- volume 57(4) - junho 2013 - endocrino.org.brcontinuação de: arquivos brasileiros de...

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Volume 57 | Número 4 | juNho 2013

sumário

editorial

233 Análise comparativa das novas diretrizes e consensos para o manejo do hipotireoidismo, nódulos tireoidianos e câncer diferenciado de tireoide

Gilberto Paz-Filho, Hans Graf, Laura Sterian Ward

consensos

240 Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide: atualização do consenso brasileiroPedro Weslley Rosário, Laura S. Ward, Gisah A. Carvalho, Hans Graf, Rui M. B. Maciel, Léa Maria Z. Maciel, Ana Luiza Maia, Mário Vaisman

265 Diretrizes clínicas práticas para o manejo do hipotiroidismoGabriela Brenta, Mario Vaisman, José Augusto Sgarbi, Liliana Maria Bergoglio, Nathalia Carvalho de Andrada, Pedro Pineda Bravo, Ana Maria Orlandi Hans Graf, em nome da Força Tarefa em Hipotiroidismo da Sociedade Latino-Americana de Tiroide (LATS)

artigos originais

300 Undetectable pre-ablation thyroglobulin levels in patients with differentiated thyroid cancer: it is not always what it seemsFabián Pitoia, Maria F. Bueno, Erika Abelleira, Maria E. Salvai, Liliana Bergoglio, Markus Luster, Hugo Niepomniszcze

307 Evolution of differentiated thyroid cancer during pregnancy in a community University Hospital in Buenos Aires, ArgentinaCabezón Carmen Amalia, Carrizo Carolina Laura, Costanzo Pablo René

312 Usefulness of preoperative serum calcitonin in patients with nodular thyroid disease without suspicious history or cytology for medullary thyroid carcinoma

Pedro Weslley Rosário, Gustavo Cancela Penna, Kamilla Brandão, Bárbara Érika Souza

apresentações de casos

317 Soft tissue metastases from differentiated thyroid cancer diagnosed by 18F FDG PET-CTInés Califano, Sergio Quildrian, Martín Coduti, Erica Rojas Bilbao, José Otero, Leonardo Califano

322 Plasmaférese pré-tireoidectomia em paciente com tireotoxicose e hepatotoxicidade por propiltiouracil: relato de casoRonald Freire de Almeida, Ana Paula Comarella, Márcio Barcelos Silveira, Alex Rocha Bernardes da Silva, Alessandra Ferri Casini

327 Long-term follow-up after resection of thyroid metastases from hepatocellular carcinoma in noncirrhotic liver Ivonete Sandra de Souza e Silva, Adriano Miziara Gonzáles, Marcelo Moura Linhares, Alcides Salzedas Neto, Denis Szejnfeld, Giuseppe D’Ippolito, Gaspar de Jesus Lopes Filho, Valeria Pereira Lanzoni, Carla Adriana Matos

errata

332 Molecular markers in the diagnosis of thyroid nodulesLaura S. Ward, Richard T. Kloos

Indexada por Biological Abstracts, Index Medicus, Latindex, Lilacs, MedLine, SciELO, Scopus, ISI-Web of Science

Assistente editorial e financeira: roselaine [email protected]

Auxiliar administrativa: Debora [email protected]

rua Botucatu, 572 – conjunto 83 – 04023-062 – São Paulo, SP Telefax: (11) 5575-0311 / 5082-4788

Submissão on-line / Divulgação eletrônicawww.abem-sbem.org.br • www.scielo.br/abem

ArQuIVoS BrASIleIroS De eNDoCrINoloGIA e meTABoloGIA.

Sociedade Brasileira de endocrinologia e metabologia. – São Paulo, SP: Sociedade Brasileira de endocrinologia e metabologia, v. 5, 1955-

Nove edições/ano

Continuação de: Arquivos Brasileiros de endocrinologia (v. 1-4), 1951-1955

Título em inglês: Brazilian Archives of endocrinology and metabolism

ISSN 0004-2730 (versões impressas)

ISSN 1677-9487 (versões on-line)

1. endocrinologia – Periódicos 2. metabolismo-Periódicos I. Sociedade Brasileira de endocrinologia e metabologia II. Associação médica Brasileira.

CDu 612.43 endocrinologia

CDu 612.015.3 metabolismo

Tiragem desta edição: 2.800 exemplares Preço da Assinatura: r$ 450,00/ano – Fascículo Avulso: r$ 55,00

Rua Anseriz, 27, Campo Belo 04618-050 – São Paulo, SP. Fone: 11 3093-3300 www.segmentofarma.com.br • [email protected]

Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Gerente financeira: Andréa Rangel Comunicações médicas: Cristiana Bravo Gerentes de negócios: Luciene Cervantes e Philipp Santos Coordenadora comercial: Andrea Figueiro Gerente editorial: Cristiane Mezzari Coordenadora editorial: Sandra Regina Santana Assistente editorial: Camila Mesquita Designer: Flávio Santana Revisora: Glair Picolo Coimbra Produtor gráfico: Fabio Rangel Cód. da publicação: 14861.6.13

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Apoio:

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COEDITORES

Alexander A. L. Jorge (SP)Bruno Geloneze Neto (SP)Francisco de Paula (SP)Evandro S. Portes (SP)Laura Sterian Ward (SP)Renan M. Montenegro Jr. (CE)

EDITOR aSSOCIaDO InTERnaCIOnalAntonio C. Bianco (EUA)

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ADRENAL E HiPERtENSão Sonir Antonini (SP)

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DiSLiPiDEMiA E AtERoSCLERoSE Fernando de S. Flexa Ribeiro Filho (PA)

ENDoCRiNoLoGiA BáSiCA tania ortiga Carvalho (RJ)

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MEtABoLiSMo ÓSSEo E MiNERALSergio Maeda (SP)

NEURoENDoCRiNoLoGiA Antônio Ribeiro de oliveira Jr. (MG)

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tiREoiDE Carmen Cabanelas P. Moura (RJ)

REPRESENtANtES DAS SoCiEDADES CoLABoRADoRAS

SBD Balduino tschiedel (RS)

ABESo Mario Khedi Carra (SP)

SoBEMoM João Lindolfo C. Borges (DF)

Órgão oficial de divulgação científica da SBEM – Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (Departamento da Associação Médica Brasileira), SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes, aBESO – Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e Síndrome Metabólica e SOBEMOM – Sociedade Brasileira de Estudos do Metabolismo Ósseo e Mineral

Comissão Editorial Nacional

Ana Luiza Silva Maia (RS)

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Antônio Marcondes Lerário (SP)

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Francisco Bandeira (PE)

Gil Guerra-Júnior (SP)

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Magnus R. Dias da Silva (SP)

FUnDaDORWaldemar Berardinelli (RJ)

EDITORES E CHEFES DE REDaÇÃO*1951-1955 Waldemar Berardinelli (RJ)thales Martins (RJ)

1957-1972 Clementino Fraga Filho (RJ)

1964-1966* Luiz Carlos Lobo (RJ)

1966-1968* Pedro Collett-Solberg (RJ)

1969-1972* João Gabriel H. Cordeiro (RJ)

1978-1982 Armando de Aguiar Pupo (SP)

1983-1990 Antônio Roberto Chacra (SP)

1991-1994 Rui M. de Barros Maciel (SP)

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2007-2010Edna t. Kimura (SP)

2013-2014

Manoel Ricardo Alves Martins (CE)

Márcio Faleiros Vendramini (SP)

Márcio Mancini (SP)

Margaret Cristina S. Boguszewski (PR)

Mário Vaisman (RJ)

Marise Lazaretti Castro (SP)

Milton César Foss (SP)

Mônica Andrade Lima Gabbay (SP)

Mônica Roberto Gadelha (RJ)

Nina Rosa de Castro Musolino (SP)

Regina Célia S. Moisés (SP)

Ricardo M. R. Meirelles (RJ)

Rodrigo oliveira Moreira (RJ)

Rui M. de Barros Maciel (SP)

Sandra R. G. Ferreira (SP)

Simão A. Lottemberg (SP)

Sonir Roberto Antonini (SP)

Suemi Marui (SP)

tânia A. S. Bachega (SP)

Ubiratan Fabres Machado (SP)

Comissão Editorial internacional

Charis Eng (EUA)

Décio Eizirik (Bélgica)

Efisio Puxeddu (itália)

Fernando Cassorla (Chile)

Franco Mantero (itália)

Fredric E. Wondisford (EUA)

Gilberto Paz-Filho (Austrália)

Gilberto Velho (França)

James A. Fagin (EUA)

John P. Bilezikian (EUA)

Norisato Mitsutake (Japão)

Patrice Rodien (França)

Peter A. Kopp (EUA)

SBEM – Sociedade Brasileira de Endocrinologia e MetabologiaDiretoria NacioNal Da SBeM 2013-2014Presidente: Nina Rosa de Castro MusolinoVice-Presidente: Victoria Zeghbi Cozhenski BorbaPrimeiro secretário: Luiz Henrique Maciel Grizsegundo secretário: Alexandre HohlPrimeira tesoureira: Rosane Kupfersegunda tesoureira: Marise Lazaretti-Castro

Rua Humaitá, 85, cj. 50122261-000 – Rio de Janeiro, RJFone/Fax: (21) 2579-0312/2266-0170secretária executiVa: Julia Maria C. L. Gonç[email protected]

aDreNal e HiperteNSãoPresidente Sonir Antonini [email protected]

Vice-Presidente tania Longo Mazzuco

secretária Milena Coelho Fernandes Caldato

tesoureira tânia A. Soares Bachega

DiSlipiDeMia e ateroScleroSe

Presidente Fernando de S. Flexa Ribeiro Filho [email protected]

Vice-Presidente Maria tereza Zanella

secretárias Monica Maués

Gláucia Carneiro

diretores Fernando Giuffrida

Rodrigo de oliveira Moreira

DiaBeteS MellituS

Presidente Balduino tschiedel www.diabetes.org.br

[email protected]

Vice-Presidente João Eduardo Nunes Salles

secretária Geisa Maria Campos de Macedo

tesoureira Lenita Zajdenverg

diretores Adriana Costa e Forti

Airton Golbert

Hermelinda Cordeiro Pedrosa

suPlentes Antônio Carlos Lerário

Levimar Araujo

eNDocriNologia BáSica

Presidente tânia Maria ortiga Carvalho www.fisio.icb.usp.br

[email protected] Catarina Segreti Porto

diretores Doris Rosenthal

Maria izabel Chiamollera

Maria tereza Nunes

Magnus R. Dias da Silva

Ubiratan Fabres Machado

Departamentos Científicos - 2013/2014Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Departamentos Científicos - 2013/2014

eNDocriNologia peDiátrica

Presidente Paulo Cesar Alves da Silva [email protected]

Vice-Presidente Julienne Ângela Ramires de Carvalho

secretária geral Angela Maria Spinola-Castro

diretores Carlos Alberto Longui

Marília Martins Guimarães

Maria Alice Neves Bordallo

NeuroeNDocriNologia

Presidente Antônio Ribeiro de oliveira Júnior [email protected]

Vice-Presidente César Luiz Boguszewski

diretores Lúcio Vilar

Luiz Antônio de Araújo

Luciana Ansanelli Naves

Mônica Gadelha

Marcello Delano Bronstein

Paulo Augusto C. Miranda

tireoiDe

Presidente Carmen Cabanelas Pazos de Moura www.tireoide.org.br [email protected]

Vice-Presidente Gisah Amaral de Carvalho

secretária Célia Regina Nogueira

diretores Ana Luiza Silva Maia

Janete Maria Cerutti

Laura Sterian Ward

Rosalina Camargo

MetaBoliSMo ÓSSeo e MiNeral

Presidente Sergio Maeda www.sobemom.org.br

[email protected] Dalisbor Marcelo Weber Silva

diretores Cynthia Maria Alvares Brandão

Henrique Pierotti Arantes

Luiz Claudio G. de Castro

Carolina Kulak

oBeSiDaDe

Presidente Mario Khedi Carra www.abeso.org.br [email protected]

Vice-Presidente João Eduardo Nunes Salles

secretária Maria Edna de Mello

diretores Márcio Correa Mancini

Rosana Bento Radominski

eNDocriNologia FeMiNiNa e aNDrologia

Presidente Dolores Perovano Pardini

www.feminina.org.br www.andrologia.org.br [email protected] Ruth Clapauch

diretores Ricardo Martins da Rocha Meirelles

Rita de Cassia V. Vasconcellos Weiss

Amanda Valéria Luna de Athayde

Poli Mara Spritzer

Carmem Regina Leal de Assumpção

acoMpaNHaMeNto Do plaNejaMeNto eStratégicoPresidente Airton Golbert [email protected] Ricardo M. R. Meirelles, Ruy Lyra, Marisa Coral, Valéria Guimarães

caMpaNHaS eM eNDocriNologiaPresidente Adriana Costa e Forti [email protected] Laura S. Ward, Rodrigo Moreira

cieNtíFica Presidente Victória Borba [email protected] Presidentes Regionais, Presidentes dos Departamentos Científicosindicados Pelas diretorias Alexander Lima Jorge, Carolina Kulak, Mirian da Costa oliveira, Estela Jatene, Paulo Miranda, Victor Gervásio, Milena Caldato, Marcello Bertolucci, Manuel Faria

coMuNicação SocialPresidente Ricardo M. R. Meirelles [email protected] nomeada Pelo Presidente Marise Lazaretti Castro editor abem Sérgio Atala Dibmembros Severino Farias, Luiz Cláudio Castro

eDucação MéDica coNtiNuaDaPresidente Dalisbor Marcelo W. Silva [email protected] Adelaide Rodrigues, Gustavo Caldas, Ruth Clapauch

eStatutoS, regiMeNtoS e NorMaSPresidente Airton Golber [email protected] Ruy Lyra, Marisa Coral, Henrique SuplicyrePresentante da diretoria nacional Evandro Portes

ética e DeFeSa proFiSSioNalcorregedor João Modesto [email protected] itairan de Silva terres1º Vogal Diana Viega Martin2º Vogal João Eduardo Salles3º Vogal Cleo Mesa Junior4º Vogal Neuton Dornellas5º Vogal Maite Chimeno

DeSregulaDoreS eNDÓcriNoSPresidente tânia Bachega [email protected] Alexandre Hohl, Elaine Maria F. Costa, Ricardo Meirelles, Angela Spinola, Laura Ward, Luiz Cláudio Castro, Renan Montenegro Jr., Milena Caldato

