腫患者の分子標的治療（rituximab）において、治療後に

HBV-DNA が上昇、さらに HBs 抗原が陽性化し肝炎の劇症化により多数が死に至ることが報告された

（Yeo W ら 2009）。これが HBV の再活性化である。日本肝臓学会は、悪性リンパ腫の分子標的薬治療

に先だち、HBs 抗原・抗体、HBc 抗体および HBV-DNA を検査することを義務付けている【図表 3-18】。

HBs 抗原が陽性の場合には、抗ウイルス剤の予防投与後に、rituximab による治療を行うことが必要で

あり、HBs 抗体または HBc 抗体の一方が陽性の場合には HBV-DNA 検査し、DNA 陽性者には、やは

り抗ウイルス剤の予防投与が必要となる。

【図表 3-18】 悪性リンパ腫治療における HBV 再活性化対策

(溝上雅史氏提供)

Rituximab に限らず、免疫系に影響を及ぼす他の医薬品の投与によっても HBV の再活性化が問題

となる。HBc 抗体または HBs 抗体のどちらか一方が陽性となるリスクは、本邦において全人口の 4～5

人に1人と高く、とくに高齢者の抗がん剤治療において気をつけなければならない。実際に、国内での前

第 3 章

77

向き試験の結果によると、リスク者 275 例中の 21 例に HBV 再活性化がみられた。リスク者に抗がん剤

治療を行う場合に、全員に対して HBV-DNA を定期的に検査し、その結果によって抗ウイルス剤を投与

すれば、劇症肝炎の発症は防止できる。しかし、多額の医療費がかかることとなる。近年、国立国際医療

センター肝炎・免疫研究センターのグループ等により、HBV の再活性化は、宿主因子として、HLA-DP

の SNP が関わることが解明された（Kamatani Y 2009、Nisihda N 2012）。彼らによると、rituximab

の投与前の SNP 検査により、一回の検査でしかも正確に、再活性のリスク者を評価することができれば

経済的なメリットは大きいとしている。

国立国際医療センター肝炎・免疫研究センターには、ホルマリン固定病理試料（FFPE）が、臨床背景

データとともに大量に保管されている。パラフィンブロック中の核酸は断片化されている場合が多く、その

ままでは核酸解析に使用できない場合もあるが、臨床的背景の明らかなパラフィンブロックは、バイオマ

ーカー探索にとって、非常に貴重な研究資源であると言える。当センターが保有する次世代高速シーク

エンサーによる解析を併用することで、今後さらなる GWAS 解析とその応用が期待されるという（杉山真

也&溝口雅史 2011）。

３－３－３． 炎症、その他領域におけるバイオマーカー探索、アッセイ法開発の取組み

コンパニオン診断薬としては、医薬品の有効性・用量設定に用いられるのみならず、安全性の評価の

面からも考慮される。医薬基盤研究所の免疫シグナルグループでは、炎症領域における生物学的製剤

の有効性・安全性評価の観点から、バイオマーカーの探索を網羅的におこなってきた。近年、関節リウマ

チなどの自己免疫疾患に対して TNF-αや IL-6 に対する抗体医薬が開発され優れた治療効果を示して

いるが、この優れた生物学的製剤も有効性・安全性の評価において問題点があったという。すなわち、

TNF-α 阻害抗体など抗炎症作用を有する生物学的製剤使用時においては、炎症の中心的役割を担う

IL-6 が抑制されるため、IL-6 で誘導される CRP や SAA は炎症病態の進行とは無関係に抑制されてし

まい、炎症活動性のバイオマーカーとしては適正なマーカーと言えなくなってきてしまった。さらに、これ

ら生物学的製剤使用時におけるCRP やSAAは、免疫系を抑制することから生じる感染併発状況のモニ

ター、たとえば、肺炎の併発といった安全面での評価モニターにおいても適切ではなく、炎症活動や感

染症をより正確に把握する新規バイオマーカーが必要とされていた【図表 3-19】。

【図表 3-19】 生物学的製剤の有効性・安全性評価の問題

（仲哲治氏提供）

第 3 章

78

そこで、同グループは、IL-6 非依存性に発現する炎症タンパク質を網羅的に探索することを試みた。

生物学的製剤使用前後の患者血清を用い、質量分析計を用いたハイスループットな定量プロテオミクス

法の一つである iTRAQ 法により、治療前後の血清タンパクの変動を網羅的・定量的に解析した【図表

3-20】。

【図 3-20】 血清中の炎症バイオマーカーの網羅的探索

（仲哲治氏提供）

その結果、リウマチ、クローン病、ベーチェット病において炎症活動性バイオマーカーとして LRG

（Leucine rich alpha 2 glycoprotein）を同定した。LRG の機能については、今のところ、不明とのこと

であるが、IL-6 非依存的に発現する炎症マーカーであり、有効な活動性マーカーのなかった潰瘍性大

腸炎において疾患活動性と強く相関することも示され、さらに、肺炎や肺結核といった感染症においても

高値となることが明らかとなったことから、LRG は抗 TNF-α や抗 IL-6 抗体使用時の疾患活動や感染を

モニターする新規のバイオマーカーとして有用であるとしている。

また、医薬基盤研究所のグループではアルツハイマー病の領域でも。バイオマーカーの探索を行って

きた。アルツハイマー病患者脳髄液においては APL1β レベルが高く、新規アルツハイマー病サロゲー

トマーカーとして有力であると考えられてきた（Yanagida K ら 2009）ものの、脳髄液での検査は侵襲性

が高く、血液での検査が求められている。しかし、血中の APL1β は 髄液中の数千分の１の濃度しかな

いので現行のELISA系では検出不可能であった。そこで、医薬基盤研究所のグループは、技術開発に

取り組み、濃縮法による immuno-SRM/MRM 法という従来の血漿タンパク質の検出感度をはるかに上

回る世界最高レベルの検出法を開発するに至った。その結果、健常人の血漿中にて数 pg/ml の

APL1β を検出することが可能になったという。今後は多検体を用いた大規模検証を行う予定とのことで

ある。

第 4 章

- 79 -

第４章 インタビュー調査等を通じて先生方から指摘された

CoDxに関する課題等についての整理

CoDx を用いた個別化医療について、第 2 章に規制的側面からの調査結果、第 3 章に技術的側面か

らの調査結果をまとめ、報告した。調査にご協力下さった各界の先生方からは、現状での問題点、解決

すべき課題等について、極めて多くの示唆に富んだコメントやご意見を頂くことができた。それらのコメン

ト等は、コンパニオン診断の実現にあたっては、研究開発の主体となるアカデミア、製薬企業と診断薬企

業、医療を実践する臨床現場、医療の恩恵を受ける患者や社会、そして規制当局と、医療に関連する全

てのステークホルダーにおいて、多様な課題が存在することを示唆するものであった。

そこで本章では、我々のインタビュー調査の中で各方面の専門家から指摘された CoDx の普及に伴う

主な課題を、それぞれのステークホルダーの視点、すなわち、「患者や社会」、「アカデミアと臨床現場」、

「規制当局」、「製薬企業」、「診断薬企業」の視点からに分類し、その主なものを以下に整理した。なお、

これらの課題は、インタビューに応じて下さった先生方ご自身の立場からのものに限らず、他のプレイヤ

ーあるいはステークホルダーの立場･視点に立った場合の問題点･課題について言及下さったものを含

め、整理したものであること、また、平成 24 年度 1 年間に亘る私たちの調査期間中のインタビュー時点で

の御意見であるために本報告書刊行時点では状況等に変化が生じている可能性があることを、念のた

め付記しておく。

４－１． 「患者や社会の視点」において指摘された主な課題

患者や社会の視点からは、CoDxの最終的な恩恵を受ける患者とそれを含む社会全体に関連するいく

つかの課題が指摘された。

1) 医療費に関する課題

保険適用されているCoDxの場合、患者個人の医療費負担は軽減されているものの、個別化医療

を目指した治療薬や検査は、それらの価値創出に見合った高額な薬価・保険点数となる傾向があ

り、公的医療費の負担は決して小さくないのではないか。

検査費用や個別化医療に伴う治療費を払えない患者もたくさんいることを忘れてはならない。わが

国の国民皆保険、公的保険診療体系で、すべての患者に対して平等にCoDxを用いた個別化医

療を実現するのは容易ではないのではないか。

CoDxを用いた個別化医療は、個々にみると高額になる場合が多く、また、国民すべてに平等に

実施できる可能性が低いと考えられるため、これを公的医療費で全て賄うのは問題なのではない

か。

HTAについての我が国の取り組みは、先進各国に比べて、検討の出遅れ感が著しいのではない

か。

2) 受ける治療に差異を生じる可能性についての課題

第 4 章

- 80 -

CoDxによって当該医薬品のベネフィットを享受可能と判断された患者は、有効性への、あるいは

副作用の発現が少ないことへの期待ができる。一方で、CoDxによって当該医薬品投与対象外と

診断された患者は、門前払いされるということになる。抗がん剤の場合など、他に有効な治療の選

択肢がなければ、一縷の望みをかけるチャンスを逸してしまうことになる。こうした、受ける治療に

差異を生じる可能性についての問題があるのではないか。