HiStÓria Da eNDocriNologiaPresidente Henrique Suplicy [email protected] Adriana Costa e Forti, thomaz Cruz

iNterNacioNalPresidente César Boguszewski [email protected] Ruy Lyra, Valéria Guimarães, Ana Cláudia Latrônico

NorMaS, QualiFicação e certiFicação Presidente Ronaldo Rocha Sinay Neves [email protected] Eduardo Dias, Vivian Ellinger, Leila Maria Batista Araújo, Nilza torres

paritária – caaepPresidente Angela Maria Spinola-Castro [email protected] osmar Monte, Maria Alice Neves Bordallo,

peSQuiSaSPresidente Freddy Eliaschewitz [email protected] membros Antônio Roberto Chacra, Luiz Augusto Russo

projeto DiretrizeScoordenador Guilherme Alcides F. Soares Rollin [email protected] e HiPertensão Sonir AntoninidisliPidemia e aterosclerose Fernando de S. Flexa Ribeiro Filhodiabetes mellitus Balduino tschiedelendocrinologia básica tânia Maria ortiga Carvalhoendocrinologia Feminina e andrologia Dolores Perovano Pardiniendocrinologia Pediátrica Paulo Cesar Alves da Silvametabolismo Ósseo e mineral Sergio Maedaneuroendocrinologia Antônio Ribeiro de oliveira Júniorobesidade Mario Khedi Carratireoide Carmen Cabanelas Pazos de Moura

título De eSpecialiSta eM eNDocriNologia e MetaBologiaPresidente: Francisco Bandeira [email protected]: osmar Montemembros: Josivan Lima, César Boguszewski, Marisa Coral, Marília Guimarães, Márcio Mancini

Valorização De NoVaS liDeraNçaS Presidente Felipe Gaia [email protected] André Gustavo P. Sousa

Comissões Permanentes - 2013/2014Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

SBD – SocieDaDe BraSileira De DiaBeteSDIRETORIa naCIOnal Da SBD (2012/2013)

Presidente Balduino tschiedelVice-Presidentes Hermelinda Cordeiro Pedrosa Lenita Zajdenverg Levimar Rocha Araújo Luiz Alberto Andreotti turatti Reine Marie Chaves Fonseca 1o secretário Domingos Augusto Malerbi 2a secretária Cristina Figueiredo Sampaio Façanha 1o tesoureiro Antonio Carlos Lerário 2o tesoureiro João Eduardo Nunes Salles conselHo Fiscal Geísa Maria Campos de Macedo Luiz Antonio de Araujo Marcos Cauduro troian Silmara oliveira Leite

Rua Afonso Brás, 579, cj. 72/7404511-011– São Paulo, SPFone/Fax: (11) [email protected]ária executiVa: Kariane Krinas Davisongerente administratiVa: Anna Maria Ferreira

aBeSo – aSSociação BraSileira para o eStuDo Da oBeSiDaDe e SíNDroMe MetaBÓlicaDIRETORIa naCIOnal Da aBESO (2013-2014)

Presidente Mario Khedi CarraVice-Presidente João Eduardo Nunes Salles1a secretária Cintia Cercato2o secretário Alexander Benchimol tesoureira Maria Edna de Melo

Rua Mato Grosso, 306, cj. 1711 01239-040 – São Paulo, SPFone: (11) 3079-2298/Fax: (11) 3079-1732Secretária: Luciana [email protected] www.abeso.org.br

SoBeMoM – SocieDaDe BraSileira De eStuDoS Do MetaBoliSMo ÓSSeo e MiNeralDIRETORIa naCIOnal Da SOBEMOM (2011-2013)

Presidente João Lindolfo C. BorgesVice-Presidente Victória Zeghbi Cochenski Borbasecretária geral Cynthia Maria Alvares Brandão2o secretário Nilson Roberto de Melotesoureiro geral Luiz Claudio Gonçalves de Castro2a tesoureira Ana Patricia de PaulaconselHo Fiscal Marise Lazaretti-Castro, Dalisbor Macerlo Weber Silva, Francisco Alfredo Bandeira e Farias

Av. Angélica, 1757, cj. 103, Higienópolis01227-200 – São Paulo. SPFones: (11) 3822-1965/[email protected]

Sociedades e Associações Brasileirasna Área de Endocrinologia e Metabologia

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233Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/4

Editorial

1 Department of Translational Medicine, The John Curtin School of Medical Research, The Australian National University, Canberra, Australia2 Endocrine Division, Department of Internal Medicine, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná (SEMPR/HC-UFPR), Curitiba, PR, Brazil3 Laboratory of Cancer Molecular Genetics, Faculty of Medical Sciences, Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Campinas, SP, Brazil

Correspondência para:Gilberto Paz-FilhoGarran Rd, building 131Acton, ACT 0200, [email protected]

Recebido em 23/Abr/2013Aceito em 29/Abr/2013

Análise comparativa das novas diretrizes e consensos para o manejo do hipotireoidismo, nódulos tireoidianos e câncer diferenciado de tireoideComparative analysis of the new guidelines and consensuses for the management of hypothyroidism, thyroid nodules, and differentiated thyroid cancer

Gilberto Paz-Filho1, Hans Graf2, Laura Sterian Ward3

N esta edição dos Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia, uma diretriz de prática clínica e um consenso sobre distúrbios da tireoide são

publicados. Primeiro, o Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de En-docrinologia (SBEM) atualiza o consenso brasileiro sobre o manejo de nódulos e de câncer diferenciado da tireoide (1), publicado inicialmente em 2007 (2). Em seguida, pela primeira vez, uma diretriz de prática clínica para o manejo de hi-potireoidismo é publicada por uma task force comissionada pela Sociedade Latino-Americana de Tireoide (LATS) (3). Essas publicações são marcos para a prática clínica, não só na América Latina, mas também em todo o mundo, e servem de guia para o manejo de nódulos e câncer diferenciado da tireoide, e do hipotireoidismo.

DIRETRIZ PARA O MANEJO DO HIPOTIREOIDISMO

A diretriz para o manejo do hipotireoidismo é publicada nesta edição apenas alguns meses depois de uma diretriz semelhante ser publicada pela Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) e pela Associação Americana de Tireoide (ATA) (4). Cada diretriz emprega técnicas avançadas para a seleção de publicações relevantes e de alta qualidade, que são classificadas por níveis de evidência (1 a 5 na diretriz da LATS; 1 a 4 na diretriz da AACE/ATA). As recomendações finais são, então, com base nos níveis de provas fornecidas pela literatura, complementadas com as opiniões dos especialistas (de A a D em ambos as publicações). Embora existam algumas diferenças sutis nas metodologias utilizadas para delinear as classes de recomendações, é pouco provável que o resultado final tem sido afetado por tais diferenças.

A diretriz da AACE/ATA foi oficialmente endossada por várias associações médicas em todo o mundo, incluindo a LATS. Portanto, espera-se que ambas as diretrizes tenham mais semelhanças do que discrepâncias.

Algumas das principais recomendações comuns das diretrizes da LATS e da AACE/ATA são:

Para o diagnóstico de hipotireoidismo, ambas diretrizes reconhecem que a dosagem de TSH é o teste diagnóstico de primeira linha. Para a detecção de casos de hipotireoidismo, a LATS recomenda apenas a dosagem do TSH inicialmente, seguida pelo T4 livre se o nível do TSH for anormal e confirmado após 2-3 meses.

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No entanto, se um paciente tiver achados clínicos ou alta probabilidade de hipotireoidismo, TSH e T4 livre podem ser dosados concomitantemente. A dire-triz da AACE/ATA não é clara se o T4 livre deve ser medido concomitantemente, ou apenas depois de os níveis alterados de TSH serem confirmados. T3 livre ou total não são úteis para o diagnóstico de hipoti-reoidismo, e apenas a avaliação clínica, sem testes de função da tireoide, não é suficiente para o diagnós-tico de hipotireoidismo. No entanto, a LATS reco-nhece a importância de certas manifestações clínicas que aumentam a probabilidade de hipotireoidismo. Portanto, embora os testes de função tireoidiana se-jam essenciais para o diagnóstico de hipotireoidismo, os médicos não devem se esquecer da importância de um exame clínico detalhado. Além disso, casos de níveis de hormônios tireoidianos incongruentes po-dem ocorrer, e devemos estar cientes dessas situações a fim de evitar erros de diagnóstico e tratamento ina-dequado (5).

A dosagem de anticorpos antiperoxidase (TPO-Ab) é sugerida (LATS, grau C) ou deve ser consi-derada (AACE/ATA, grau D) para diagnosticar autoimunidade da tireoide. Em grupos de risco para autoimunidade, a LATS aumenta seu grau de recomendação para B. A AACE/ATA também re-comenda medir TPOAb para prever o risco de de-senvolvimento de hipotireoidismo em pacientes com hipotireoidismo subclínico e na avaliação de pacien-tes com história de abortos recorrentes. Ambas as diretrizes reconhecem a importância de medir TPO-Ab e sua utilidade na definição terapêutica. A dosa-gem de anticorpos antirreceptor de TSH é discutida apenas pela AACE/ATA: a dosagem é recomendada em mulheres grávidas hipotireoidianas com história de doença de Graves previamente tratada, pois tais anticorpos são preditores de hipertireoidismo fetal e neonatal.

Fonte de controvérsia entre várias associações médicas, a triagem universal não é recomendada por nenhuma das diretrizes em questão. Entretanto, pacientes com certas condições clínicas, bem como mulheres em idade fértil e, especialmente, mulheres acima de 60 anos, além das grávidas, devem ser con-sideradas para avaliação da função tireoidiana. Am-bas as diretrizes recomendam busca ativa agressiva, em vez de triagem universal de mulheres grávidas. Há muita controvérsia sobre a triagem universal para a detecção de doenças da tireoide em grávidas (6), e

a recomendação de triagem pode mudar no futuro, quando melhores ensaios clínicos avaliando as taxas de complicações obstétricas e QI das crianças forem disponíveis. Quanto a idosos, a AACE/ATA é mais específica e reconhece que a triagem para o hipo-tireoidismo deve ser considerada em pacientes com idade acima de 60 anos. Essas recomendações são diferentes da diretriz publicada em 2000, quando a triagem era recomendada aos 35 anos, e depois a cada cinco anos (7).

Para o diagnóstico de casos de hipotireoidismo, a AACE/ATA recomenda utilizar valores de refe-rência normal para o TSH ajustados pela idade; se tal informação não estiver disponível, é sugerido um limite superior igual a 4,12 mU/L. De acordo com a diretriz da LATS, o intervalo de referência nor-mal é de 0,45-4,5 mU/L, e um ponto de corte mais elevado deve ser considerado para pacientes idosos. Essa recomendação é muito importante para a prática diária e baseada em evidências de nível A. Em mulhe-res grávidas, as duas diretrizes recomendam o uso de valores de referência específicos para cada trimestre.

Ambas as diretrizes recomendam contra a ava-liação da função da tireoide em pacientes hospita-lizados, a menos que haja suspeita de disfunção ti-reoidiana relacionada à doença do paciente. A LATS sugere que, se o hipotireoidismo precisar ser descar-tado, TSH, T4 e TPOAb devem ser medidos conco-mitantemente.

A utilidade do ultrassom não é discutida nas re-comendações da AACE/ATA. A LATS recomenda seu uso em pacientes com hipotireoidismo (mani-festo ou subclínico) e anticorpos negativos (para o diagnóstico de tireoidite autoimune), em pacientes com hipotireoidismo subclínico (para avaliar o risco de progressão para hipotireoidismo), e em pacien-tes com palpação da tireoide anormal. Considerando que o ultrassom é uma poderosa ferramenta terapêu-tica, seu uso generalizado deve ser limitado, a fim de evitar um aumento excessivo dos custos médicos e do diagnóstico de incidentalomas, que por si só requerem testes adicionais.

Ambas as diretrizes recomendam o tratamento com levotiroxina a pacientes com níveis séricos de TSH > 10 mU/L, mas o nível de recomendação é maior na diretriz da LATS (A), contra B na diretriz da AACE/ATA. Da mesma forma, ambas as diretri-zes recomendam que os pacientes com hipotireoi-dismo subclínico (níveis séricos de TSH acima do

Análise das novas diretrizes em doenças da tireoide

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intervalo de referência e menores que 10 mU/L, e T4 livre normal) sejam tratados com levotiroxina, se eles tiverem risco aumentado de doença cardiovas-cular; tal recomendação é mais forte na diretriz da LATS (A). O nível de recomendação para o tratamen-to de pacientes de meia-idade sintomáticos com hipo-tireoidismo subclínico é menor na diretriz da LATS, bem como para o tratamento de pacientes com TPO-Ab positivo e ultrassonografia típicas de tireoidite au-toimune (D). A LATS recomenda contra tratar roti-neiramente idosos com hipotireoidismo subclínico, mas admite a possibilidade de tratar pacientes com mais de 65 anos, caso o objetivo seja de melhorar a função cognitiva.

O tratamento de pacientes com hipotireoidismo subclínico continua a ser uma área de incerteza. Foi recentemente mostrado que os efeitos cardiovascula-res do hipotireoidismo subclínico em idosos podem ser mínimos e que o tratamento de rotina pode não trazer benefícios (8). Para abordar especificamen-te o tratamento de pacientes com hipotireoidismo subclínico, a SBEM publicou seu próprio consenso (9). Em relação ao intervalo de referência normal do TSH, há consenso entre a SBEM e a LATS, sendo sugerido que o intervalo normal está entre 0,45-4,5 mU/L em adultos não gestantes e saudáveis, em vez de uma faixa específica de acordo com a idade ou um valor fixo de 4,12 mU/L. No consenso da SBEM, os valores de TSH até 20 mU/L são aceitáveis; valores além de 20 mU/L, independentemente de T4 livre, seriam compatíveis com hipotireoidismo. Portanto, esse consenso é muito mais conservador no diagnós-tico de hipotireoidismo. Se, por um lado, níveis de TSH = 20 mU/L com T4 livre normal podem levar ao subdiagnóstico dessa condição, por outro prote-gem de ações terapêuticas intempestivas os pacientes que podem normalizar seus valores de TSH e incen-tivam o clínico a proceder a uma segunda avaliação hormonal. As consequências cardiovasculares do hi-potireoidismo subclínico são discutidas no consenso, bem como os resultados do seu tratamento. É reco-mendado o tratamento de todos os pacientes com os níveis de TSH ≥ 10 mU/L, e terapia individualizada em pacientes com níveis de TSH menores. A Tabela 1 compara as recomendações das três diretrizes. As recomendações para o tratamento de pacientes com hipotireoidismo subclínico são bastante semelhan-tes; todas as diretrizes reconhecem que um consenso fortemente fundamentado e amplamente aceito está

longe de ser alcançado, e estudos randomizados e prospectivos de grande porte e de longo prazo são necessários para a avaliação dos efeitos da levotiroxi-na no tratamento de pacientes com hipotireoidismo subclínico.

A levotiroxina é o tratamento de escolha e reco-menda-se que a mesma preparação seja utilizada ao longo do tratamento, para evitar variações de bioe-quivalência. A terapia de combinação com levotiro-xina e triiodotironina não é recomendada pelas dire-trizes. A Associação Europeia de Tireoide, em parte, discorda dessa recomendação e sugere que a associa-ção levotiroxina-triiodotironina pode ser considera-da como uma abordagem experimental em pacientes aderentes que têm queixas persistentes, a despeito de valores de TSH normais (10).

A AACE/ATA vai além e recomenda contra o uso de suplementação de iodo em pacientes prove-nientes de áreas suficientes em iodo, contra o uso de tireoide dessecada, de ácido 3,5,3’-triiodotiroacético (TRIAC), de preparações que “aumentam” a função tireoidiana (como L-tirosina), de preparações tiro-miméticas (tais como ginseng asiática), de selênio, e de suplementos alimentares ou nutracêuticos para o tratamento de hipotireoidismo.

Ambas as diretrizes recomendam o tratamento com doses plena de levotiroxina (1,6 a 1,8 mcg/kg de peso corporal ideal) em adultos jovens e saudá-veis. Quanto a pacientes com mais de 50-60 anos, a AACE/ATA é menos conservadora e recomenda doses iniciais de 50 mcg, em vez de 12,5-25 mcg/dia. Para o tratamento de hipotireoidismo subclíni-co, a LATS recomenda uma dose inicial calculada de 1,1 a 1,2 mcg/kg de peso corporal ideal, enquan-to a AACE/ATA recomenda uma dose fixa de 25-75 mcg, dependendo do grau de elevação do TSH. Ambas as diretrizes concordam sobre a importância do momento da administração da levotiroxina, e a AACE/ATA é mais específica sobre a necessidade de tomar a medicação pelo menos quatro horas após a última refeição, se tomada ao deitar.

Em relação aos níveis-alvo de TSH a serem atin-gidos após o início da levotiroxina em pacientes não grávidas, a LATS recomenda considerar níveis depen-dentes da idade: o TSH alvo deve ser 1-2,5 mU/L para pacientes < 60 anos, 3-4 mU/L para pacientes entre 60-70 anos, e 4-6 mU/L para os maiores de 70 anos. A AACE/ATA recomenda que os níveis de TSH sejam mantidos dentro da faixa de referência


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Tabela 1. Recomendações para o tratamento de pacientes com hipotireoidismo subclínico, de acordo com a LATS, AACE/ATA e SBEM

TSH 4,5-10 mU/L TSH ≥ 10 mU/L

LATS AACE/ATA SBEM LATS AACE/ATA SBEM

Idade ≤ 65 anos

Sem comorbidades Não Não Não Sim Sim Sim

Com risco de progressão para hipotireoidismo

Considerar tratamento Considerar tratamento Considerar tratamento Sim Sim Sim

Doença cardiovascular preexistente ou risco cardiovascular

Considerar tratamento, particularmente se TSH

≥ 7 mU/L

Considerar tratamento Considerar tratamento se TSH ≥ 7 mU / L

Sim Sim Sim

Sintomas de hipotireoidismo Teste terapêutico deve ser considerado em pacientes

de meia-idade

Considerar tratamento Teste terapêutico deve ser considerado

Sim Sim Sim

Idade > 65 anos Não Não abordado Não Sim Sim Sim

Mulheres grávidas

Com TPOAb positivo Sim Considerar tratamento Dados insuficientes para recomendar a favor ou

contra; o consenso aceita que o tratamento deve ser

iniciado

Sim Sim Sim

Com TPOAb negativo Dados insuficientes para recomendar a favor ou contra; se não for feito tratamento, monitorar a

cada 4 semanas até 16-20 semanas, e pelo menos uma vez entre

26-32 semanas

Considerar tratamento Dados insuficientes para recomendar a favor ou

contra; o consenso aceita que o tratamento deve ser

iniciado

Sim Sim Sim

laboratorial ou entre 0,45-4,12 mU/L. A AACE/ATA discute a falta de evidências que suportam os benefícios de se usar diferentes alvos para o TSH, o que vai contra as recomendações da LATS. Talvez realmente ainda faltem maiores evidências, mas a reco-mendação da LATS é seguramente mais prudente.

Em gestantes com hipotireoidismo, a AACE/ATA recomenda que a dose de levotiroxina deve ser ajustada de acordo com intervalo de referência do TSH específico para cada trimestre; se tais valores não estiverem disponíveis, a levotiroxina deve ser ajustada para manter os níveis de TSH abaixo de 2,5 mU/L, 3 mU/L e 3,5 mU/L, durante o primeiro, segundo e terceiro trimestre, respectivamente. Na diretriz atual, a LATS não apresenta recomendações sobre o tratamento de mulheres grávidas, nem em relação ao tratamento de pacientes com hipotireoi-dismo central.

Para a monitorização do tratamento, a LATS recomenda medir o TSH 6-8 semanas após qual-

quer mudança na dose de levotiroxina, enquanto a AACE/ATA reconhece que o TSH pode ser medido mais cedo, 4-8 semanas após o início ou mudança da dose. Após o estado eutireoidiano ser alcançado, ambos os painéis recomendam dosagens de TSH a cada 6 a 12 meses. A dosagem de T4 livre tem pa-pel apenas nas fases iniciais de ajuste de dose e pode ser deixada de lado após o estado eutireoidiano ser atingido.

Apesar de algumas divergências, ambas as diretri-zes estão de acordo com as evidências mais recentes da literatura. Elas são importantes para orientar os médicos no manejo do hipotireoidismo, mas o jul-gamento clínico deve sempre prevalecer. Há ainda muitas áreas de controvérsia, tais como a necessidade de triagem mais ampla, o manejo do hipotireoidismo subclínico e o benefício de se ajustar a dose de levo-tiroxina com o objetivo de atingir níveis de TSH es-pecíficos por idade. Essas áreas devem ser abordadas por futuros grandes ensaios clínicos randomizados.

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ATUALIZAÇÃO DO CONSENSO BRASILEIRO SOBRE NÓDULO DE TIREOIDE E CÂNCER DIFERENCIADO DA TIREOIDE

Os médicos podem contar com várias diretrizes e con-sensos abordando o manejo dos nódulos da tireoide (NT) e câncer diferenciado da tireoide (CDT). Em 2009, a ATA publicou uma revisão da sua diretriz de 2006 (11). Da mesma forma, a SBEM agora pu-blica uma revisão do seu próprio consenso de 2007 (1). Os graus de recomendação empregados por am-bas as sociedades são um pouco diferentes: o painel da ATA apresenta sete graus de recomendação que vão desde “recomenda fortemente” a “recomenda fortemente contra”, com uma sétima recomenda-ção (“nem a favor nem contra”). A SBEM apresenta apenas quatro graus de recomendação, baseados em níveis de evidência. Portanto, a comparação direta dos graus de recomendação não é possível, exigindo cautela na sua interpretação.

A abordagem inicial de pacientes com NT é se-melhante para ambas as sociedades: a dosagem de TSH é fundamental. A SBEM não recomenda a do-sagem de tireoglobulina e de calcitonina, enquanto a ATA não recomenda a favor nem contra a sua dosa-gem. Ambos os painéis concordam que o ultrassom é fundamental para todos os pacientes com nódulos de tireoide e que a tomografia computadorizada, ressonância magnética e FDG-PET raramente são necessárias.

A indicação de punção aspirativa por agulha fina (PAAF) é bastante semelhante em ambos os consen-sos. Nódulos funcionantes ou nódulos puramente císticos não devem ser biopsiados. Além disso, in-dependentemente do tamanho, ambos os painéis recomendam a biópsia de todos os nódulos não fun-cionantes somente se houver linfonodos cervicais anormais, ou evidência de invasão extratireoidiana. Para nódulos menores que 1 cm, na ausência de his-tória de alto risco, ambos os painéis concordam que a biópsia deve ser decidida com base nos achados ul-trassonográficos. Em caso de nódulos menores que 1 cm com história de alto risco, a ATA recomenda biópsia se houver também achados ultrassonográfi-cos suspeitos; nenhuma recomendação definitiva foi dada pela ATA em casos de pacientes de alto risco com nódulos menores que 1 cm quando não há achados ultrassonográficos anormais. A SBEM re-comenda a biópsia de nódulos menores que 1 cm

apenas se o paciente for de alto risco OU se houver achados suspeitos na ecografia, mas também aceita seguimento com ultrassonografia, adiando a PAAF para quando o nódulo atingir tamanho superior a 1 cm. As recomendações para a biópsia de nódulos ≥ 1 cm são semelhantes em ambas as diretrizes e de-pendem da ecogenicidade, tipo de nódulo (sólido, cístico, espongiforme) e achados ultrassonográficos. De acordo com a ATA, todos os nódulos sólidos ≥ 1-1,5 cm devem ser biopsiados (> 1 cm se hipoe-coicos; ≥ 1-1,5 cm se iso-ou hiperecoico), enquanto a SBEM recomenda a biópsia de todos os nódulos ≥ 1 cm caso sejam hipoecoicos; se os nódulos só-lidos forem iso ou hiperecoicos, a biópsia deve ser realizada se ≥ 1,5 cm, mesmo na ausência de achados ultrassonográficos anormais. Ao restringir a PAAF de nódulos menores que 1 cm a casos específicos, am-bos os painéis deixam de diagnosticar alguns casos de microcarcinomas. No entanto, consideram que tais tumores raramente têm impacto no prognósti-co clínico do paciente, uma vez que eles apresentam uma progressão lenta e que sua cura não é compro-metida por um tratamento tardio.

A SBEM sugere que a PAAF guiada por ultrassom só é útil quando as amostras iniciais são inadequadas, ao passo que a ATA recomenda especificamente o uso de ultrassom quando os nódulos não são palpá-veis, são predominantemente císticos, ou estão pos-teriormente localizados no lobo da tireoide e para os casos quando a PAAF precisa ser repetida devido ao um resultado não diagnóstico. Existem estudos que mostram que PAAF guiada diminui as taxas de resultados inadequados e falso-negativos e que me-lhora a acurária, a sensibilidade e o valor preditivo positivo (12-14). Quando disponível, a PAAF guiada pode ser o procedimento de escolha, sem incorrer em aumento de custos excessivos.

Depois de realizada PAAF, a abordagem é seme-lhante em ambas as diretrizes em caso de malignida-de (Bethesda VI), suspeita de malignidade (Bethesda V), neoplasia folicular (Bethesda IV), benignidade (Bethesda II), e resultados inadequados/não diag-nósticos (Bethesda I). Nos casos de lesão folicular, de atipia ou resultado de significado indeterminado (Bethesda III), a SBEM recomenda repetir a PAAF em 3-6 meses. Cirurgia ou acompanhamento são in-dicados, dependendo do grau de suspeita, dos resul-tados da ultrassonografia e do tamanho do nódulo. Em casos semelhantes, a ATA recomenda a cirurgia,


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dependendo do tamanho da lesão e outros fatores de risco. Ambos os painéis sugerem que o uso de bio-marcadores moleculares deve ser considerado, com uma forte recomendação pelo painel da SBEM. O uso desses biomarcadores pode tornar-se uma alternati-va segura e barata à cirurgia (15), mas é necessária uma avaliação mais aprofundada. Seu uso deve ser avaliado individualmente, e a relação custo-benefício também deve ser considerada (16). Também em casos de lesão folicular, atipia ou resultados de significado indeter-minado a FDG-PET não é recomendada pela SBEM; a ATA não tem uma posição sobre essa questão.

Em relação ao manejo do CDT, os dois painéis recomendam a tireoidectomia total, sugerindo que a lobectomia pode ser realizada em casos de carcinoma papilífero de baixo risco. As recomendações para a dissecção de linfonodos são semelhantes em ambos os painéis, e esvaziamento cervical central profilático pode ser considerado em casos de tumores adianta-mentos (T3 ou T4). É recomendado o uso do siste-ma de estadiamento AJCC/UICC (TNM).

A necessidade de radioablação pós-operatória de remanescentes tireoidianos com iodo radioativo (IRA) é fonte de muita controvérsia entre os tireoi-dologistas. A ablação não é recomendada em casos de muito baixo risco (T1N0M0) por ambos os painéis, mas a SBEM sugere que a decisão de administrar IRA aos casos de baixo risco (T1N0M0 com envolvimen-to multifocal ou T2N0M0) deve ser feita com base nos níveis de tireoglobulina (Tg) estimulada pós-ci-rúrgica. Embora um nível de Tg baixo no momento da ablação seja preditivo para a ausência de doença residual, a dosagem da Tg estimulada pós-cirurgi-camente aumenta os custos, e tal conduta não está amplamente disponível. A radioablação é fortemente recomendada pelos dois painéis (níveis A/B) apenas em casos de pacientes com tumor persistente, me-tástase, ou alto/médio risco de recorrência. A ATA é mais detalhada no que diz respeito às recomenda-ções de radioablação e pode ser mais útil para guiar os clínicos. No entanto, os graus de recomendação não são fortes e são, na sua maioria, baseados nas opi niões dos especialistas. A tendência, no entanto, é cada vez mais reservar a ablação actínica apenas para casos de alto risco, em que seu benefício é impor-tante. A preocupação com os efeitos adversos da radio-do em uma população relativamente jovem e que terá uma longa expectativa de vida, apesar do câncer, mesmo quando ele recidiva, tem permeado essa tendência.

Ambos os painéis recomendam radioablação após estímulo com TSH recombinante humano (rhTSH), em vez da interrupção do uso da levotiroxina. A ad-ministração do rhTSH claramente traz muitos bene-fícios, particularmente em relação ao bem-estar dos pacientes, mas deve-se notar que as taxas de sucesso de ablação são as mesmas, quando comparadas com as taxas de sucesso obtidas por meio da ablação após interrupção da levotiroxina. Em pacientes com per-sistência de tumor, e em crianças ou adolescentes, a interrupção da levotiroxina ainda é preferida.