等しく保険料を支払っているにも関わらず、受けられる治療に差異を生じるという社会学的問題を

も招きかねない。

CoDx による層別化は、診断薬の持つ感度・特異度の問題、すなわち、投与すれば効果のある患

者に対し、誤って「投与しない」という結果を返してしまうという偽陰性の問題があるなど、完璧とは

言えないことから、治療機会損失の可能性もあるのではないか。シリアスな疾患であればあるほど

重要な問題になるのではないか。

CoDx によって当該医薬品投与対象外と診断された患者に、CoDx の検査費用を負担させるの

は問題ではないか。

3) 医薬品と CoDx の同時承認に関する課題

患者にとっては、医薬品の発売と同時にその医薬品が使用できる状況になっていることが重要。

したがって、医薬品の上市前に、CoDx が保険診療として運用できるよう薬事承認時期、保険適

用時期の調整が必要なのではないか。

４－２． 「臨床現場あるいはアカデミアの視点」において指摘された主な課題

臨床現場やアカデミアの視点からは、IVDとLDTに関する課題、検体の取扱いや特許権について等

の課題が指摘された。

1） IVD と LDT についての課題

臨床現場においては、薬事法により規制される体外診断用医薬品（IVD）を用いた検査と、IVD

以外の研究用試薬等を用いて各施設が独自に確立し展開することのできる検査（いわゆる LDT）

との扱いに、しばしば混乱が認められる。

LDT について米国の CLIA に相当する規制がわが国には存在しない。LDT 検査の精度・正確

度が担保されていないにも関わらず IVD 検査と同様の運用が可能なことが、混乱の原因をもたら

しているとも言えないか。

遺伝子検査を実施する検査機関の認証制度（日本版 CLIA）の確立についても真剣に考える必

要があるのではないか。しかし、それは、国民皆保険制度のもとで可能か。ちなみに、米国では、

FDA は LDT には関与せず、CMS が CLIA に基づき規制し、保険償還される。

同一のコンパニオン検査を実施するための LDT が複数にわたるという状況が生じた場合、標準

物質、検査方法の相違等からもたらされる結果の相違（ロット間、ラボ間、測定者間）も問題となる

のではないか。

第 4 章

- 81 -

体外診断用医薬品としてのキットの存在しない遺伝子発現検査等を、保険診療の中にどう組み込

むべきなのか。また、OncotypeDx®のように、世界で一カ所のみの臨床検査機関で検査をしてい

る場合においては、キットが存在しないので、先進医療制度にも入らず、薬事承認の仕組みにも

乗らない。国民皆保険制度の中に、どう導入すれば良いのか。

Japan Molecular Diagnostic Standards（JMDS）は、CoDx の開発を、先進医療という枠組み

を活用して臨床研究から実施する研究を進めており、臨床的有用性評価と保険収載とを紐づけ

る役割を提案している【図表.4-1】。この方法論で標準化された試験法であれば、LDT検査による

先進医療や診断薬に結び付けるための一つの技術基準のような使い方ができるのではないか。

高額な検査の必要性につき、費用対効果の観点から検討して統一見解をまとめるべきではない

か。

【図表 4-1】 先進医療から保険適用への道筋 （登勉氏提供）

2） 検体の取扱いに関する課題

CoDx の研究開発は、効率的な開発のために過去の臨床情報や検体を用いることも多い。特に

CoDx 活用が進んでいる固形がん治療の場合は、パラフィン包埋された病理検体を用いてその遺

伝的特徴を捉える技術が確立しており、昨今の CoDx の主たる姿形になっている。わが国でも、

CoDx の研究開発のための病理検体と技術、臨床情報は揃っていることから、また、国立高度専

門医療研究センターでのバイオバンク事業やバイオバンクジャパン、東北メディカルメガバンク等

の多くのバイオバンク事業が展開されていることから、それらを統合し共有化して、広く他研究機関

や企業等も有効に活用できるバンキングシステムの整備を急ぐ必要があるのではないか。

3） LDT の実施に伴う特許権に関する課題

LDT を用いた院内検査の実施について、特許権利者から特許侵害の警告を受けたケースもある

ことから、十分な事前の調査と対策が必要なのではないか。

第 4 章

- 82 -

４－３． 「規制当局の視点」において指摘された主な課題

薬事法では、CoDx は医薬品として規制されている。しかしながら、PMDA における CoDx の審査は、

医療機器審査部門の中の少数の体外診断薬担当グループが、新薬の審査担当部門との連携のもとで、

CoDx と新薬の同時申請・同時承認、あるいは診断薬の方を早く薬事承認するための努力をしている。ま

た、開発振興の面では、CoDx も希少疾病用医薬品として開発の助成などが受けられ、治験相談につい

ても推進を検討中であり、開発推進のためのガイドラインについての検討も進められている。しかしながら、

以下のようないくつかの課題も指摘された。

1） 審査キャパシティに関する課題

体外診断薬審査担当者の人数が少なく、経験、ノウハウも十分とは言えない。日本では CoDx は

医薬品であるのに対して、欧米では医療機器扱いという、薬事カテゴリーの違いによる国際的対応

の複雑さもあるのではないか。

2） 審査基準に関する課題

CoDx の承認審査に必要な資料のガイダンスの作成が遅れている。しかしながら、層別化により有

効性・安全性・有効性が示されれば、用いた検査を CoDx（IVD）として承認申請し、層別化された

患者集団に対する医薬品を製造販売承認した事例がモデルケースとして存在する。治験対象全

体での解析では有効性・安全性が認められなかった場合でも、層別化した群のみでの解析で有

効性・安全性を示せれば承認可能という点では、開発経費の無駄がなくなり結果的に医療費の削

減につながり、開発振興にもなるのではないか。

3） 同時審査・承認を原則とすることに関する課題

医薬品と CoDx を一緒に承認することを原則とする方向であるが、CoDx 申請のデータパッケージ

モデルが不明確なため、実際には IVD の承認審査に必要な資料の提出が不十分になってしまう

ケースが多くなるのではないか。

4） 保険償還に関する課題

CoDxの保険収載については、医薬品よりも先に承認して使えるようにした、ポテリジオテストの事

例がある。ポテリジオテストは、10,000点という、従来に比較して高い点数がつけられた。診断薬は、

先進国（日、米、英、独、仏）の間でさえ、償還自体にもばらつきがあるうえに、償還価格のばらつき

も非常に大きいという現実がある。わが国におけるCoDxの保険償還は、どのようにすれば合理的

なものとなるか議論が必要ではないか。

４－４． 「製薬企業の視点」において指摘された主な課題

製薬企業の視点からは、CoDx の開発を伴う医薬品の研究開発段階、申請段階の課題や、企業間連

第 4 章

- 83 -

携に関する課題等が指摘された。

1) 研究開発の効率化に関する課題

CoDx によって、新しい医薬品に最適な患者集団の選別、すなわち、特定の均一な集団を選んで

治療を想定することで、治験の被験者数を少なくでき、開発費を抑制する効果も期待できる上に、

医薬品の開発成功確率を上げる効果も期待できると考えられるのではないか。すなわち、CoDxで

患者を選択することで、対象患者数は減少するものの、効果がある患者を選択できることから、

Phase III のサイズを小さくできることや、開発期間の短縮はメリットとなると考えられる。また、効果

が素晴らしくて副作用が少ないということであれば、適切な薬価が期待できる。さらに、早い市場浸

透、高いMarket Shareの確保、長い使用期間が期待できるため、対象患者数が減少した分を補

え、最終的には製薬企業にもメリットになると考えられるのではないか【図表 4-2】。

【図表 4-2】 CoDx による個別化医療・層別化医療の製薬企業における経済的期待効果

（高梨契典氏提供） 過去に開発を失敗したプロダクトの中から、対象集団を CoDx で層別することにより有効性を証明

できる可能性をも秘めていること、有害事象により開発を断念したプロダクトについても、有害事象

を発症する患者集団を CoDx にて層別化することで、リスクベネフィットを改善した医薬品開発に

つながる可能性もあるのではないか。

バイオマーカーそのものの難しさとして、単一のバイオマーカーで層別できる例は希であること。都

合のいいバイオマーカーがあったとしても、開発早期にはそこまで絞り込むことはできないこともあ

る。また、ある疾患について複数のバイオマーカーで診断精度を上げた場合の保険収載について

の議論も残されている。

治験における CoDx の活用手法をいかに捉えるべきか。すわなち、医薬品治験において、CoDx

による陽性例のみを組み入れ対象とするのか、陰性例も含めて試験を実施し、CoDx の IVD 申請

用に後で層別に解析するのか、といったデータパッケージの妥当性が不透明。

CoDxの臨床データはプロスペクティブ・スタディーだけを対象とするのか。レトロスペクティブ・スタ

ディーでも評価できるとするか。

CoDx の探索・検証臨床試験、バリデーション等においては、治療用医薬品の開発と同時並行が

理想ではあるが、実際はかなりの困難を伴うのではないか。