No que diz respeito à atividade de IRA recomen-dada, há uma tendência de se usar doses menores em pacientes de baixo risco. A SBEM é mais específica e recomenda 30 mCi para pacientes de baixo risco; a ATA é mais flexível e sugere que 30 a 100 mCi podem ser administrados. A baixa dose recomendada pela SBEM parece ser mais adequada por se basear em evidências sólidas de estar associada a menores riscos e efeitos colaterais, sem comprometimento da eficácia em pacientes de baixo risco (17). Antes da ra-dioablação, dieta pobre em iodo é recomendada por ambos os painéis.

Antes da ablação, nenhum painel recomenda rea-lizar pesquisa de corpo inteiro (PCI), a menos que os dados sobre a extensão cirúrgica ou os resultados anatomopatológicos não estejam disponíveis. Há muita controvérsia em relação à possibilidade de a PCI pré-dose reduzir a eficácia da ablação devido ao efeito de atordoamento e quanto ao efeito da PCI sobre a conduta (18). Por outro lado, a PCI pós--ablação é recomendada para todos os pacientes por ambos os painéis.

O acompanhamento de pacientes com CDT sub-metidos à cirurgia e à radioablação é inicialmente baseado no ultrassom de pescoço e na dosagem de Tg (basal em uso de levotiroxina, e estimulada pela sua interrupção ou pelo rhTSH) e TgAb. Aborda-gens posteriores podem ser consideradas com base nos resultados iniciais. No caso de pacientes com Tg > 1 ng/ml (em uso de levotiroxina) e ultrassom normal, a SBEM recomenda exame de imagem com tomografia computadorizada de tórax e mediastino, ou FDG-PET. Já a ATA sugere PCI diagnóstica. De-vido ao fato de que a PCI diagnóstica utiliza atividades mais baixas de radioiodo e é menos sensível do que a PCI terapêutica, a recomendação da SBEM pode ser mais adequada. A utilidade da PCI diagnóstica, mesmo após estímulo com rhTSH, é questionada


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pelos dois painéis. Quanto ao acompanhamento e tratamento de pacientes tratados, ambos os painéis concordam em muitas questões. No entanto, existe alguma preocupação sobre se os médicos de países em desenvolvimento são capazes de aplicar todas as recomendações em locais de recursos limitados.

Em conclusão, as recomendações que abordam o manejo do hipotireoidismo, de nódulos de tireoide e do câncer fornecem informações valiosas. A partir de uma perspectiva baseada em evidências, as reco-mendações apresentadas devem ser seguidas como guias, em vez de serem cegamente aceitas. Fatores inerentes aos pacientes e ao acesso ao serviço médico devem ser levados em conta. Há ainda muitas per-guntas sem resposta que precisam ser abordadas em grandes estudos prospectivos controlados.

Declaração: Gilberto Paz-Filho recebeu honorários por consulto-ria médica da SANOFI/Genzyme no passado.

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Thyroid nodule and differentiated thyroid cancer: update on the Brazilian consensus. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013.

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consenso em tireoide

Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/4

Correspondência para:Pedro Weslley RosárioInstituto de Ensino e Pesquisa,Santa Casa de Belo HorizonteRua Domingos Vieira, 59030150-240 – Belo Horizonte, MG, [email protected]


Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide: atualização do consenso brasileiroThyroid nodule and differentiated thyroid cancer: update on the Brazilian consensus

Pedro Weslley Rosário1, Laura S. Ward2, Gisah A. Carvalho3, Hans Graf3, Rui M. B. Maciel4, Léa Maria Z. Maciel5, Ana Luiza Maia6, Mário Vaisman7

RESUMONódulos tireoidianos são muito frequentes, sobretudo quando se empregam métodos sensí-veis de imagem. Embora o câncer seja proporcionalmente raro, sua incidência vem aumen-tando, especialmente de tumores pequenos, cuja evolução clínica é incerta. A maioria dos pa-cientes com carcinoma diferenciado de tireoide evolui bem quando adequadamente tratada, com índices de mortalidade similares à população geral. Por outro lado, um percentual não desprezível apresenta recidivas e alguns eventualmente não respondem às terapias convencio-nais, evoluindo para óbito. Assim, o desafio é distinguir os pacientes merecedores de condutas mais agressivas e, ao mesmo tempo e não menos importante, poupar a maioria de tratamen-tos e procedimentos desnecessários. Atualizamos o Consenso Brasileiro publicado em 2007, ressaltando os avanços diagnósticos e terapêuticos que os participantes, de diferentes Centros Universitários do Brasil, consideram mais relevantes para prática clínica. A elaboração dessas diretrizes foi baseada na experiência dos participantes e revisão da literatura pertinente. Arq Bras

Endocrinol Metab. 2013;57(4):240-64

DescritoresNódulo de tireoide; câncer de tireoide; consenso brasileiro; atualização

ABSTRACTThyroid nodules are frequent findings, especially when sensitive imaging methods are used. Al-though thyroid cancer is relatively rare, its incidence is increasing, particularly in terms of small tumors, which have an uncertain clinical relevance. Most patients with differentiated thyroid cancer exhibit satisfactory clinical outcomes when treatment is appropriate, and their morta-lity rate is similar to that of the overall population. However, relapse occurs in a considerable fraction of these patients, and some patients stop responding to conventional treatment and eventually die from their disease. Therefore, the challenge is how to identify the individuals who require more aggressive disease management while sparing the majority of patients from unnecessary treatments and procedures. We have updated the Brazilian Consensus that was published in 2007, emphasizing the diagnostic and therapeutic advances that the participants, representing several Brazilian university centers, consider most relevant in clinical practice. The formulation of the present guidelines was based on the participants’ experience and a review of the relevant literature. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):240-64

KeywordsThyroid nodules; thyroid cancer; Brazilian consensus; update

1 Serviço de Endocrinologia e Instituto de Ensino e Pesquisa, Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG, Brazil2 Laboratório de Genética Molecular do Câncer e Endocrinologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas (FCM/Unicamp), Campinas, SP, Brazil3 Serviço de Endocrinologia e Metabologia, Universidade Federal do Paraná (SEMPR/UFPR), Curitiba, PR, Brazil4 Disciplina de Endocrinologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (EPM/Unifesp), São Paulo, SP, Brazil5 Divisão de Endocrinologia, Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo (FMRP-USP), Ribeirão Preto, SP, Brazil6 Setor de Tireoide, Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (HC-UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazil7 Serviço de Endocrinologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brazil

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Nódulo tireoidiano e câncer diferenciado de tireoide

INTRODUÇÃO

N ódulo tireoidiano é a forma de apresentação de várias doenças desta glândula. Estudos po-

pulacionais em áreas suficientes em iodo mostram que aproximadamente 4% a 7% das mulheres e 1% dos homens adultos apresentam nódulo tireoidiano palpável (1,2). Entretanto, estudos com ultrasso-nografia (US) revelam uma prevalência bem maior, chegando a 68% (3,4), sendo essas frequências mais elevadas geralmente observadas em mulheres idosas (5). Apesar de a maioria dos nódulos tireoidianos ser benigna, é necessário excluir a malignidade, que em 95% dos casos corresponde ao carcinoma bem dife-renciado (6,7).

A incidência atual do câncer de tireoide não ultra-passa 24 casos por 100.000 habitantes (7), mas essa taxa vem aumentando nos últimos anos (7), já sendo a quarta neoplasia maligna mais frequente nas mulheres brasileiras (8). E esse incremento se deve principalmen-te ao aumento dos diagnósticos de pequenos carcino-mas papilíferos (6).

O texto que apresentaremos a seguir foi preparado seguindo o modelo do Projeto Diretrizes da Associa-ção Médica Brasileira (AMB) e Conselho Federal de Medicina (CFM) (9), uma iniciativa nacional e já co-nhecida da comunidade médica e acadêmica do país. Concordante com esse modelo, foi usado o grau de recomendação ou força de evidência apresentado na tabela 1 (9).

Após a escolha de participantes com reconhecida atuação acadêmica e experiência clínica em tireoide, foram elaboradas as questões clínicas a serem respon-didas. A recuperação das publicações foi obtida por meio de busca nas bases MedLine-PubMed, EMBASE e SciELO-LILACS.

ABORDAGEM DO PACIENTE COM NÓDULO TIREOIDIANO

Quais informações clínicas devem ser obtidas?

Diante de um paciente com nódulo tireoidiano, anam-nese e exame físico detalhados devem ser obtidos. Ape-sar de esses, na maioria das vezes, não serem sensíveis ou específicos, existem alguns dados que se associam a maior risco de malignidade do nódulo (5,10-14) (Ta-bela 2).

Tabela 1. Recomendação de acordo o nível de evidência (9)

Recomendação Força da evidência

A Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência

B Estudos experimentais e observacionais de menor consistência

C Relatos de casos (estudos não controlados)

D Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais

Tabela 2. Dados da história e exame físico que sugerem maior risco de malignidade do nódulo tireoidiano

Sexo masculino; idade < 20 anos ou > 70 anos; história de exposição à radiação ionizante ou radioterapia cervical na infância ou adolescência; diagnóstico prévio de câncer de tireoide tratado com tireoidectomia parcial

História familiar (parente de primeiro grau) de câncer de tireoide; especialmente se ≥ 2 membros afetados, no caso de carcinoma diferenciado

Síndromes hereditárias como Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2 (NEM 2), síndrome de Cowden, síndrome de Pendren, síndrome de Werner, Complexo de Carney, polipose adenomatosa familiar

Nódulo com rápido crescimento ou volumoso com sintomas compressivosa

Nódulo endurecido, aderido a planos profundos, pouco móvel; associado a paralisia ipsilateral de corda vocal; ou linfonodomegalia cervicala

Nódulo incidentalmente detectado no FDG-PET (como captação focal) em pacientes oncológicos

a Estes dados devem ser confrontados com os resultados dos métodos de imagem para se confirmarem como suspeitos para malignidade do nódulo.

Como veremos posteriormente, nódulos grandes ou suspeitos na US deverão ser submetidos à punção aspirativa com agulha fina (PAAF), independentemente da história clínica. No entanto, nódulos pequenos e não suspeitos na US somente são investigados em indiví-duos com alto risco clínico para malignidade, o que tor-na a história pessoal e familiar particularmente relevante nesses casos.

Recomendação 1

Indivíduos com história pessoal ou familiar de câncer de tireoide, passado de exposição à radiação na infância ou adolescência, ou nódulo incidentalmente detectado no FDG-PET (captação focal), são considerados de alto risco para malignidade tireoidiana (Recomendação B).

Qual a avaliação laboratorial recomendada?

Dosagem sérica do TSH

Como a avaliação clínica nem sempre suspeita da disfun-ção tireoidiana, a dosagem do TSH deve ser solicitada.

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Se for detectada hiperfunção, mesmo subclínica, a cintilografia da tireoide, preferencialmente com iodo ra-dioativo, está indicada para determinar se o nódulo é hi-percaptante. Aproximadamente 10% dos pacientes com nódulos solitários apresentam TSH suprimido e nódulo hipercaptante e, nesses casos, a PAAF não é necessária, pois esses nódulos excepcionalmente são malignos (5,15).

Se as concentrações de TSH estiverem elevadas, a dosagem dos anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) pode ser solicitada para confirmar a tireoidite autoimu-ne. Havendo um nódulo bem definido à US, os crité-rios para indicação da PAAF são os mesmos em pacien-tes com ou sem tireoidite de Hashimoto (16). Embora alguns estudos mostrem uma correlação direta entre o TSH sérico e o risco de malignidade do nódulo ti-reoidiano, e mesmo com o estádio inicial do carcinoma (17,18), até o momento não existem dados suficientes que justifiquem uma conduta diferenciada para pacientes com nódulo tireoidiano e TSH normal-alto ou elevado.

Dosagem sérica de calcitonina e tireoglobulina

Vários estudos têm avaliado a utilidade da calcitonina sérica em pacientes com nódulo tireoidiano, para detec-ção precoce do carcinoma medular de tireoide (CMT) esporádico (19-22). No entanto, existem controvérsias na interpretação dos resultados da calcitonina (basal e após estímulo) e sobre o custo/benefício dessa deter-minação, que talvez seja mais interessante em pacien-tes acima de 40 anos com nódulos pequenos (21). A dosagem de tireoglobulina (Tg) sérica é um teste de sensibilidade e especificidade relativamente baixas para diagnóstico de malignidade da tireoide (23).

Recomendação 2

O TSH sérico deve ser solicitado na avaliação inicial do nódulo tireoidiano, principalmente para excluir a possi-bilidade de ele ser autônomo ou hipercaptante (Reco-mendação A).

Recomendação 3

Exceto em pacientes com suspeita clínica ou história familiar de CMT ou NEM 2, a dosagem da calcitonina sérica não é necessária (Recomendação C).

Recomendação 4

Medida da Tg sérica não é recomendada para definição da natureza benigna ou maligna do nódulo tireoidiano (Recomendação B).

Qual o papel dos métodos de imagem?

Ultrassonografia cervical

A US é um excelente método para a detecção de nó-dulos tireoidianos, com sensibilidade de aproximada-mente 95% (24), superior a outros métodos mais so-fisticados, como a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM), e frequentemente modifica a conduta baseada apenas na palpação (25). A US permite uma avaliação do tamanho do nódulo, sua composição e características. Adicionalmente, ainda pode surpreender linfonodos suspeitos na região cer-vical e até revelar compressão ou invasão de estruturas adjacentes à tireoide (26).

A US também é utilizada para procedimentos diag-nósticos (como PAAF dirigida), terapêuticos (como as-piração de cistos, injeção de etanol, terapia com laser), e monitoramento do crescimento do nódulo.

Alguns achados à US são associados a maior risco de malignidade do nódulo, tais como hipoecogenicidade (principalmente se acentuada), microcalcificações, mar-gens irregulares, vascularização predominante ou ex-clusivamente central no Doppler, diâmetro anteropos-terior maior que o transverso (27-31) e especialmente o encontro de linfonodos cervicais com características suspeitas. Entretanto, os achados ultrassonográficos isoladamente não permitem uma distinção absoluta en-tre lesões benignas e malignas (24).

A avaliação da elasticidade do nódulo (elastografia), demonstrando maior rigidez nas lesões malignas, não substitui a US convencional, mas, quando combinada com a ultrassonografia, sensibilidade e especificidade, é melhorada (32). Ainda é necessário definir os casos em que realmente a elastografia seria clinicamente decisiva em adição à US, assim como maior conhecimento de suas limitações e como minimizá-las (33).

Recomendação 5

A US cervical deverá ser realizada em todo paciente com nódulo tireoidiano (Recomendação A).

Tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e tomografia com emissão de pósitrons (PET)

TC ou RM não permitem diferenciar lesões benignas e malignas com o mesmo desempenho da US e são ra-ramente indicadas na avaliação do nódulo tireoidiano. Porém, esses métodos são úteis na avaliação de bócios mergulhantes e da compressão ou invasão de estrutu-

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ras adjacentes, como a traqueia (34). O 18FDG-PET é útil na diferenciação de lesões benignas e malignas (35), mas trata-se de método ainda pouco acessível e de custo elevado. Além disso, essa sofisticada técnica não dispen-sa a PAAF e seria mais útil em nódulos cuja citologia não foi elucidativa (35).

Recomendação 6

TC, RM e FDG-PET são raramente necessários na ava-liação da doença nodular tireoidiana (Recomendação B).

Cintilografia com isótopos

A cintilografia com radionuclídeos é importante para definir se o nódulo é hipercaptante. Nódulo hiper-captante, com ou sem supressão extranodular, excep-cionalmente alberga malignidade (5,15). A cintilo-grafia pode ser realizada com iodo radioativo (131I ou 123I) ou 99mTc pertecnetato. Radioisótopos iodados são captados e organificados pela glândula, sendo preferidos, uma vez que 3% a 8% dos nódulos apa-rentemente hipercaptantes quando mapeados com 99mTc são hipocaptantes com iodo radioativo (36). A cintilografia também está indicada em nódulo cuja citologia sugere neoplasia folicular em paciente com TSH normal baixo ou diminuído, se não obtida an-teriormente (37).

Recomendação 7

A cintilografia tireoidiana está indicada na suspeita de nódulo funcionante (TSH subnormal) (Recomendação A) ou quando a citologia é sugestiva de neoplasia foli-cular (Recomendação B).

Quando indicar a punção aspirativa com agulha fina?

A PAAF é o melhor método disponível para distinguir lesões benignas e malignas (5), mesmo em nódulos < 1 cm (3) ou > 4 cm (38). Além disso, é um procedi-mento ambulatorial fácil, de baixo custo, e praticamen-te sem risco de complicações sérias. Porém, enfatizamos a importância da experiência de quem realiza esse pro-cedimento e do citopatologista que analisa o material aspirado.

Nódulo tireoidiano < 1 cm pode corresponder a um microcarcinoma em um percentual não desprezível dos casos (3). No entanto, a elevada frequência desses tumores em autópsias de indivíduos que não tiveram esse diagnóstico durante a vida (39), a baixa taxa de progressão mesmo quando não tratados (40,41) e o

fato de não haver comprometimento da probabilida-de de cura se o tratamento é adiado para quando es-ses tumores exibem crescimento (40) fazem com que a preocupação quanto à detecção dos microcarcinomas seja menor. Assim, a investigação deve ser voltada prin-cipalmente para o diagnóstico dos carcinomas > 1 cm.

Recomendação 8

Excluído nódulo hipercaptante ou puramente cístico, a indicação da PAAF deve considerar a história clínica, o tamanho do nódulo e os achados ultrassonográficos (Recomendação B). Essas indicações estão resumidas na tabela 3.

Tabela 3. Indicações de PAAF em pacientes com nódulo tireoidiano (exceto hipercaptante ou puramente cístico)

Tamanho do nódulo Indicação de PAAF

< 5 mm Não indicada

≥ 5 mm Pacientes com alto risco clínico de malignidade ou nódulo suspeito na USa

≥ 10 mm Nódulo sólido hipoecoicob

≥ 15 mm Nódulo sólido iso- ou hiperecoicob

≥ 20 mm Nódulo complexo ou espongiformeb

Nódulo com aparente invasão extratireoidiana

Todos

Linfonodo suspeito na US PAAF do linfonodo

a Para nódulo < 10 mm, sem invasão aparente ou linfonodos suspeitos, o acompanhamento com US, adiando a PAAF para quando este limite (10 mm) for ultrapassado, é uma conduta aceitável.b Mesmo sem achados suspeitos na US.

Qual a conduta de acordo com o resultado da citologia?

O National Cancer Institute (NCI, EUA) promoveu uma conferência multidisciplinar, sendo estabelecido que o resultado da citopatologia deve refletir, de modo sucinto e claro, a impressão diagnóstica do citopatolo-gista, não permitindo confusões interpretativas. A clas-sificação proposta, conhecida como Sistema Bethesda (42), está apresentada na tabela 4. A seguir, está descri-ta a conduta sugerida, de acordo o resultado da citolo-gia (Figura 1).

Recomendação 9

Cirurgia é recomendada se a citologia for suspeita para malignidade (categoria V de Bethesda) ou maligna (ca-tegoria VI de Bethesda) (Recomendação A).

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Recomendação 10

Quando a citologia sugere neoplasia folicular (categoria IV de Bethesda), a cintilografia com radioiodo é útil. Se o nódulo for hipercaptante, sua retirada não é neces-sária. Entretanto, nódulo hipocaptante ainda constitui uma indicação de cirurgia (Recomendação B).

Recomendação 11

Se a citologia revela lesão folicular ou atipia de significa-do indeterminado (categoria III de Bethesda), recomen-da-se a repetição da PAAF com intervalo de 3-6 meses. Se esse resultado persiste, a cirurgia está indicada em pa-

cientes com alta suspeita clínica ou ultrassonográfica de malignidade ou nódulo > 2 cm. Pacientes com nódulo ≤ 2 cm e baixa suspeita clínica e ultrassonográfica para câncer devem ser acompanhados (Recomendação C).

Recomendação 12

Se a amostra for inadequada para análise citológica (ca-tegoria I de Bethesda), recomenda-se a repetição da PAAF com intervalo de 3-6 meses, sempre guiada por US (Recomendação B). Se o resultado persiste, a cirur-gia está indicada em pacientes com alta suspeita clínica ou ultrassonográfica de malignidade ou nódulo > 2 cm. Pacientes com nódulo ≤ 2 cm e baixa suspeita clínica e ultrassonográfica para câncer devem ser acompanhados (Recomendação C).

Alguns estudos (43-45) têm mostrado que, quando a citologia é benigna mas o nódulo exibe uma combi-nação de achados ultrassonográficos suspeitos para ma-lignidade, a repetição da PAAF, independentemente de crescimento do nódulo, pode ser útil, revelando uma taxa de malignidade nesses casos discordantes muito superior a 1%-3%, taxa tradicional de falso-negativo da PAAF (42).

Tabela 4. Sistema Bethesda para laudos citopatológicos de tireoide

Categoria diagnóstica

I Amostra não diagnóstica

II Benigno

III Atipias/Lesão folicular de significado indeterminado

IV Suspeito para neoplasia folicular ou neoplasia folicular

V Suspeito para malignidade

VI Maligno

Figura 1. Abordagem sugerida no paciente com nódulo tireoidiano.

Nódulo tireoidiano (exceto gestantes)

TSH normal ou alto

Avaliar PAAF (Tabela 3)

PAAF não indicada

Cintilogra�a 131| ou 123|

Cintilogra�a 131| ou 123|PAAF

Suspeita para malignidadeou maligna

Neoplasiafolicular b

Lesão folicular ou atipia de signi�cadoincerto b

Amostra inadequada

Benigna

Cirurgia a

Mesmo resultado

Nódulo hipocaptante: PAAF

Nódulo hipercaptante

Nódulo hipocaptante

Nódulo hipercaptante

TSH baixo

Cirurgia a

Cirurgia a

Nova PAAF após3-6 meses

Tratamento/seguimento US c

Seguimento US c a Ver extensão da cirurgia nas R14, R15, R28, R30-32.b Marcadores moleculares, se disponíveis, são úteis.c Ver R24-26.

Nódulo ≤ 2 cm e baixa suspeita

clínica e US

Nódulo > 2 cm ou alta suspeita

clínica ou US

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O uso do 18FDG-PET auxilia na exclusão de malig-nidade em nódulo tireoidiano com citologia indeter-minada (35), mas, por ser um método pouco acessível e de custo elevado, não é recomendado de rotina nessa situação.

Qual a utilidade dos marcadores moleculares?

Diversos marcadores moleculares têm sido avaliados, particularmente em nódulos tireoidianos com citologia indeterminada. Marcadores como HBME, galectina, CK19 e outros podem ser realizados em laboratórios que já fazem imuno-histoquímica de rotina e ajudam identificar lesões malignas, particularmente o carci-noma papilífero (46). Embora alcancem sensibilidade de 0,85 a 0,93, sua especificidade varia de 0,43 a não mais que 0,71 (47). A presença de mutações em genes específicos (como BRAF V600E e RAS) ou rearranjos gênicos (como RET/PTC e PAX8–PPARy) também pode ser útil na definição de malignidade (48). Infeliz-mente, o uso de um painel com esses quatro marcado-res (BRAF, RAS, e os rearranjos RET/PTC e PAX8/PPARy) deixa de identificar 36% dos casos de maligni-dade (sensibilidade 64%) na prática clínica (49). Outros marcadores, como os microRNAs, também estão em estudo (50). Recentemente, um novo teste destinado a descartar malignidade alcançou um elevado valor pre-ditivo negativo (95%) em nódulos com citologia inde-terminada (51).

Recomendação 13

Marcadores moleculares auxiliam na definição da na-tureza do nódulo tireoidiano, particularmente com citologia indeterminada (categorias III e IV de Be-thesda) (Recomendação A). Assim, as recomendações anteriores de cirurgia (sobretudo R10 e R11) podem ser alteradas quando marcadores moleculares forem usados.

Qual a extensão da cirurgia quando a malignidade não está definida?

Recomendação 14

A tireoidectomia total é o procedimento recomendado quando (i) a doença nodular é bilateral; (ii) está associa-da à radiação; (iii) a citologia é suspeita para malignida-de; (iv) ou indeterminada e o nódulo > 4 cm ou ≤ 4 cm com alta suspeita clínica ou ultrassonográfica de câncer (Recomendação B).

Recomendação 15

Lobectomia é considerada suficiente na doença nodular unilateral e esporádica se (i) nódulo ≤ 4 cm com cito-logia indeterminada e baixa suspeita clínica e ultrasso-nográfica de malignidade; ou (ii) citologia insatisfatória (Recomendação B).

Como o risco de malignidade pré-teste é modifica-do se marcadores moleculares ou FDG-PET forem rea-lizados, a extensão da cirurgia recomendada anterior-mente pode ser modificada em função dos resultados desses exames.

Qual a abordagem em crianças e adolescentes e gestantes?

Recomendação 16

As mesmas recomendações anteriores se aplicam à abor-dagem do nódulo tireoidiano na infância e adolescência (Recomendação B).

Em gestantes, a cintilografia com radioisótopos está contraindicada. Além disso, a cirurgia no primeiro tri-mestre aumenta o risco de abortamento e, no terceiro trimestre, o de parto prematuro, sendo mais segura sua realização, quando necessária, no segundo trimestre (52). Mais ainda, um atraso na terapia do carcinoma diferenciado diagnosticado na gestação não parece estar associado à progressão da doença ou comprometimen-to da probabilidade de cura (53). Com base nessas pre-missas, as recomendações para mulheres com nódulo detectado na gestação são:

Recomendação 17

Gestantes com nódulo volumoso, com invasão aparen-te ou linfonodos suspeitos na US devem ser pronta-mente avaliadas com PAAF (Recomendação A). Nas demais mulheres, se o TSH estiver espontaneamente suprimido, recomenda-se apenas acompanhá-las com US (Recomendação B). Se o TSH for normal ou ele-vado, a PAAF está indicada conforme a tabela 3, mas acompanhamento com US (sem PAAF) também é uma conduta aceitável (Recomendação B).

Recomendação 18

Se a PAAF não foi realizada na avaliação inicial, deve ser solicitada no caso de haver crescimento signifi-cativo do nódulo durante a gestação (Recomenda-ção B).

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Recomendação 19

Em caso de citologia indeterminada, a cirurgia pode ser indicada no segundo trimestre, caso haja crescimento significativo do nódulo (Recomendação B). Também podemos realizar cirurgia no segundo trimestre se a ci-tologia for suspeita ou maligna, caso haja crescimento significativo do tumor ou se a doença for avançada (Re-comendação B). Pacientes com citologia positiva para malignidade devem ser mantidas com TSH diminuído (< 0,5 mUI/L) enquanto aguardam a cirurgia (Reco-mendação C).

Recomendação 20

Após o parto, a conduta deve ser reavaliada conforme as recomendações usuais (Recomendação A).

Quando indicado, quais as opções de tratamento não cirúrgico para doença nodular benigna?

Diferentes estudos sugerem que o uso da L-T4, com redução do TSH, tenha um efeito supressor sobre o crescimento do nódulo (54-56). Entretanto, os efeitos adversos no sistema cardiovascular e metabolismo ós-seo (57,58) limitam a indicação da terapia hormonal supressiva.

Tratamento focal destrutivo, por meio da esclerote-rapia com etanol ou fotocoagulação com laser, podem ser considerados em pacientes com nódulo solitário be-nigno (59,60). Se o problema dominante for a hiper-função tireoidiana devido a nódulos autônomos, além do radioiodo, o tratamento a longo prazo com droga antitireoidiana é uma opção interessante em pacientes idosos (60).

Em muitos pacientes com bócio multinodular, a captação de iodo não é homogênea e é relativamente baixa, devido aos nódulos inativos (cintilograficamente “hipocaptantes”) ou à supressão do tecido paranodular. Como essas áreas concentram fracamente o 131I, a efi-cácia desse tratamento é comprometida. É sabido que o uso do TSH recombinante em doses baixas aumenta significativamente a captação de 131I nesses pacientes, permitindo que mesmo atividades menores sejam efi-cazes em reduzir o volume do bócio em 30% a 50% no prazo de um ano (60-62).

Recomendação 21

O tratamento supressivo com L-T4 não é recomenda-do na doença nodular benigna da tireoide (Recomen-dação B).

Recomendação 22

Escleroterapia com álcool pode se considerada em nó-dulos císticos ou predominantemente císticos (Reco-mendação B).

Recomendação 23

O tratamento do bócio multinodular atóxico com 131I pode ser otimizado com a administração prévia de do-ses baixas de TSH recombinante (Recomendação B).