IVD開発は単純にバイオマーカー検出の可否のみでなく、カットオフ設定、関連試薬開発、測定

第 4 章

- 84 -

機器開発など多岐に及ぶ。CoDxのバリデーションとカットオフのバリデーション実施時期は開発の

どの段階が妥当か、確信が持てない。

2) 医薬品と CoDx の同時開発、同時申請に関する課題

製薬企業と診断薬企業の事業提携から製品開発までの足並みをそろえるのは難しい。よって、同

時申請を前提とすることは、製薬企業と診断薬企業にとって負担が大きすぎるのではないか。

医薬品と CoDx との最適な同時開発ビジネスモデルは、未だ確立されたとは言えない。国際競争

を意識した、関係各方面での早急、かつ十分な議論が必要ではないか。

現時点では、CoDx が適用されるような製品ラインナップ・開発パイプラインを保有していない製薬

企業に取っては、なんの影響も及ぼさないため、業界全体の大きな取り組みとして存在していない

という事実も問題ではないか。

3） 製薬企業と診断薬企業との企業間連携に関する課題

同一企業内、あるいはグループ内に医薬品と診断薬の開発機能を保有する企業は別として、医

薬品企業と診断薬企業間の十分な連携が必要となる。すなわち、開発にかかる前に、医薬品企業

と診断薬会社との間で、バイオマーカーに対する複雑な権利や契約上の課題解決に加えて、国

際的で複雑な競合への対策も必要であろう。

IVD メーカーは、ビジネス面での問題により、途中で開発を取りやめる可能性がある。製薬企業に

とって、その可能性をリスクとして織り込んでおく必要がある。

4) IVD と LDT に関する課題

薬事法上、CoDx は IVD とするのが理想だが、診断薬企業が開発を控える希少疾病などにおい

ては、病院内検査で患者選択を可能とする LDT が、保険収載されて使えるような、公式な制度に

ついての検討も必要ではないか。

5) CoDx に関するガイドライン作成に関する課題

欧米においては CoDx の開発ガイドラインが、案とはいえ作成されてきているので、わが国におい

ても早期にその策定を期待する。3 極でのハーモナイズがなされることも重要ではないか。

４－５． 「診断薬企業の視点」において指摘された主な課題

診断薬企業の視点からは以下の課題が指摘された。

1） 診断薬開発企業に対するインセンティブに関する課題

今まで開発されてきた CoDx は、新薬メーカーのグループに診断薬メーカーがあり、医薬品と同時

開発できる環境が整っていたケースが多い。製薬企業と診断薬企業がそれぞれ独立した企業の

場合、CoDx を医薬品と同時開発するためには、開発の初期から両社で協議して契約を締結する

第 4 章

- 85 -

ことが重要となるが、国内の診断薬メーカーにとって、規模が小さく且つ売り上げの期待できない

CoDx の開発は資金的に困難ではないか。

大規模の診断薬企業の場合には、CoDx の開発段階において製薬企業から十分なお金の提供

を受けて、開発をいつ中止しても損を生じないような仕組みをとっていることもある。しかしながら、

小規模の診断薬企業にとっては、検査キットを作っても、実際の検査回数としては利益が出るほど

使われない【図表 4-3】、販売開始後すぐに後発品が登場する等のジレンマを抱えている。それゆ

えに、キット開発コストに見合う高い保険点数を期待せざるを得ないことも事実である。よって価値

に見合った適切な保険点数が必要ではないか。

ちなみに、わが国の公的保険診療体系では、がんの遺伝子診断は検査項目やその診断薬の価

値に関わらず 2.1 万円（保険点数 2,100 点）が一つの水準となっているが、測定技術の進歩等か

ら、この測定単価に十分収まる CoDx を開発することは、診断薬企業として簡単ではない（いわゆ

る“2,000 点問題”）。

【図表 4-3】 遺伝子関連検査の実施数 （堤正好氏提供）

特に LDT に関しては、財源が限られている保険収載の別手段として、先進医療の枠組み利用が

あるのではないか。

診療報酬の設定根拠を見ると、その技術的背景や臨床的有用性に基づいて決定されているとは

必ずしも言いがたいのではないか。

ちなみに、診断薬業界に関連の深いNPOであるJMDSが、この臨床的有用性評価と保険収載と

を紐づける役割を提案している。

検査数からみた市場性は、希少疾病並みのきわめて僅少なものとなるのではないか。すなわち、

現行のコンパニオン診断検査は、対応する医薬品としては抗がん剤が主流であり、IVD としては

原発巣の遺伝子変異等を検出することで当該抗がん剤の効果予測をする検査がほとんどであるこ

とから、検査は患者一人につき一回の施行となるなど、絶対数である患者数が検査数の上限とな

っている。

診断薬業界からは、開発投資に見合うリターンが期待できないという懸念があげられている。もち

ろん、診断薬企業は、CoDx の医療上および医薬品開発上の重要性をよく認識しているが、実態

第 4 章

- 86 -

として、IVD の検査対象となる患者数が僅少であることから、その開発にあたっては二の足を踏む

ところがあるのは否めない。

CoDx の開発コストを誰が負担するのが適当かも大きな問題点である。すなわち、検体検査実施

料には、試薬価格から消耗品、測定装置、精度管理、人件費などすべてが含まれており、診断薬

の費用は少なく開発コストを回収することは困難な状況にある。したがって、医薬品との同時開発

契約により新薬開発メーカーが CoDx 開発費用を負担するビジネスモデル、検査の価値に見合っ

た検体検査実施料の保険償還、希少疾患に対する診断薬の希少疾病用医薬品指定による開発

支援などが必要となるのではないか。

保険収載は、IVD という品目に対して行われるものではなく、ある特定のバイオマーカー（IVD か

ら見れば測定対象物）の測定に保険点数がつくことから、より性能の優れた検査法を開発した際

にその有用性をどう評価するのか、また、一度に複数のバイオマーカーを測定できるマルチ項目

の IVD をどう保険収載するのか、明確にする必要がある。

ある医薬品の CoDx として存在するバイオマーカーに加えて、別バイオマーカーとを併せて使用

すると奏効率等が向上するエビデンスが得られている例もあり、今後、このようなケースは増加する

ことが推測される。この場合に、保険収載をいかに組むことになるのか。わが国の IVD メーカーを

育成する観点も必要ではないか。

2） 後発品および LDT への脅威に関する課題

先発品の開発コストが膨大であるのに、後発品が容易に承認されるようでは、一番手で IVD を作

るメリットはない。また、LDT が保険償還されている現状で膨大な開発コストをかけて IVD を開発

するメリットはない。つまり IVD においては、薬事法の要求事項上、後発品目への障壁がほとんど

ないと言って過言ではないのではないか。

医薬品同様に、体外診断用医薬品にも再審査期間を付与するといった施策も必要ではないか。

先発 CoDx に対しては、医薬品の CTD を審査対象にするのか、最適な臨床データパッケージは

どういったものか、等の CoDx に求められる薬事要件の整備が必要なのではないか。

後発 CoDx に対しては、同等性試験データの取得方法、後発診断薬の同等性審査基準 等、

CoDx に求められる薬事要件の整備が必要なのではないか。

IVD 製品が開発された検査項目については、LDT での保険適用を外すべきではないか。

3） 医薬品と CoDx の承認・保険収載時期に関する課題

臨床検査薬協会等の診断薬業界が提言しているように、保険収載に関しては、医薬品が薬価収

載され使用できる時期には既に患者の層別が行われている必要があるので、検査が出来る体制

整備も考えて薬価収載の 2～3 ヶ月前に保険収載されるべきではないか。

4） 検査の実施体制、精度管理などに関する課題

CoDx のみならず診断薬のビジネス環境には大手の臨床検査会社という重要なステークホルダー

が存在する。数百件/年検査実施される項目、とりわけ CoDx の側面を持つ遺伝子検査について

は、大手臨床検査会社 3 社で 80%のシェアを持っている。しかしながら、CoDx としては、それ以

第 4 章

- 87 -

外の年間検体数が僅少な検査項目も存在している。このことから検査の精度管理などを含めた、

検査実施体制維持も課題なのではないか。

標本サンプリング・検査行程の難しさにも課題が多々存在する、すなわち、組織標本を採るのが難

しい疾患があること、採取部位や数、processing の標準化、カットオフ値の設定等の問題が存在

している。加えて、同一のバイオマーカーを CoDx として用いる場合でも、医薬品の違い（対象疾

病の重篤度や副作用の程度）によって、CoDx の感度や特異度からカットオフ値をどう設定するの

が妥当かという問題もあるのではないか。

第 5 章

88

第5章 考察と提言

5－1． 考察

私たちの規制動向調査活動にご協力下さった先生方との意見交換を通じて得られた貴重な情報や、私

たち自身が関連学会や各種シンポジウム等に参加してあるいは学術誌の論文等から得た情報をもとに、

私たち規制動向調査ワーキンググループ内で独自に議論した結果を以下に考察としてまとめ、次項5-2

に4つの提言を掲げた。

5－1－1．体外診断用医薬品に係る規制・制度等の環境について