Como deve ser o acompanhamento dos pacientes não submetidos à cirurgia?

Embora o risco de malignidade seja baixo em nódulo tireoidiano sem indicação de PAAF (63) ou de cirurgia [citologia benigna (5,42) e nódulo pequeno com cito-logia insatisfatória (64,65) ou lesão folicular/atipia de significado indeterminado e história clínica e US não suspeitas], um seguimento com US é recomendado para detecção de eventual crescimento, embora se re-conheça a baixa especificidade desse critério para ma-lignidade (44,66). O intervalo entre os exames é defi-nido considerando o número de avaliações já realizadas e a mudança no volume do nódulo em relação ao(s) exame(s) anterior(es), variando entre 6-24 meses.

Recomendação 24

Se a PAAF não foi realizada na avaliação inicial, deve ser solicitada se, durante o seguimento, o nódulo passar a atender os critérios da tabela 3 (Recomendação B).

Recomendação 25

Em nódulo com citologia benigna, a PAAF deve ser repetida se houver um crescimento significativo (> 50% em relação ao volume inicial) (Recomendação C).

Recomendação 26

Cirurgia deve ser considerada em nódulos com progres-são durante o acompanhamento, cuja citologia inicial foi indeterminada ou insatisfatória (Recomendação B).

MANEJO DO CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDENo Brasil, assim como no mundo todo, métodos de imagem sensíveis, como a US, têm se tornado cada vez mais acessíveis a uma população cada vez mais idosa, aumentando o número de indivíduos diagnosticados com nódulos pequenos que, mesmo sendo confirma-

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dos como malignos, apresentam evolução incerta. A frequência com que carcinomas não detectados durante a vida são achados em autópsias (39) e os estudos pros-pectivos na população japonesa portadora de micro-carcinomas não operados (40,41) sugerem que grande parte desses tumores nunca evolui clinicamente, o que parece explicar a manutenção de baixos índices de mor-talidade do carcinoma diferenciado de tireoide (CDT), apesar do significativo aumento de sua incidência (6,7).

A maioria dos pacientes com CDT evolui bem quan-do adequadamente tratada, mas um percentual não des-prezível apresenta recidivas e alguns desses não respon-dem às terapias convencionais, podendo inclusive morrer da doença. O desafio é distinguir os pacientes merece-dores de condutas mais agressivas e, ao mesmo tempo e não menos importante, poupar a maioria de tratamen-tos e procedimentos desnecessários. Assim, para o pla-nejamento terapêutico e definição da melhor forma de acompanhamento do paciente com CDT, é fundamental avaliar o risco de recorrência e progressão da doença.

Quando realizar a cirurgia inicial?

Feito o diagnóstico de carcinoma de tireoide, a tireoidec-tomia está indicada. No entanto, pacientes com baixa ex-pectativa de vida por uma doença grave associada podem ser poupados desse procedimento, reservando a esses in-divíduos terapias paliativas em caso de doença avançada ou progressiva. Da mesma forma, quando a realização da cirurgia for de maior risco pela condição atual do paciente, mas houver perspectiva de reversibilidade desta, a tireoi-dectomia pode ser adiada por alguns meses se o tumor não estiver avançado ou apresentando crescimento (67). Isso também se aplica a mulheres com diagnóstico no início da gestação, que podem ser apenas acompanhadas com US, podendo a cirurgia ser indicada no segundo trimestre, caso haja crescimento tumoral (ver Recomendação 19); ou após o parto, se o tumor permanece estável (53). Não havendo contraindicação, pacientes que não serão opera-dos ou aguardarão a cirurgia por alguns meses deveriam ser mantidos com TSH diminuído (< 0,5 mUI/L).

Exceto em situações excepcionais, não se justifica atraso entre o diagnóstico do carcinoma de tireoide e a tireoidectomia.

Qual a avaliação pré-operatória recomendada?

US pré-operatória deve ser realizada com o objetivo de identificar multicentricidade tumoral, o que favorece a ti-reoidectomia total como terapia inicial, e detectar metás-

tases linfonodais não palpáveis (26,68), pois, quando esse acometimento é revelado, uma dissecção cervical modi-ficada é necessária. Embora não seja indicada com essa finalidade, a US pode ainda suspeitar de invasão traqueal e/ou de esôfago pelo tumor (26). Havendo linfonodos suspeitos na US, esses devem ser avaliados com PAAF.

Tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), esofagoscopia ou laringotraqueosco-pia não são recomendadas de rotina, sendo indicadas apenas quando existe suspeita clínica ou ultrassonográ-fica de invasão de estruturas adjacentes (69,70). O uso de contraste iodado deve ser evitado; no entanto, caso seja necessário para avaliar melhor a extensão da doen-ça, a terapia com 131I, quando indicada, deverá ser pos-tergada por no mínimo um mês (71).

Considerando que a lesão permanente do nervo recorrente laríngeo é incomum em tireoidectomias realizadas por cirurgiões experientes e que raramente preexiste à cirurgia na forma assintomática, não reco-mendamos a realização rotineira da videolaringoscopia no pré-operatório. O mesmo se aplica à dosagem sérica de cálcio em relação ao hipoparatireoidismo.

Recomendação 27

US cervical pré-operatória é recomendada mesmo em pacientes assintomáticos e sem linfonodomegalias pal-páveis e deve avaliar multicentricidade do tumor, metás-tases linfonodais e invasão extratireoidiana (Recomen-dação B). Outras investigações não são recomendadas de rotina (Recomendação B).

Qual deve ser a extensão da tireoidectomia?

A tireoidectomia total é o procedimento cirúrgico mais recomendável em pacientes com CDT. Lobectomia pode ser indicada em pacientes com carcinoma papilífero clássi-co, unifocal, ≤ 1 cm, esporádico, sem acometimento lin-fonodal ou invasão extratireoidiana aparentes (67,72-75).

Em pacientes inicialmente submetidos à tireoidecto-mia parcial, a complementação da cirurgia pode ser dis-pensada no carcinoma papilífero com as características descritas anteriormente e no carcinoma folicular minima-mente invasivo e variante folicular encapsulada do car-cinoma papilífero (sem invasão vascular) com até 2 cm.

Recomendação 28

A tireoidectomia total é o procedimento cirúrgico de escolha nos pacientes com diagnóstico pré-operatório de carcinoma papilífero (Recomendação A).

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Recomendação 29

A indicação da complementação cirúrgica em pacientes inicialmente submetidos à tireoidectomia parcial deve considerar sobretudo os dados anatomopatológicos e o risco individual de uma nova intervenção (Recomen-dação A).

Qual a conduta cirúrgica em relação aos linfonodos?

Metástases linfonodais, ao diagnóstico, são muito fre-quentes em pacientes com câncer papilífero (76). Como na maioria dos casos a palpação cervical não revela anormalidades (77), a US pré-operatória e a cuidadosa avaliação peroperatória pelo cirurgião são necessárias. Se na US ou durante a cirurgia o acometimento metas-tático for suspeitado, o paciente deverá ser submetido à tireoidectomia total e dissecção linfonodal terapêutica mesmo com tumor ≤ 1 cm, pois a ressecção tumoral completa melhora o prognóstico (78).

Mesmo quando a US pré- e a avaliação peropera-tória são negativas, micrometástases linfonodais estão presentes no compartimento central em muitos pacien-tes com carcinoma papilífero (79). No entanto, não há dados consistentes mostrando que a dissecção eletiva desses linfonodos resulte em menor risco de recidiva. A terapia adjuvante com 131I e a supressão do TSH talvez contribuam para controlar a progressão de eventuais micrometástases não ressecadas (80). Porém, o mais provável é que, na maioria dos casos, essa progressão naturalmente já não ocorreria (81).

Embora alguns estudos relatem baixa morbidade as-sociada à dissecção linfonodal eletiva do compartimen-to central (79,82), outros autores observam maior ris-co de hipoparatireoidismo transitório e definitivo (83), mesmo quando realizado por cirurgiões experientes.

Linfonodos dos compartimentos laterais (II a IV) e triângulo posterior também podem ser sítios de metás-tases do câncer papilífero de tireoide (76). No entanto, a remoção desses linfonodos parece ter impacto signifi-cativo apenas nos pacientes com metástases detectadas clinicamente ou na US (68).

Recomendação 30

Na suspeita de acometimento de linfonodos do com-partimento central, está indicado o esvaziamento tera-pêutico desse compartimento (Recomendação A). Se as metástases forem confirmadas no pré- ou peropera-tório, a dissecção deve ser ampliada aos linfonodos dos compartimentos ipsilaterais (Recomendação B).

Recomendação 31

Na suspeita de acometimento de linfonodos dos com-partimentos laterais, está indicado o esvaziamento tera-pêutico desses compartimentos (Recomendação A). Se as metástases forem confirmadas no pré- ou peropera-tório, a dissecção deve incluir os linfonodos do compar-timento central (Recomendação A).

Recomendação 32

Nos pacientes sem suspeita de metástases na US pré- e avaliação peroperatória pelo cirurgião, a dis-secção eletiva de linfonodos do compartimento cen-tral pode ser considerada em pacientes com tumores > 4 cm ou invasão extratireoidiana aparente (Reco-mendação C).

Ainda que a mutação no gene BRAF esteja associada à maior agressividade inicial do carcinoma papilífero, incluindo maior frequência de metástases linfonodais, os dados até o momento são insuficientes para se dis-pensar ou indicar a dissecção eletiva de linfonodos do compartimento central com base na ausência ou pre-sença dessa mutação, respectivamente (84,85).

Como deve ser o estadiamento dos pacientes após a cirurgia?

O estadiamento pós-operatório tem como objetivos: 1) estimar o risco de mortalidade; 2) determinar o risco de recorrência; 3) avaliar a qualidade da cirurgia realizada, 4) definir o tratamento inicial de forma individualizada; 5) uniformizar a linguagem e facilitar a comunicação da equipe multidisciplinar envolvida no tratamento e acompanhamento desses pacientes.

A aplicação do sistema de estadiamento criado pela American Joint Committee on Cancer/International Union against Cancer (AJCC/UICC) baseada no ta-manho do tumor, invasão extratireoidiana, metástases linfonodais e a distância (TNM) e idade é recomendada para todos os tipos de tumores, inclusive os de tireoi-de, numa tentativa de uniformizar a descrição da ex-tensão tumoral. Por não considerar outros fatores que sabidamente influenciam a evolução e prognóstico dos pacientes com CDT, o estadiamento TNM tem limi-tada capacidade de predizer persistência e recorrência desses tumores, sendo mais útil para determinar a taxa de mortalidade relacionada à doença. De toda forma, tamanho do tumor, presença e extensão de invasão ex-tratireoidiana, metástases linfonodais e a distância são parâmetros relevantes na decisão da terapia inicial.

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Algumas variantes histológicas, como de células al-tas, colunares, folicular extensamente invasivo, e car-cinoma pouco diferenciado evoluem de forma mais agressiva (72,78). Também indicam pior prognóstico o encontro de atipia nuclear acentuada, necrose tumoral e invasão vascular, sugestivos de menor grau de diferen-ciação do tumor (86).

O impacto do acometimento linfonodal no prog-nóstico é bastante controverso. A opinião predominan-te é que metástases linfonodais aumentam o risco de recorrência e mortalidade em pacientes acima de 45 anos, em grande quantidade, quando macroscópicas, ou apresentando extensão extracapsular (87,88).

Sendo assim, podemos ter quatro categorias de risco de doença persistente ou recorrente, que estão defini-das na tabela 5.

Excluímos dessa estratificação crianças e adolescen-tes, cuja classificação de risco provavelmente deve ser particularizada, pois, apesar da elevada frequência de doença não restrita à tireoide, apresentam excelente evolução em longo prazo (67,72).

Recomendação 33

O estadiamento inicial do paciente deve ser feito de acordo o sistema TNM. No entanto, a estratificação de risco deve também considerar outros dados anato-

Tabela 5. Estratificação de risco de recorrência

Dados anatomopatológicos e informações pós-operatórias

RiscoTamanho do

tumor e invasão extratireoidiana

Metástases linfonodais

Metástases distantes Histologia Ressecção

tumoralb Captação na PCI

Alto (qualquer um dos achados)

Invasão

extratireoidiana

extensa

(pT4)

> 10 LN acometidos ou > 3 LN com EEC ou

algum LN

metastático > 3 cm

M1a IncompletaA distância

(M1)

Intermediário (qualquer um dos achados)

> 4 cm4-10 LN acometidos ou

1-3 LN com EECSubtipo agressivo ou

invasão vascularCervical ectópica

(LN)

Intermediário (ambos achados)

≤ 4 cm com invasão extratireoidiana

mínima

(pT3)

1-3 LN sem EEC

2-4 cm sem invasão extratireoidiana

(pT2)1-3 LN sem EEC

2-4 cm com invasão extratireoidiana mínima

(pT3)cN0c

Baixo (todos achados)

≤ 4 cm sem invasão extratireoidiana

cN0c

M0a Clássica, sem invasão vascular

Completa Leito tireoidianod

≤ 2 cm sem invasão extratireoidiana

(pT1)1-3 LN sem EEC

≤ 2 cm com invasão extratireoidiana mínima

(pT3)cN0c

Muito baixo (todos achados)

≤ 1 cm sem invasão extratireoidiana (pT1a)

cN0c M0a Clássica, sem invasão vascular

Completa1-2 cm sem invasão extratireoidiana

(pT1b), único

LN: linfonodos; EEC: extensão do tumor além da cápsula do LN; PCI: pesquisa de corpo inteiro.a Detectadas clínica ou radiologicamente ou na PCI.b Baseado na descrição do cirurgião e avaliação pós-operatória.c cN0: sem metástases na US pré- e avaliação peroperatória, com (pN0) ou sem (pNx) dissecção eletiva.d Somente se a ablação com 131I for indicada.

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mopatológicos (subtipo histológico, invasão vascular, margens livres ou comprometidas) e a avaliação pós--operatória, para melhor estimativa do risco de recor-rência (Recomendação B).

Como quantificar o tecido remanescente pós-cirúrgico?