わが国において体外診断用医薬品は、医薬品としての規制上の取扱いを受けている。私たちの調査

結果からは、体外診断用医薬品という区分に限定してみる限り、その開発にかかる規制・制度は整備が

進んでおり、臨床試験の必要性等々さらなる議論を期待する声はあるものの、国内だけを見ている限りで

は規制・制度に大きな不備はないものと考えられた。

しかし、海外の規制に目を転ずると、わが国では医薬品として扱われているのに対して、欧米では医

療機器であるなど、定義から異なるのが実情である。例えば、米国では多くの体外診断用品目が承認制

度に拠っているのに対し、欧州では認証制度であるといったように、その定義・規制が十分に調和してい

るわけではない。この問題に関しては、GHTF/IMDRF での議論など国際調和をはかる動きが進んでい

ることから、わが国においても、グローバルな視点から前向きに検討を進める必要があるものと考えられ

た。

また、上述のように、体外診断用医薬品という区分で考えた時には規制・制度は整備されていると考え

られるものの、私たちの調査からは、実際の臨床現場では体外診断用医薬品としての承認と診断への利

用が直結するわけではないという実態が見えてきた。例えば、検体を日本で採取して詳細検査は海外の

試験設備で一括して行う等の検査が存在するなど、わが国では承認を取得できていない先端の診断技

術において、わが国の審査・承認規制を充足しえないプロセスが存在するケースもあるようであった。また

承認されていないことが即ち保険外診療かというとそうでもなく、遺伝子レベルの検査など多くの最新技

術、また幾つかの昔からある検査法などが、体外診断用医薬品としてではなく、その検査手法のみが医

療保険対象となっているなど、検査用品目の臨床使用までのパスウェイが非常に複雑なことも明らかとな

った。

検査手法のみが医療保険対象になっているものについては、その検査に対する信頼性の担保は検査

施設での自助努力と都道府県知事による確認で行われている。臨床検査技師等に関する法律（平成 19

年 6 月 27 日法律第 96 号）によると、衛生検査所は登録制で、厚生労働省令で定める基準に準拠して

いることを都道府県知事が確認することが登録条件になっている。一方で、病院、診療所又は厚生労働

大臣が定める施設内の検査所、医師会検査センターがある。このように、わが国の臨床検査実施施設は

複数の法律によって設立され、運用されているようであった。

米国においても、すべての検査用品目が承認・認証を受けているわけではないという状態は存在する

第 5 章

89

ものの、CLIA という検査施設の認証制度が法的に整備されているために、LDT の質的担保は CLIA に

よる施設への認証をもってなされていることから、開発当事者にとって、わが国に比べれば、どのような検

査薬（手法）をどのように臨床に導入すべきかといった判断はしやすいものと考えられた。

そこで、個別化医療や CoDx のような先端的な医療を導入する基盤整備として、特にわが国において

は、診断のための検査技術に対する医療保険償還までの規制整備、その中で必要であれば CLIA のよ

うな認証制度の導入も視野に入れた議論が必要ではないかと考えられた。

5－1－2．CoDx に係る規制等の環境について

個別化医療の推進のためのCoDxについては、CoDxに関する欧米のガイダンス案等を参考に、わが

国においても指針・ガイダンス整備への準備が進められていると聞く。その間にも、新規医薬品と層別化

バイオマーカーについての研究開発は、有効性・安全性の最適化を社会的責任と自負する企業等によ

って、国民生活の向上を目指して粛々と進められてはいるものの、医薬品と CoDx が同時期に承認され、

臨床的に実用化されるに至った例はまだ少ない現状がある。私たちの調査では、わが国の関連業界・企

業の多くは、自らの開発戦略や展望を考えるにあたって、国による指針やガイドライン等の体系的整備へ

の期待を強く抱いており、少なくとも、検討中の基本的な考え方については、可能な限り早急な提示を期

待する声が強かった。

また、その際には、個別化医療に対する倫理的側面、医療経済的側面からの議論も欠かせないものと

考えられた。患者の層別化によって事前にノンレスポンダーや副作用発現の予想される患者への投与を

控えることができ、医療費節減につなげられるという側面がある一方で、先進的な個別化医療を推進する

ほどむしろ医療費負担が増大するのではないかとの懸念、また、結果的に最先端の治療を享受できる患

者とそうでない患者との間で提供される医療に差を生じることに問題はないか、との懸念等を、専門家か

ら聞くこともしばしばであった。また、国民にとっての個別化医療のあり方についてのゼロベースでの議論

開始を期待する声もあった。

そこで、PMDA に設置されたプロジェクトのみならず科学委員会等の知恵をも十分に活用し、国民福

祉の向上に最大限効果的な指針、またガイダンスと成すべく、国はむろんのこと、業界等をも含めた関係

各位のひたむきな努力が期待されよう。

さらに、CoDx の開発にあたって、例えば、希少疾病用体外診断薬の指定や、それに係る研究開発費

等の支援策、対応する医薬品開発会社が費用負担してその分を薬価加算するといったシステムの導入

策、CoDx に対応する医薬品の薬価に検査維持費用を上乗せする等で衛生検査所等に検査維持費用

が還流される仕組み、等の多様な具体的な課題解決策について、関連企業や国が知恵を出し合うことも

有意義であるものと考えられた。また、CoDx の製造販売承認申請にあたっては、有用性や臨床試験成

績を対応する医薬品の CTD を参照する旨の記載のみで良いこととして、製造販売承認申請書の作成や

審査対応を軽減するといった改善策の検討に期待する声、既存の診断薬を CoDx として一変申請する

場合にも、同様に医薬品の CTD を参照することで、CoDx と医薬品がセットで審査される体制の整備を

望む声、海外の医薬品の臨床試験成績をマスターファイル制度と同様に登録できるようにするなどの施

策もラグ解消・回避の対策になりうるのではないかという声などもあり、そういった様々な改善策も検討に

値するものと考えられた。なお、欧米の間でも CoDx と医薬品の同時開発、承認審査の考え方等に明ら

第 5 章

90

かな温度差があることから、日本版ガイダンスの策定にあたっては、国際的に協調可能なガイダンスとす

ること、また海外との医薬品ラグや CoDx ラグを生じることのない仕組みとすることが重要であり、国と関連

産業界とが、十分かつ慎重な意見交換のもとに取り組んでいくことが期待されよう。

あわせて、国、産業界、医療機関、アカデミア、学術団体等は協働することによって、あくまでも国民の

立場を尊重した個別化医療推進施策の展開のもとで、個別化医療の仕組みやベネフィット等についての

国民への的確な情報発信、医療福祉の向上についての国民との意見交換等を通じて、国民的コンセン

サスの醸成に努めることも重要であるものと考えられた。

5－1－3． CoDXの医薬品との同時開発とビジネスモデルについて

これからの医薬品開発において、患者を適切に層別化することによって医薬品の有効性、安全性をよ

り高め、臨床治験の成功率を高めていくことは、いまや、医薬品企業にとって重要な戦略となっており、

国内外の医薬品企業は、診断薬企業との連携のもと、層別化マーカーの研究とCoDx開発の取り組みを

加速させていることが明らかとなった。CoDxは、その性質上、医薬品の上市と同時もしくはその前に臨床

現場で使用可能な状態、すなわち薬事承認されていることが理想であることから、医薬品と同時開発、同

時申請されることが望ましいと認識していることも明らかであった。

しかしながら、医療用医薬品と体外診断用医薬品とでは、開発要件、申請要件、開発期間など様々な

要因が異なっており、両者の開発リスクを包括的に管理することは容易ではない。わが国で CoDx として

承認された最初の事例であるポテリジオ®テストの場合でも、対応する医薬品 mogamulizumab とは同

時開発ではなかった。即ち、mogamulizumab の治験は、当初、プロトタイプの開発試薬を用いて行わ

れ、その後、そのプロトタイプ試薬とポテリジオ®テストとの性能を比較する、いわゆるブリッジング試験に

より同等性が示された。こうして、ポテリジオ®テストと mogamulizumab は同時申請を達成し、CoDx の

ほうが医薬品に１ヶ月先行して承認されたため、この期間を利用して、診断薬開発担当企業は診断薬の

製造と検査のセットアップを行い、mogamulizumab が上市される前に検査の実施体制を構築した。医

薬品の発売と同時に患者が適切な診断のもとで適切な治療にアクセスできる体制を構築した、理想的な

先行事例と考えられた。

上記のような、医薬品と CoDx とが同時申請され上市にまで至った事例、あるいは開発ステージの進

んだ事例は、医薬品企業と診断薬企業とが資本関係にある場合が多いが、自社内に診断薬研究開発機

能を持つ医薬品企業あるいはグループ内に診断薬企業を持つ医薬品企業であっても、個別のプロジェ

クトや診断技術については外部の診断薬企業とのアライアンスを行う、あるいはそれを模索している例も

多々見受けられた。これは、診断薬企業の技術プラットフォーム間に偏りがあり、一つの診断薬企業で全

てのタイプの診断薬を製造、販売するのが困難なことが一つの原因として挙げられるものと考えられた。

例えば、診断薬によく用いられる IHC のプラットフォームは、R 社、D 社、A 社の 3 社で世界 90%のシェ

アを占め、また FISH は A 社がほぼ独占していることから、これらの技術プラットフォームを用いた CoDx

を開発し、医薬品とともに広く販売していくためには、この 3 社以外の診断薬企業にとっては大きなハン

ディが存在するものと推察された。また、医薬品企業と同じグループに属する診断薬企業においても、そ

の領域別、プラットフォーム別のシェアが、個別の CoDx に求められるものと常に一致するわけではない

ことも、外部アライアンスを考慮する一因になっているようであった。

第 5 章

91

医薬品企業側からの CoDx 開発に対する需要は今後さらに高まるものと考えられたが、一方で、国内

の診断薬企業からは必ずしも積極的な声は上がっていないようにも思われた。これは、医薬候補品は開

発途上でドロップアウトすることも多いために、開発早期から診断薬企業が CoDx 開発に参画するのはリ

スクが大きい、また、実際に医薬品として承認されても、患者数が少なければ、診断薬企業にとって利益

が少なく、開発投資を回収できないリスクが懸念される、等の理由があるためと考えられ、CoDx開発にお

けるインセンティブのあり方に高い関心が集まっていることも明らかとなった。診断薬企業にとって CoDx

は、必ずしも開発費に見合う売り上げは見込めないとして、高い保険点数に期待する声も多いようであっ

たが、一方で、欧米のグローバルな診断薬企業の中には、CoDx の開発費を医薬品企業に負担してもら

い、開発行為のみによって充分な利益を得る、というビジネスモデルを構築している企業も複数実在する

ようであった。

以上のように、CoDx の開発は医薬品のポテンシャルに依存することから、その同時開発に対しては、

医薬品企業側が積極的に開発全体のイニシアチブをとる形態も一つの重要な考え方であることが示唆さ

れた。このような形態でお互いにリスクを背負って開発を行う企業に対しては、それを何らかの形で支援

するなどのインセンティブについて、CoDx に係る診療報酬や CoDx 後発品の取扱い等を含め、国に対

してもグローバルな視点からの施策の展開を期待する声が多く聞かれた。

医薬品をグローバルに開発展開することを前提に置く企業にとっては、CoDx についてもグローバルに

展開できなければ魅力がない。一方、国内の診断薬企業でグローバルに展開している企業は少ないだ

けに、国内の医薬品企業が国内の診断薬企業と連携することは容易ではないかもしれない。しかしなが

ら、CoDx は依然黎明期で市場も未成熟であることから、未だグローバルな展開を行っていない国内の

診断薬企業にとっても、優れた医薬品と共同展開することにより大きな市場を獲得することも夢ではない

のではなかろうか。CoDx には、タンパク質レベルは ICH、 FCM 等、 核酸レベルでは FISH、各種

PCR ベースの検査等々、様々なプラットフォームが存在するが、全てのプラットフォームを保有している

診断薬企業は少ないことから、各診断薬企業の得意な領域で優れた技術を発展させ、よい医薬品と組

むことによって、国内の診断薬企業にもグローバル展開の機会が開けるのではないかと思われた。

医療用医薬品と CoDx との同時承認を目指すためには、医薬品の開発初期からの、医薬品企業と診

断薬企業との密な情報交換による、双方の開発タイムラインの整合が欠かせない。そこで、産業界、すな

わち医薬品業界と診断薬業界は、また個々の企業は、より効率的で、双方のリスクの最小化、ベネフィッ

トの最大化を目指したビジネスモデルの構築に向け、緻密な議論と情報交換を展開するなど、一層の自

助努力が必要であるものと考えられた。

5－1－4． CoDx 開発の推進、個別化医療推進のための、バイオマーカー研究について

IVD と医薬品は 1 対 1 の関係であると認識されることが多いが、病態、病因に関わる分子、あるいは薬

物代謝酵素やトランスポーターの解明が進んで、より多くのバイオマーカー（BM）が登場するに伴い、

IVD と医薬品とが 1 対 1 でない例が増えてきていることが、私たちの調査からも明らかとなった。たとえば、

乳がんの場合にはホルモン受容体（ER、PgR）の発現と HER2 の発現を検査して、tamoxifen などのホ

ルモン療法剤と、trastuzumab など抗 HER2 抗体医薬、lapatinib など HER2-TKI の使用を選択して

いること、大腸がんに cetuximab、panitumumab などの抗 EGFR 抗体を使用するにあたっては、

第 5 章

92

EGFR 発現に加えて KRAS 変異を検査している。肺腺がんでは、EGFR、ALK、HER2、KRAS、

BRAF、MEK1、MET、ROS、RET などのキナーゼ異常ががん発症の原因（oncogenic driver

mutation）となっている場合が多く、これら oncogenic driver mutation はそれぞれ排他的であることか

ら、これらの分子のどれかが異常であれば、それ一つを阻害するだけで治療効果が期待できると言われ

ている（Mitsudomi T ら 2013）。このため、わが国のアカデミアでは、これら多数のキナーゼの遺伝子異

常（遺伝子変異、遺伝子融合、過剰発現）を網羅的に解析し、原因遺伝子ごとに対応するキナーゼ阻害

剤で治療を行おうというプロジェクトが複数進行中の模様である。米国では数多くの遺伝子情報を網羅的

に解析する診断用の DNA チップが複数開発されており、FDA は In vitro Diagnostic Multivariate

Index Assay （IVDMIA）という概念を提唱し、診断薬の今後の潮流とみなしている。このように、IVD と

医薬品との対応は「複数対複数」、あるいは「多対多」の時代になりつつあるものと考えられた。

現在実用化されている CoDx では、IHC 法、FCM 法、ISH 法（主に FISH 法）、また PCR 法をベー

スとした各種の検査法など、様々な方法が用いられているが、これらは基本的に単一の BM の発現量あ

るいは予想しうる範囲での変異を検出するものと言える。一方、研究段階では、質量分析の手法を用い

て試料中のタンパク質や代謝産物を網羅的に検出するプロテオームやメタボローム、さらに多数の遺伝

子発現量や個人の SNPs を DNA チップなどを用いて網羅的に検出するトランスクリプトームやゲノムの

アプローチ、さらには、次世代シークエンサーを用いて個人のゲノムを全て読み取るような、網羅的、包

括的測定手法が盛んに開発され、コスト的、性能的に急速な進化を遂げている。例えば、ヒトの全ゲノム

配列の決定には、2003 年には 13 年の年月と 30 億ドルのコストが必要とされていたが、その後の技術開

発の結果、2012 年には 1 日、1,000 ドルでの全ゲノム配列決定の能力を持つ次世代シークエンサーが

発売されるに至っている。このような技術進化は、一つの BM を測定するものであった測定技術が、非常

に多数の物質を網羅的、包括的に測定することができる方向に向かっていることが明らかであった。

CoDx と医薬品が「複数対複数」の時代となれば、複数の BM の検査結果に基づいて患者を複数のグ

ループに分け、それぞれに最適の医薬品（治療法）の組み合わせをあてるという、まさに患者一人一人に

最適な、究極とも言える個別化医療が実現することになるのでなかろうか。こうした複数の BM によるグル

ープ分けでは、それぞれのグループ毎にそれぞれのベネフィットが期待できよう。検査効率、同一条件で

の比較という技術面からも、複数のBMの検査を五月雨的に実施するのではなく、なるべく同一の検体を

用いて一斉に検査をすることが望ましいものと考えられた。

近い将来、これらのオミックス関連技術が IVD の測定技術として開発され、実用化することが予想され

るが、そうなった場合、医療費の問題は解決すべき課題として残るものの、CoDxのあり方が大きく変化す

るのではなかろうか。欧米で検討されている CoDx のガイダンス案では、CoDx と医薬品の関係は 1 対 1

が想定されているが、オミックス技術を用いた診断では、ガイダンス案で想定されていない複数対複数

（多薬剤対多診断）という考え方も現実のものとなりうる。このような技術革新に伴って益々複雑化する環

境変化への対応も、関連産業界にひしひしと差し迫りつつある近未来の課題であると感じられた。

CoDx は、その診断結果が直接医薬品の投与判断に使われる情報となることから、高い精度が保証さ

れてしかるべきものである。診断薬は、検体の採取法、ホルマリン固定時間等の処理法、保存法、等々の

フローによって、また検査機関によってその結果が異なってくることも考えられる。検査材料と方法の標準

化については、関連する臨床系学会や臨床検査系の学会でも盛んに議論されており、診断薬企業にお

いては、医薬品企業との提携のみならず、関連する医療機関、アカデミア、また検査センターとの連携も

第 5 章

93

視野にいれた総合的なネットワーク体制の構築が求められているものと言えよう。

個別化医療への注目が高まる中で、患者の層別化に欠かせない CoDx の研究開発および実用化に