Mesmo quando a tireoidectomia for descrita como to-tal, é recomendada a quantificação do remanescente tireoidiano, especialmente quando realizada por cirur-giões de pouca ou desconhecida experiência. Para esse fim, a US cervical é superior aos métodos cintilográficos e ainda fornece informações relativas à persistência de metástases linfonodais (89,90). No entanto, um tempo de, no mínimo, três meses após a cirurgia é necessário para avaliação com US (90). A análise da vascularização, por meio do Doppler, pode auxiliar no diagnóstico dife-rencial das lesões em leito tireoidiano e na definição da natureza benigna ou metastática dos linfonodos.

Recomendação 34

A medida do remanescente tireoidiano e avaliação cer-vical pós-operatória deve ser feita preferencialmente com a US com Doppler (Recomendação B).

Recomendação 35

Reintervenção cirúrgica deve ser considerada se a US revelar grande remanescente tireoidiano ou metástases em linfonodos (Recomendação B).

Quando indicar a ablação/terapia com 131I após a tireoidectomia total?

Nos pacientes com ressecção tumoral incompleta ou metástases aparentes após a tireoidectomia e que não são candidatos à reintervenção cirúrgica, o tratamento com 131I está indicado. Também em pacientes com res-secção tumoral aparentemente completa, mas classifi-cados como de risco alto ou intermediário para doença persistente (87,91), a terapia adjuvante com 131I tem impacto no prognóstico (92), sendo assim recomen-dada.

Opostamente, nos indivíduos considerados de muito baixo risco, a ablação com 131I não é indicada (67,72,73,75,93-95).

Nos demais pacientes, de baixo risco para doença persistente/recorrente, a ablação é controversa (67,96). Nestes, a administração do 131I possuiria benefícios adi-cionais, como melhora da especificidade da tireoglobu-lina sérica (Tg) e detecção precoce de metástases por

meio da pesquisa de corpo inteiro (PCI) pós-dose. No entanto, em pacientes com Tg estimulada ≤ 1 ng/ml e US sem anormalidades alguns meses após a tireoidec-tomia não há comprometimento da especificidade desse marcador pelo tecido remanescente; é sabido que a PCI pós-dose não surpreende metástases (97,98) e que o risco de recidiva é pequeno, mesmo sem administração do 131I (90,99,100). Por essas razões, esse critério tem sido proposto para dispensar a ablação no grupo de bai-xo risco (90,97-100).

Na indicação do 131I, também devem ser considera-dos o custo da terapia e seus potenciais efeitos adver-sos, a saber, alterações transitórias da função gonadal (101-103), sialoadenite aguda (103), adiantamento da menopausa (104), xerostomia e xeroftalmia persistentes (105), além do maior risco de um segundo câncer (106).

Recomendação 36131I está indicado em pacientes submetidos à tireoidec-tomia total com conhecida persistência tumoral ou com alto ou intermediário risco de recidiva (Recomendação B). Nos indivíduos de baixo risco, a ablação deve ser dispensada naqueles que apresentarem Tg estimulada ≤ 1 ng/ml após a cirurgia (Recomendação B). Ablação não está indicada nos casos de muito baixo risco de re-corrência (Recomendação B).

Como deve ser obtido o estímulo do TSH para a ablação/terapia com 131I?

TSH recombinante humano é o preparo indicado em pacientes com condições potencialmente agravadas pelo hipotireoidismo [como doença cardíaca, pulmo-nar, aterosclerótica, insuficiência renal, depressão gra-ve, idade avançada, doença debilitante (107)], ou com incapacidade de elevação suficiente do TSH endógeno (como hipopituitarismo). Mesmo na ausência dessas condições, havendo disponibilidade, o TSH recombi-nante é preferível em pacientes com ressecção tumoral completa e sem metástases aparentes após a tireoidecto-mia, pois é sabidamente eficaz nesses casos (108-112) e com vantagens sobre a suspensão da L-T4, a saber, preserva a qualidade de vida, evita sintomas e eventuais risco do hipotireoidismo, está associado a menor tem-po de afastamento profissional, menor radiação extrati-reoidiana e menos tempo de exposição ao TSH elevado (103,108,109,111,113). Nos demais pacientes (res-secção tumoral incompleta ou metástases persistentes), exceto se houver contraindicação clínica, a suspensão

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da L-T4 por 3-4 semanas ainda é o mais indicado. Esta última recomendação, no momento, também se aplica a crianças e adolescentes, pois, embora o uso do TSH recombinante seja seguro e aparentemente eficaz nessa faixa etária (114), mais estudos são necessários.

Para ablação ou terapia com 131I, administra-se 1 ampola do TSH recombinante (0,9 mg), por via intra-muscular, por dois dias consecutivos, seguida da ativi-dade de 131I 24h após a segunda ampola.

Recomendação 37

Na presença de condições clínicas potencialmente agra-vadas pelo hipotireoidismo, TSH recombinante é o preparo recomendado (Recomendação A). Na ausência dessas, a suspensão da L-T4 é recomendada em pacien-tes com conhecida persistência tumoral e também em crianças e adolescentes (Recomendação C). Nos de-mais, havendo disponibilidade, o TSH recombinante é preferível (Recomendação A).

Qual atividade de 131I deve ser administrada?

Em pacientes de baixo risco para doença persistente ou recorrente, desde que a tireoidectomia total tenha sido adequadamente realizada, 30 mCi de 131I é eficaz para ablação de remanescentes (108,109,115-118), com baixa taxa de recidiva em médio e longo prazo (67,93,117,119). Nesse sentido, dois grandes estudos randomizados, com 438 (108) e 756 pacientes (109), respectivamente, merecem destaque. Ambos mostra-ram claramente que a eficácia da atividade de 30 mCi foi a mesma que 100 mCi para ablação, independente-mente do preparo usado, se suspensão da L-T4 ou TSH recombinante (108,109). Havendo dúvida quanto ao tamanho do remanescente tireoidiano, a avaliação de seu volume pela US (≤ 2 g), captação em leito tireoi-diano [≤ 2% (108,109,115)] ou Tg pós-operatória (97) podem ser usados como parâmetros para prescrição da atividade de 30 mCi.

Atividades de 200 mCi ou mais, quando não se dis-põe da dosimetria, exigem cautela, especialmente em pacientes idosos ou com metástases pulmonares difusas, situações em que comumente se ultrapassa a atividade máxima tolerada (120).

Recomendação 38

Em pacientes de baixo risco, a atividade de 30 mCi é preferível, ficando 100 mCi reservada aos casos sabida-mente com grandes remanescentes (Recomendação A).

Recomendação 39

Em pacientes sem doença aparente, mas de intermediá-rio ou alto risco, recomenda-se atividade de 100 mCi de 131I (Recomendação B).

Recomendação 40

Nos casos com persistência tumoral locorregional, não candidatos à reintervenção cirúrgica, recomenda-se 100 ou 150 mCi de 131I (Recomendação B).

Recomendação 41

Atividade de 200 mCi seria considerada apenas em adultos sabidamente com metástases distantes (Reco-mendação B).

Quais outras recomendações são importantes para ablação/terapia com 131I?

Uma dieta pobre em iodo (DPI), geralmente ≤ 50 µg/dia durante 7-14 dias que antecedem a administração do 131I, parece incrementar a captação e a radiação nas lesões (121). Apesar disso, a influência da DPI na taxa de sucesso da ablação/terapia ainda não foi demons-trada de forma convincente (121). Os estudos são poucos e sem acompanhamento em longo prazo, ava-liando recorrência e mortalidade (121). Além da die-ta, é importante verificar outras fontes de iodo (como medicamentos, xaropes, suplementos, soluções tópicas, cosméticos). Contrastes iodados também determinam importante contaminação, sendo necessário pelo me-nos um mês para sua completa eliminação (71).

A administração de furosemida e/ou lítio antes do 131I pode incrementar a captação e aumentar a taxa de sucesso da ablação com baixa atividade (116,118), mas ainda não há evidência suficiente para recomendá-los rotineiramente.

Recomendação 42

Apesar do benefício ainda controverso, a dieta restrita em iodo deve ser prescrita com base em seu potencial efeito positivo e baixo custo (Recomendação B).

Recomendação 43

Mulheres em idade fértil devem ser avaliadas clínica e laboratorialmente (dosagem de β-HCG) para excluir gravidez antes da administração do 131I. A gravidez e a amamentação são contraindicações absolutas ao ra-dioiodo (Recomendação A). Recomenda-se também

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evitar a concepção por 6-12 meses após o radioiodo em mulheres e por 3 meses em homens (Recomenda-ção B).

Quais exames devem ser solicitados antes e imediatamente após a ablação/terapia com 131I?

A Tg dosada após a tireoidectomia total e imediata-mente antes da ablação, com o TSH > 30 mUI/l, mos-tra uma correlação direta com a presença de metástases persistentes e o resultado da PCI pós-dose (67,97,122), é preditora do sucesso da ablação (97,123) e importan-te fator prognóstico em longo prazo (122,124,125). Além disso, em pacientes com Tg elevada após a terapia inicial, a comparação com a Tg obtida na ablação é pre-ditora da evolução (124,125).

A PCI pré-dose apresenta menor sensibilidade para metástases que a PCI pós-dose (126), e sua rea-lização pode implicar risco de atordoamento do te-cido alvo, atraso no tratamento e aumento de custo. Ao contrário, a PCI pós-dose, realizada aproveitando a mesma atividade e preparo da ablação/terapia, tem maior sensibilidade e é capaz de identificar metás-tases não suspeitadas (67,87,91,97,98,109,111,122,126). Captação fisiológica ou falso-positivo da PCI pós-dose deve ser suspeitada se a Tg no momento da ablação for indetectável ou baixa [na ausência de anticorpos antiTg (TgAc)], não havendo correspon-dência radiológica à captação e quando esta for em sítios não usuais de metástases, sobretudo se isolada (127).

Recomendação 44

Dosagens séricas de Tg e TgAc devem ser solicitadas imediatamente antes da administração do 131I (Reco-mendação B).

Recomendação 45

Em pacientes com dados anatomopatológicos e cirúr-gicos conhecidos, a PCI pré-dose não é recomendada (Recomendação B).

Recomendação 46

PCI deve ser obtida 5-7 dias após administração do 131I em todo paciente submetido a essa terapia (Recomen-dação B). Se a PCI pós-dose sugere metástase, reco-menda-se complementar a avaliação com outro método de imagem da região correspondente à captação ectó-pica (Recomendação B).

Qual a conduta em pacientes já submetidos à tireoidectomia e com dados anatomopatológicos insuficientes para estratificação de risco?

Nesta situação, é importante avaliar o remanescente tireoidiano e a presença de metástases. A propedêuti-ca inicial consiste, além do exame clínico, na dosagem sérica de Tg [T4], isto é, sem estímulo do TSH, TgAc, US cervical e radiografia simples de tórax. Reinterven-ção cirúrgica deve ser considerada na presença de gran-des restos tireoidianos (128) ou metástases linfonodais. Se US e radiografia não revelarem anormalidades, mas a Tg [T4] estiver > 1 ng/ml, recomenda-se a admi-nistração de uma atividade de 30 a 100 mCi de 131I, dependendo do valor da Tg [T4]. Se a avaliação inicial for negativa para doença persistente, deve-se obter uma Tg estimulada (dosada após suspensão da L-T4 ou com uso do TSH recombinante), associada à PCI diagnósti-ca. Uma atividade de 100 mCi de 131I é recomendada se a Tg estimulada for > 10 ng/ml em hipotireoidismo ou > 5 ng/ml após TSH recombinante com PCI nega-tiva e de 100 a 200 mCi se a PCI surpreender captação ectópica, dependendo da extensão das metástases.

Recomendação 47

Em pacientes submetidos à tireoidectomia e sem dados anatomopatológicos suficientes para adequada estratifi-cação de risco, uma avaliação pós-operatória mais deta-lhada deve ser realizada e esta definirá a necessidade de reintervenção cirúrgica e da ablação ou terapia com 131I (Recomendação A).

Quando incluir a radioterapia externa no tratamento inicial?

Recomendação 48

Radioterapia externa deve ser considerada em pacientes com ressecção tumoral incompleta, não candidatos à reintervenção cirúrgica, quando o tecido tumoral re-manescente exibe baixa captação de 131I (Recomenda-ção B).

Quando deve ser iniciada a reposição de L-T4?

Em indivíduos de muito baixo risco, sem indicação de 131I, a reposição de L-T4 deve ser iniciada imediata-mente no pós-operatório. Também nos casos em que se decide pelo preparo com TSH recombinante, não há justificativa para adiar a terapia com L-T4. Da mesma forma, nos pacientes de baixo risco em que a decisão da

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ablação com 131I depende da Tg pós-operatória, como esta é obtida após cerca de 12 semanas, a reposição hormonal deve ser iniciada precocemente. Finalmente, nos indivíduos em que os dados clínicos, histológicos e radiológicos forem suficientes para decidir pela abla-ção/terapia com 131I, havendo a perspectiva de esta ser realizada no prazo de aproximadamente 4 semanas, o paciente pode ser mantido sem L-T4 após a tireoidec-tomia. No entanto, se a previsão superar esse intervalo, a reposição de L-T4 deve ser iniciada após a cirurgia e posteriormente suspensa, para evitar o hipotireoidismo prolongado.

Quando a ablação/terapia com radioiodo for prece-dida da suspensão da L-T4, a terapia hormonal deve ser retomada precocemente, 48 horas após a administração do 131I, e, em dose plena, para promover um decrésci-mo mais rápido do TSH (113).

Recomendação 49

A terapia com L-T4 deve ser iniciada o mais precoce-mente possível (Recomendação B).

Qual o nível de TSH indicado após a terapia inicial?

Em pacientes com tumores bem diferenciados, a su-pressão do TSH é uma terapia adjuvante importante. Em indivíduos com metástases conhecidas, a supres-são do TSH tem papel inibitório sobre o crescimento tumoral e a progressão da doença (67). Em pacientes sem doença aparente, mas com Tg elevada, a manuten-ção do TSH diminuído contribui para negativação em longo prazo desse marcador (129). Também nos ca-sos aparentemente livres de doença, mas com alto risco para recorrência, a manutenção do TSH suprimido está associada a melhor desfecho (130,131). Mesmo em pa-cientes de baixo risco que alcançam remissão completa, um TSH persistentemente > 2 mIU/L está relacionado à pior evolução em longo prazo (132).