至る科学・技術の進展には目覚ましいものがあり、企業による開発のみならず、アカデミアや医療機関で

も、新たな疾患関連遺伝子変異や過剰発現等についての基礎研究が過去にはない速度で進行してい

る。一方で、アカデミア研究者独自の診断法開発は、多くは個別の組織・機関において独立に展開され

ていること、また開発目標はあくまで LDT である、という現状も浮かび上がってきている。こうした状況がこ

のまま続けば、多くの LDT がそれぞれ異なる技術基盤で開発され、IVD としての開発がされないままに

一部の医療機関のみで使用されるということにもなりかねず、個別化医療の主要プロセスである層別化が

より複雑性を増し、結果として、多くの患者がそれらの先進的な研究成果を、医療上のベネフィットとして

十分に享受できない、あるいはそれが大きく遅れてしまうという事態が危惧されよう。グローバル競争にお

ける知的財産権の確保についても十分な問題意識が必要であろう。米国での遺伝子特許の先行き、す

なわち、単離 DNA 特許が無効となれば、複数の遺伝子群をハイスループットで検査するいわゆるマル

チプレックス診断へのブレークスルーとなることから、しっかりと動向を見守っていくことも必要とされてい

る。

わが国は、医薬品のみならず CoDx をも自主開発できる数少ない国のひとつである。上述のような課

題が明確化してきた今、アカデミア、医療機関、産業界ならびに国においては、層別化 BM の研究開発、

LDT の効果的活用策、ゲノム解析情報や検体等のバイオバンクの活用、知的財産や倫理指針への対

応など、将来あるべき個別化医療とその効率的実施を見据えた統合的実用化体制の整備についての具

体的な議論が必要であるものと考えられた。

そこで、アカデミアと産業界は、国との連携のもと、基礎研究から CoDx 開発へのトランスレーションを

加速させ、BM の臨床上の意義を明確にする研究と効率的な測定方法の開発の活性化を図り、知的財

産として確立することを目指すとともに、それらの成果を医薬品と CoDx の同時開発に繋げる橋渡し的な

役割をも着実に加速すべきであろう。また、わが国における LDT のあり方とそれに関わる技術の質的担

保等を含め、これからの LDT の効果的活用策につき、厚生労働省や文部科学省、経済産業等の関係

各府省は連携して、学会、業界等からの有識者を集めて検討を急ぐ必要があるものと考えられた。

なお、CoDx の鍵となる患者の選別・モニタリング方法の確立には、医薬品・CoDx の開発の初期段階

から患者の検体・情報を利用した基礎検討が重要であることから、平成 25 年度厚生労働省予算案に示

されている個別化医療推進のためのバイオバンクの整備と医薬品・診断薬企業等との共同での研究開

発の推進に、大いに期待したい。

第 5 章

94

5－2． 提言

私たち 平成24年度規制動向調査ワーキンググループは、産業界、行政、アカデミア、医療従事者、

一般国民等が、現状認識を共有し、今後の課題の解決に向けて建設的に行動することを願って、以下の

4つのメッセージを提言として掲げたい。

これまでの医療で果たしえなかった効率的かつ効果的な医療を提供する可能性が期待される個別化

医療については、「医療イノベーション５か年戦略」や「日本再生戦略」にも取り上げられ、患者をバイオ

マーカーにより層別化するという、コンパニオン診断の手法が浸透しつつある。

患者の層別化によって、事前にノンレスポンダーや副作用発現の予想される患者への投与を控えるこ

とができることに加えて、医療費節減にもつなげられるという見方がある一方で、先進的な個別化医療を

推進するほどむしろ医療費負担が増大するのではないかとの懸念、また、結果的に最先端の治療を享

受できる患者とそうでない患者との間で提供される医療に差を生じることに問題はないか、等の懸念を指

摘する声があることも事実である。また、国民にとっての個別化医療のあり方について、ゼロベースでの

議論開始を期待する声も聞かれる。

そこで、国は、国民の立場を尊重した個別化医療の推進施策の展開のもとで、同じ視点に立って国民

生活の向上に取り組む産業界や医療機関、アカデミア、学術団体等との協働により、個別化医療の仕組

みやベネフィット等についての国民への的確な情報発信や国民との意見交換等を通じて、国民的コンセ

ンサスの醸成に邁進されることを期待したい。

CoDx に関する欧米のガイダンス案等を参考に、わが国においても指針・ガイダンス整備への準備が

進められていると聞く。その間にも、新規医薬品の研究開発は、有効性・安全性の最適化と国民生活の

向上を社会的責任と自負する医薬品企業によって粛々と進められてはいるものの、医薬品と CoDx が

同時期に承認され、臨床的に実用化されるに至った例はまだ少ない現状がある。このことは、CoDx に関

する指針やガイダンスの整備が当初の計画より遅れる中で、医薬品と CoDx や関連医療機器等の開発

計画の策定やそれらの同期化を行うことの複雑さ、難しさを伺わせるものとも言えよう。加えて、医薬品と

診断薬の対応も 1 対 1 から複数対複数へと、個別化医療に関わる治療・診断がますます複雑化していく

であろう今後の環境変化への対応も避けることのできない課題となる中で、個別化医療の推進に真摯に

【提言２】

国は、CoDx に関する指針・ガイドラインの整備にあたり、国際的協調と CoDx ラグ回避

への対策を

【提言１】

個別化医療の推進にあたり、国は、国民の立場を尊重した施策の展開と、産・学・医

療機関等との協働により国民への的確な情報発信を

第 5 章

95

取り組む企業にとって、CoDx開発についての国の基本的な考え方の提示は待ち望まれるところとなって

いる。

わが国は、医薬品のみならず CoDx をも自主開発できる数少ない国のひとつである。

そこで、国は、PMDA に設置されたプロジェクトのみならず科学委員会等の知恵をも十分に活用しつ

つ、個別化医療推進のための CoDx についての指針やガイダンス等の体系的整備を、国民福祉の向上

に最大限効果的なものと成すことを最重要課題として、可及的速やかに達成すべきである。

なお、欧米の間でも CoDx と医薬品の同時開発、承認審査の考え方等に明らかな温度差があることか

ら、ガイダンスの策定にあたっては、国際的に協調可能なものとすること、また海外との医薬品ラグや

CoDx ラグを生じることのない仕組みとすることなど、関連産業界と十分な意見交換のもとで推進していか

れることを望みたい。

個別化医療への注目が高まる中で、患者の層別化に欠かせない CoDx の研究開発および実用化に

至る科学・技術の進展には目覚ましいものがある。わが国のアカデミアや医療機関、産業界等による新た

な疾患関連遺伝子変異や過剰発現等についての基礎研究や、層別化バイオマーカーとしての実用化

研究に、秀でた実力があることは誰しも認めるところではあるものの、国際的な熾烈な競争に勝ち抜き、

その成果を確実かつ速やかに国民に届けるためにも、アカデミア、医療機関、産業界、ならびに国には、

実用化に向けた尚一層のスピード感あふれる展開が期待されている。

一方で、アカデミア研究者独自の診断法開発が、多くは個別の組織・機関において独立して展開され

ている現状も浮かび上がってきている。こうした状況がこのまま続けば、多くの LDT がそれぞれ異なる技

術基盤で開発され、IVD としては開発されないままに一部の医療機関のみで使用されることにもなりかね

ず、個別化医療の主要プロセスである層別化がより複雑性を増し、結果として、患者がそれらの先進的な

研究成果を、医療上のベネフィットとして十分に享受できない、あるいはそれが大きく遅れる上に、グロー

バル競争としての知的財産面での不安が高まることは否めない。こうした課題が明確化してきた今、アカ

デミア、医療機関と産業界ならびに国は、層別化バイオマーカーの研究開発の推進に加えて、LDT の

効果的活用策、ゲノム解析情報や検体等のバイオバンクの活用、知的財産や倫理指針への対応など、

将来あるべき個別化医療とその効率的実施を見据えた統合的実用化体制の整備についての具体的な

議論をも推進すべきである。

すなわち、アカデミア、医療機関と産業界は、国との連携のもと、基礎研究から CoDx 開発へのトランス

レーションを加速させ、バイオマーカーの臨床上の意義を明確にする研究と効率的な測定方法の開発の

活性化を図り、知的財産として確立することを目指すとともに、それらの成果を医薬品と CoDx の同時開

発に繋げる橋渡し的な役割をも着実に加速すべきであろう。加えて、わが国における LDT のあり方とそ

れに関わる技術の質的担保等を含め、これからの LDT の効果的活用策につき、厚生労働省や文部科

学省、経済産業等の関係各府省は、連携して、学会、業界等からの有識者を集めて検討を急ぐ必要が

【提言３】

アカデミア、医療機関、産業界、ならびに国は、患者の層別化に最適なバイオマーカー

の研究・開発の一層の推進と、LDT の効果的活用策の検討の場の設置を

第 5 章

96

あるのではなかろうか。

なお、個別化医療推進のためのバイオバンクの整備と医薬品・診断薬企業等との共同での研究開発

の推進については、CoDx の鍵となる患者の選別・モニタリング方法の確立には医薬品・CoDx の開発の

初期段階からの患者の検体・情報を利用した基礎検討が重要であるとの厚生労働省の考え方に強く賛

同するとともに、厚生労働省の平成 25 年度の施策の展開に大いに期待したい。

個別化医療の適切な推進には、医療用医薬品と CoDx とが、関係開発企業間の緊密な連携のもとで

開発されることが必須となる。すでに米国では、FDA のガイダンス案に沿う形で、医療用医薬品と CoDx

との同時開発が着々と進められているが、同時承認を目指すためには、医薬品の開発初期からの、医薬

品企業と診断薬企業との密な情報交換と、双方の開発タイムラインの整合が欠かせない。しかしながら、

医療用医薬品と CoDx とにおいては、開発要件、申請要件、開発期間などの様々な要因が異なることか

ら、開発リスクを包括的に管理することは決して容易ではない。

そこで、産業界、すなわち医薬品業界と診断薬業界は、より効率的で、双方のリスクの最小化、ベネフ

ィットの最大化を目指したビジネスモデルの構築に向け、十分な情報交換と緻密な議論を展開する必要

がある。国民の生活向上のための優れた医療を可及的速やかに国民に届けるためにも、また、わが国の

産業発展のためにも、企業間連携を含めた積極的な戦略展開等の一層の自助努力が必要であろう。

なお、国には、医療イノベーションの推進のためにも、開発にあたる企業へのインセンティブについて、

CoDx に係る診療報酬や CoDx 後発品の取扱い等を含め、グローバルな視点からの施策の展開をも期

待したい。

【提言４】

産業界は、新規医薬品とそれに伴う CoDx の開発にあたり、企業間連携をも含めた積

極的な戦略展開を

参考資料

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参 考 資 料

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（厚生労働省 2005c） 平成 17 年 3 月 10 日薬食発第 0310006 号「体外用診断薬の添付文書の記載

要領について」

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2005/1083 file/20050310006.pdf]

（厚生労働省 2005d） 平成 17 年 3 月 31 日薬食安発第 0331014 号「体外診断用医薬品の添付文書

の記載要領について」[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2005/file/0331014.pdf]

（厚生労働省 2005e） 平成 17 年 4 月 1 日薬食発第 0401031 号「体外診断薬の一般的名称について」

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2005/file/20050401031.pdf]

（厚生労働省 2005f） 平成 17 年 6 月 22 日薬食発第 0622006 号「体外診断用医薬品の承認基準の

制定について」[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2005/file/0622006.pdf]

（厚生労働省 2006） 平成 18 年 10 月 30 日付医政発第 1030003 号、保発第 1030002 号「体外診断

用医薬品の保険適応に関する取扱いについて」

[http://www.okinawa.med.or.jp/doctors/iryo/iryo-doc/h181129-2i.pdf]

（厚生労働省 2007） 平成 19 年 2 月 21 日薬食機発第 0221001 号通知「体外診断用医薬品のシリー

ズ申請等の取扱いについて」

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2007/file/0221001.pdf]

（厚生労働省 2008） 「臨床研究に関する倫理指針」 （2003 年 7 月 30 日、2004 年 12 月 28 日全部

改正、2008 年 7 月 31 日全部改正）

[http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/rinsyo/dl/shishin.pdf]

（厚生労働省 2009） 平成 21 年 10 月 23 日薬食機発 1023 第 1 号「体外診断用医薬品の製造販売承

認申請及び製造販売認証申請に際し添付すべき安定性に関する資料の取扱いについて」

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2009/file/20091023-1.pdf]

（厚生労働省 2011a） 平成 23 年 3 月 29 日薬食発 0329 第 10 号厚生労働省医薬食品局長通知「体

外診断用医薬品の一般的名称の改正等について」

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2011/file/0329010.pdf]

（厚生労働省 2011b） 平成 23 年 9 月 6 日薬食機発 0906 第 1 号「体外診断用医薬品の取扱いに関

する質疑応答集について」

参考資料

- 114 -

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2011/file/20110906-1.pdf]

（厚生労働省 2011c） 平成 23 年 9 月 30 日付薬食発 0930 第７号「体外診断用医薬品の承認基準の

改正について」

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2011/file/20110930-007.pdf]

（厚生労働省2011d） 平成23年4月28日保医発0428第3号「「診療報酬の算定方法の一部改正に伴う

実施上の留意事項について」の一部改正について」

[http://kouseikyoku.mhlw.go.jp/hokkaido/info/tsuchi/04_iryokiki/documents/110428_01.pdf]

（厚生労働省 2012a） 平成 24 年 3 月 5 日医政経発 0305 第 4 号、保医発 0305 第 15 号「体外診断

用医薬品の保険適用の取扱いに係る留意事項について」

[http://www.mhlw.go.jp/bunya/iryouhoken/iryouhoken15/dl/tuuchi2-5.pdf]

（厚生労働省 2012b） 平成 24 年 9 月 19 日薬食機発 0919 第 1 号「体外診断用医薬品の承認事項及

び認証事項の一部変更に伴う手続きについて」

[http://www.pmda.go.jp/operations/notice/2012/file/0919001.pdf]

（厚生労働省2012） 「診断用放射性医薬品の臨床評価方法に関するガイドライン」（2012年6月11日）

[http://www.pmda.go.jp/regulatory/file/guideline/quality/shindanyou.pdf]

（文部科学省ほか2013a） 平成25年2月8日24文科振第593号、科発0208第1 号、20130206製局第１

号文部科学省研究振興局長、厚生労働省大臣官房厚生科学課長、経済産業省製造産業局長「ヒト

ゲノム・遺伝子解析研究に関する倫理指針針の見直し等について」

[http://www.lifescience.mext.go.jp/files/pdf/n1115_03.pdf]

（文部科学省ほか 2013b） 文部科学省、厚生労働省、経済産業省「ヒトゲノム・遺伝子解析研究に関す

る倫理指針」 平成 13 年 3 月 29 日（平成 16 年 12 月 28 日全部改正、平成 17 年 6 月 29 日一部

改正、平成 20 年 12 月 1 日一部改正、平成 25 年 2 月 8 日全部改正）

[http://www.mhlw.go.jp/general/seido/kousei/i-kenkyu/genome/0504sisin.html]

（EC 2012a） EUROPEAN COMMISSION 「Questions and answers: Commission tables

proposals for a new EU Regulatory Framework for Medical Devices and In vitro

Diagnostic Medical Devices」（2012 年 9 月 26 日）

[http://ec.europa.eu/health/medical-devices/files/revision_docs/qa_20120926_en.pdf]

（EC 2012b） EUROPEAN COMMISSION： COMMISSION STAFF WORKING DOCUMENT

「EXECUTIVE SUMMARY OF THE IMPACT ASSESSMENT ON THE REVISION OF

THE REGULATORY FRAMEWORK FOR MEDICAL DEVICE

（2012 年 9 月 26 日）

[http://ec.europa.eu/health/medical-devices/files/revision_docs/revision_ia_summary_en.pdf]

（EC 2012c） EC 「Proposal for a Regulation of the European Parliament and of the Council

on in vitro diagnostic medical devices」 （Brussels）（2012 年 9 月 26 日）

[http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=COM:2012:0541:FIN:EN:PDF]

（EMA 2010） EMA 「Reflection paper on co-development of pharmacogenomic biomarkers

and Assays in the context of drug development （draft）」（2010 年 6 月 24 日）

[http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/07/WC500094445.pdf]

参考資料

- 115 -

（ EMA 2011a ） EMA 「 Reflection paper on methodological issues associated with

pharmacogenomic biomarkers in relation to clinical development and patient selection

（draft）」（2011 年 6 月 9 日）

[http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/07/WC500108672.pdf]

（EMA 2011b） EMA 「Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the

pharmacokinetic evaluation of medicinal products」 （EMA/CHMP/37646/2009）（2011 年 12

月 12 日）

[http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/02/WC500121954.pdf]

（FDA 2005a） FDA 「Guidance for Industry - Pharmacogenomic Data Submissions」（2005 年 3

月） [http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126957.pdf]

（FDA 2005b） FDA「Preliminary Concept Paper - Not for Implementation. Drug-Diagnostic

Co- Development. Concept Paper. Draft - Not for Implementation.」（2005 年 4 月）

[http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/UCM116689.pdf]

（FDA 2011a） FDA 「Guidance for Industry - Clinical Pharmacogenomics: Premarketing

Evaluation in Early Phase Clinical Studies （DRAFT GUIDANCE）」（2011年2月16日）

[http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM243702.pdf]

（FDA 2011b） FDA 「Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff -

In Vitro Companion Diagnostic Devices」（2011 年 7 月 14 日）

[http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM262327.pdf]

（FDA 2012b） FDA （Congressional Letter March 2012） FDA User Fee Agreements:

Strengthening FDA and the Medical Products Industry for the Benefit of Patients （JS）,

March 29, 2012

[http://www.fda.gov/NewsEvents/Testimony/ucm297418.htm]

（FDA2012c） FDA 「21CFR809.3）Code of Federal Regulations Title 21 section 809.3」

[http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=809.3]

（OECD 2007） OECD「OECD3 Guidelines for Quality Assurance in Molecular Genetic

Testing」（2007年）[http://www.oecd.org/sti/biotechnologypolicies/38839788.pdf]

あとがき

- 116 -

あとがき

財団法人ヒューマンサイエンス振興財団（HS 財団）の規制基準委員会では、毎年、規制動向調査ワーキ

ンググループ（WG）を組織し、将来期待される医療、医薬品、医療機器等の規制動向に関する調査研究活

動を実施してきました。そしてその結果について私たちなりの考察をし、種々の提言を盛り込み、報告書の形

で公表してきました。

平成 23 年度には、「個別化医療」とその推進のための「コンパニオン診断薬」に関して、専門家の方々へ

のインタビューや、学会、シンポジウム等への参加等を通じて調査活動を行ってまいりました。今回調査した、

コンパニオン診断薬を用いた個別化医療は、コンパニオン診断薬を用いて患者さんを層別化することにより、

事前にノンレスポンダーや副作用発現の予想される患者さんへの投与を控えることができるというもので、欧

米ではすでにコンパニオン診断薬に係るガイドライン案が提示されていて、わが国においてもその準備が進

行中です。

我々は、わが国におけるコンパニオン診断薬を用いた個別化医療の現状を理解し、規制的側面と科学的

側面での課題を抽出し、国民医療の更なる向上を目指して本報告書をまとめ、広く一般の皆様方にも情報提

供すべく、HS 財団のホームページにおいて web 公開をすることと致しました。なお、森林資源保護と経費節

減の観点から冊子体の刊行はせずに、web での公開のみと致しております。

最後に、公開にあたりまして、本報告書作成にご協力いただきました皆様に心より感謝申し上げます。

なお、これまでの調査研究で取りまとめた報告書は以下の通りですので、合わせてご活用いただければ幸

いです。

規制動向調査報告書リスト

HS レポート 題名 年度 No.76

(web 版あり) 遺伝子治療と細胞治療－医薬品開発ならびに臨床研究の現状と規制の動向

－ [http://www.jhsf.or.jp/paper/report/report_no76full.pdf] 平成 23 年度

No.72 感染症予防ワクチン・がんワクチン医療、多能性幹細胞を利用した再生・細胞 医療－過去の調査のフォローアップ－

平成 22 年度

No.69 多能性幹細胞－再生医療ならびに医薬品創製への活用と規制の動向－ 平成 21 年度

No.66 ワクチン（感染症、がん、アルツハイマー病など）の開発の現状と規制動向 平成 20 年度

No.62 創薬プロセスの革新へ向けて－医薬品開発におけるバイオマーカーの探索と

活用 平成 19 年度

No.57 医薬品開発の革新へ向けて－分子標的薬の開発の現状と規制動向ならびに

分子イメージングの医薬品開発への応用－ 平成 18 年度

No.54 先端医療の実現に向けて－バイオロジクス、ファーマコゲノミクス、先端医療・

診断機器の規制動向－ 平成 17 年度

No.50 レギュラトリーサイエンスの展望－アンケート調査にもとづく考察と提言 平成 16 年度

No.47 レギュラトリーサイエンス－現状と課題－ 平成 15 年度

No.40 再生医療の進展と規制動向 平成 14 年度

なお、規制動向調査報告書をはじめとする、財団法人ヒューマンサイエンス振興財団から刊行される報告

書類については、以下のホームページに紹介されていますのでご参照ください。 http://www.jhsf.or.jp/paper/report.html

財団法人ヒューマンサイエンス振興財団

規制基準委員会

- 117 -

HS 財団 賛助会員（76 社） 規制基準委員会 参加会員企業（○印；40 社） ○旭化成ファーマ株式会社 ○旭硝子株式会社 味の素製薬株式会社

○あすか製薬株式会社 ○アステラス製薬株式会社 ○アスビオファーマ株式会社 ○アンジェスＭＧ株式会社 イントラリンクス合同会社

○エーザイ株式会社 株式会社エスアールエル

○ＭＳＤ株式会社 ○大塚製薬株式会社 小野薬品工業株式会社

○オリンパス株式会社 ○一般財団法人化学及血清療法研究所 科研製薬株式会社

○北里第一三共ワクチン株式会社 キッセイ薬品工業株式会社 杏林製薬株式会社

○協和発酵キリン株式会社 興和株式会社 寿製薬株式会社 佐藤製薬株式会社

○サノフィ株式会社 株式会社サンギ 参天製薬株式会社 株式会社三和化学研究所

○株式会社シード・プランニング ○塩野義製薬株式会社 ○シミック株式会社 医療法人社団珠光会 住友化学株式会社

○積水メディカル株式会社 ○ゼリア新薬工業株式会社 ○株式会社そーせい ○第一三共株式会社社 ○大正製薬株式会社 ○大日本住友製薬株式会社 大鵬薬品工業株式会社 タカラバイオ株式会社

（2013 年 3 月現在） 武田バイオ開発センター株式会社 武田薬品工業株式会社

○田辺三菱製薬株式会社 ○中外製薬株式会社 ○帝人ファーマ株式会社 テルモ株式会社 デンカ生研株式会社

○東レ株式会社 ○富山化学工業株式会社 日本アルコン株式会社

○日本化薬株式会社 日本ケミカルリサーチ株式会社 日本ケミファ株式会社

○日本新薬株式会社 日本臓器製薬株式会社

○日本たばこ産業株式会社 ○日本メジフィジックス株式会社 ○ノバルティス ファーマ株式会社 ○バイエル薬品株式会社 久光製薬株式会社 株式会社日立製作所 株式会社日立ハイテクノロジーズ ファイザー株式会社 藤本製薬株式会社 富士レビオ株式会社

○扶桑薬品工業株式会社 株式会社ポーラファルマ マルホ株式会社 株式会社三菱ケミカルホールディングス

○三菱化学メディエンス株式会社 ○Meiji Seika ファルマ株式会社 ○持田製薬株式会社 株式会社ヤクルト本社

○ユーシービージャパン株式会社 ○横河電機株式会社 和光純薬工業株式会社

HS レポート No. 79

平成 24 年度

規制動向調査報告書

コンパニオン診断薬を用いた個別化医療

－その開発と規制の動向－

発行日：平成 25 年 3 月 29 日（web 版）

発 行：財団法人 ヒューマンサイエンス振興財団

〒101-0032

東京都千代田区岩本町 2-11-1 ハーブ神田ビル

電話 03(5823)0361／FAX 03(5823)0363

（財団事務局担当 井口 富夫）

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