No entanto, a tireotoxicose subclínica está associada a comprometimento da massa óssea, notadamente em mulheres após a menopausa (57,58,133), e a alterações cardíacas morfológicas e funcionais (57,58), de maior repercussão clínica em idosos. Para minimizar os efei-tos adversos da terapia supressiva com L-T4, algumas medidas são importantes. Primeiro, um aspecto para o qual o clínico deve estar bastante atento é que o alvo do TSH deve ser individualizado e sempre reavaliado (134), considerando a presença de metástases, níveis de Tg e risco de recidiva (Figura 2). Segundo, níveis ver-

dadeiramente indetectáveis de TSH são desnecessários e concentrações séricas elevadas de T4 livre e sobretu-do T3 devem ser evitadas. Terceiro, além de assegurar adequada ingestão de cálcio e vitamina D (todos), em pacientes que forem mantidos com TSH suprimido por longo período, avaliação periódica cardiovascular (to-dos) e densitometria óssea (em mulheres após a me-nopausa) são recomendadas. Finalmente, em adição às indicações usuais de tratamento, se a supressão do TSH for prolongada, deve-se avaliar o uso de betabloquea-dores em pacientes que apresentarem sintomas ou al-terações morfológicas cardíacas, e de bisfosfonatos em mulheres após a menopausa com osteopenia (57,58).

Para evitar longos períodos fora do alvo, recomen-da-se que o TSH seja dosado 6-8 semanas após o início da reposição hormonal ou após qualquer mudança na dose ou da formulação comercial da L-T4, e a cada 6 meses quando o paciente estiver com níveis desejados de TSH e a dose for mantida.

Figura 2. Níveis recomendados de TSH após a terapia inicial em pacientes com câncer diferenciado de tireoide.

Recomendação 50

O nível de supressão do TSH deve ser individualizado de acordo a situação atual da doença (Recomendação B). Medidas de acompanhamento e prevenção dos efei-tos negativos da supressão do TSH devem ser tomadas

Tireoidectomia

Sem ablação 131| 131|

TSH 0,5-2 mIU/L PCI pós-dose

Metástases

TSH ≤ 0,1 mUI/L Baixo risco: TSH 0,1-0,5 mUI/LAlto risco: TSH ≤ 0,1 mUI/L

Tg ou TgAb elevados (sem

doença aparente)

Negativa

Baixo risco: TSH 0,1-0,5 mUI/LAlto risco: TSH ≤ 0,1 mUI/L

Baixo risco: TSH 0,5-2 mUI/LAlto risco: TSH 0,1-0,5 mUI/L

nos primeiros 5 anos

Avaliação de controle

Remissão completaMetástases

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em pacientes que forem submetidos a essa terapia por longo período (Recomendação B).

Quais as recomendações quanto ao método de dosagem da tireoglobulina?

A dosagem de Tg não é um exame de laboratório trivial (135). Uma série de limitações foi minimizada com os métodos imunométricos de alta sensibilidade, mas ou-tras ainda persistem (135):

1. Ausência de padrão internacional, o que deter-mina variabilidade entre os métodos disponíveis.

2. Variação interensaio acima do desejável, em especial, se considerarmos o intervalo habitual entre as coletas no seguimento dos pacientes com carcinoma diferenciado (6-12 meses). As-sim, os laboratórios deveriam guardar as amos-tras congeladas pelo prazo mínimo de 1 ano e, quando da coleta de nova amostra, processar a antiga em paralelo, diminuindo, dessa maneira, o erro interensaio.

3. Possibilidade de efeito “gancho”, especialmen-te, em ensaios imunométricos, causando va-lores inapropriadamente baixos em pacientes com concentrações muito elevadas de Tg. Os ensaios devem ser sempre realizados em duas etapas, com o intuito de evitar esse efeito.

4. Presença de TgAc no soro, que pode determi-nar resultados falsamente baixos nos ensaios imunométricos (136). Desse modo, é obriga-tória a pesquisa de TgAc e, quando positivo, o laboratório deve alertar sobre a possibilidade de resultado falso-negativo da Tg. Uma perspec-tiva, nesses casos, é a pesquisa quantitativa do RNAm da Tg no soro (137), mas esse método ainda não está disponível na prática clínica.

Qual a avaliação inicial recomendada nos pacientes que não receberam 131I?

Recomendação 51

Nos pacientes de muito baixo risco, não tratados com 131I, recomenda-se a solicitação da Tg [T4], TgAc e US cervical 6 meses após a tireoidectomia. Pacientes que apresentam níveis séricos de Tg [T4] ≤ 1 ng/ml, TgAc e US negativos são considerados livres de doença, sendo dispensável a estimulação da Tg (Recomendação B). Se a Tg [T4] for > 1 ng/ml ou TgAc positivos, o comportamento desses marcadores em medidas subse-quentes definirá a conduta: se extensão da propedêuti-

ca (caso haja incremento), ou apenas acompanhamento (se exibirem declínio) (Recomendação B).

Quais exames devem ser solicitados na avaliação inicial após a ablação?

Nos pacientes com PCI pós-dose sem captação ectó-pica, seis meses após a ablação com 131I, recomenda-se solicitar Tg [T4], TgAc e US cervical.

Nesse momento, a maioria dos pacientes apresen-ta Tg [T4] ≤ 1 ng/ml, TgAc e US negativos. Diante desses resultados, preconiza-se obter uma Tg estimu-lada 9-12 meses após a ablação (138-140). Ensaios ul-trassensíveis de Tg (sensibilidade funcional ≤ 0,2 ng/ml) estão disponíveis em nosso meio e podem reduzir a necessidade da estimulação (141). De fato, se a Tg for dosada por esses ensaios, a estimulação é dispensável em pacientes de baixo risco, com valores indetectáveis de Tg [T4], na ausência de interferência de TgAc, e com US negativa (141-145). PCI diagnóstica, realiza-da concomitantemente à Tg estimulada, pode ser útil em pacientes de intermediário ou alto risco (140), mas mesmo nessa situação seu valor não é consensual (138).

Nos pacientes que apresentarem Tg [T4] indetec-tável e US negativa, mas com TgAc circulantes, a ob-tenção da Tg estimulada associada à PCI diagnóstica pode ser útil (146). Porém, se uma medida anterior dos TgAc for disponível, geralmente obtida no mo-mento da ablação, e se verificada redução > 50% dos títulos (147), não há necessidade da estimulação da Tg ou PCI diagnóstica.

Para evitar o atordoamento, a PCI diagnóstica deve ser realizada com 123I ou 2 mCi de 131I (148), ou com atividade traçadora de 5 mCi de 131I desde que a terapia com 131I (se necessária) seja disponibilizada em 3 a 5 dias (149).

Níveis de TSH > 30 mUI/l, necessários para ade-quada estimulação da Tg e realização da PCI, são obtidos com a suspensão completa (3-4 semanas) ou parcial (6-8 semanas) de L-T4 (150) ou administração do TSH recombinante. Nos casos com contraindicação ao hipotireoidismo ou com incapacidade de elevação suficiente do TSH endógeno, o TSH recombinante é a única opção. Mas também nos demais pacientes, ha-vendo disponibilidade, esse preparo é preferível, pelas vantagens já mencionadas anteriormente.

Para estimulação da Tg, administra-se 1 ampola do TSH recombinante (0,9 mg), por via intramuscular, por dois dias consecutivos, com dosagem de Tg 72 ho-ras após a segunda ampola.

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Recomendação 52

Dosagens séricas de Tg [T4], TgAc e US cervical de-vem ser solicitados 6 meses após ablação. Estimulação da Tg (9-12 meses após a ablação) é recomendada se avaliação anterior for negativa, exceto em pacientes de baixo risco, com Tg [T4] indetectável por ensaio ul-trassensível e na ausência de interferência de TgAc (Re-comendação B). PCI diagnóstica (associada à Tg esti-mulada) pode ser útil em pacientes de intermediário ou alto risco (Recomendação C).

Recomendação 53

Nos pacientes com Tg [T4] indetectável e US negativa, mas com TgAc circulantes, a Tg estimulada associada à PCI diagnóstica pode ser útil (Recomendação C), mas esses exames são desnecessários nos casos em que se verifica uma redução > 50% dos títulos de TgAc (Re-comendação B).

Qual a investigação recomendada em pacientes com Tg elevada e US negativa?

Em pacientes com Tg [T4] > 1 ng/ml e US cervical negativa, o primeiro passo é a realização da TC de tórax e mediastino. Quando esta não revela anormalidades, com base no nível da Tg [T4] e estratificação de risco do paciente, pode se observar o comportamento da Tg em medidas subsequentes ou ampliar a propedêutica. Neste último caso, uma PCI pós-dose (100 mCi 131I) seguida do 18FDG-PET é a sequência tradicionalmente recomendada (139,151), mas a realização do 18FDG--PET como primeiro passo também pode ser interes-sante (138,152,153).

Nos casos em que a Tg [T4] negativa passa para va-lores > 1 ng/ml após estímulo do TSH e que a investi-gação inicial não revela metástases, recomenda-se uma conduta expectante se a Tg estiver em níveis inferiores a 10 ng/ml após suspensão de L-T4 ou 5 ng/ml após TSH recombinante (91,124,125,138). Para pacientes com níveis mais elevados de Tg, a extensão da investi-gação, como discutido anteriormente, é recomendada. Vale lembrar que muitos desses pacientes com Tg ele-vada sem doença aparente evoluem para remissão com-pleta tardiamente (91,112,124,125,138,151,152,154).

Recomendação 54

Em pacientes com Tg [T4] > 1 ng/ml ou Tg estimu-lada > 5 ng/ml (após TSH recombinante) ou 10 ng/ml (em hipotireoidismo), recomenda-se TC de tórax e

mediastino, seguida da PCI pós-dose empírica de 131I (100 mCi) e/ou 18FDG-PET (Recomendação B).

Como abordar a linfonodomegalia cervical?

US é o método mais sensível para detecção de metástases cervicais (122,140,142,144,155), mas essa sensibilida-de depende da experiência e capacidade do examinador (156). Linfonodos > 5 mm necessitam de investigação se apresentarem microcalcificações ou degeneração cís-tica ou, na ausência desses achados, se forem arredon-dados e sem hilo ecogênico, ou exibirem hipervascu-larização periférica no Doppler (98,140,157-160). A PAAF do linfonodo suspeito, sendo o material enca-minhado para citologia e o líquido obtido do lavado da agulha enviado para dosagem de Tg, é fundamental para definição de sua natureza (158,160).

Recomendação 55

US é o melhor método para avaliação de linfonodos cervicais. Exame citológico do material obtido por PAAF e dosagem da Tg no aspirado são recomendados em linfonodos suspeitos (Recomendação B).

Qual o seguimento recomendado em pacientes que alcançam remissão completa após a terapia?

Recomendação 56

Pacientes que alcançam remissão completa (Tg, TgAc e métodos de imagem negativos) após a te-rapia exibem baixo risco de recidiva em longo prazo (87,90,91,112,138,143). Desse modo, eles podem ter seguimento anual com exame clínico, dosagens séricas da Tg [T4] e TgAc (Recomendação B). Nos primeiros 5 anos, US cervical seria realizada anualmente em pa-cientes de intermediário ou alto risco, sendo opcional ou realizada com intervalos maiores naqueles de baixo risco (Recomendação B). Os níveis de TSH recomen-dados em longo prazo encontram-se na figura 2. Se eventualmente os TgAc ou Tg [T4] tornarem-se per-sistentemente detectáveis, especialmente com aumento progressivo, e a US não revelar anormalidades, deve-se complementar a investigação com outros métodos de imagem como TC de tórax e mediastino, PCI pós-dose de 131I ou FDG-PET (Recomendação B). A necessida-de de nova estimulação da Tg em pacientes que perma-necem com Tg [T4], TgAc e US negativos é duvidosa; se obtida, não deve sê-lo precocemente [i.e. < 5 anos da primeira Tg estimulada negativa (161)].

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Recomendação 57

Nos pacientes em que apenas os TgAc estão elevados, exame clínico, Tg [T4], TgAc e US são recomenda-dos anualmente (Recomendação B). Além da US com anormalidades, um incremento persistente e progres-sivo dos títulos dos TgAc ou um aumento da Tg [T4] são indícios de recorrência tumoral, com necessidade de extensão da investigação com outros métodos de imagem (Recomendação B). Por outro lado, desapare-cimento dos TgAc, mantendo-se a Tg [T4] indetectá-vel e US negativa, indica remissão (Recomendação B).

Como deve ser o acompanhamento de pacientes com tireoglobulina elevada sem doença aparente inicialmente?

Recomendação 58

Quando a propedêutica inicial não revela doença, um seguimento com dosagem sérica de Tg [T4], TgAc e US cervical, mantendo o TSH suprimido (Figura 2), é recomendado. Nos pacientes em que somente a Tg es-timulada estava elevada, uma nova estimulação é reco-mendada após 18-24 meses. Se ocorrer um incremento da Tg, a investigação deve ser ampliada (TC de tórax e mediastino, PCI pós-dose empírica de 131I, FDG-PET). Enquanto a Tg permanecer estável ou em queda, não há necessidade de métodos adicionais, e uma boa evo-lução é o mais provável (91,112,124,138,151,154). Fi-nalmente, os pacientes que apresentarem Tg estimulada indetectável passam a ser seguidos como estando em remissão completa (Recomendação B).

Doença metastática

Quando o tratamento cirúrgico e a terapia com 131I, associados à supressão do TSH (≤ 0,1 mUI/L) (162), não são suficientes para o controle da doença metas-tática, dependendo do sítio, deve se considerar a ra-dioterapia externa. A quimioterapia convencional tem se mostrado de benefício limitado e de considerável morbidade nos pacientes com doença progressiva, ape-sar das condutas citadas (163). Para esses casos, novas abordagens terapêuticas, baseadas em terapias com alvos moleculares, estão surgindo como alternativas promissoras (164,165). No entanto, a recomendação dessas novas drogas exige cautela na prática clínica. Boa parte ainda está em fase de estudo, e essas drogas são de disponibilidade limitada. O alto custo e os signifi-cativos efeitos colaterais (cardíacos, gastrointestinais e cutâ neos) também devem ser considerados. A possibi-

lidade de a combinação sinergística de drogas ter me-lhor custo-benefício e menor morbidade também exige confirmação (166).

Qual a conduta na doença locorregional?

Cinco a 20% dos pacientes com CDT apresentam re-corrências locais ou regionais, o que corresponde a cer-ca de duas vezes a frequência de metástases a distância (67,72,167).

O tratamento mais indicado para doença locorre-gional é a excisão cirúrgica, especialmente na ausência de metástases a distância. A maioria dos cirurgiões re-comenda uma exploração além dos compartimentos aparentemente acometidos, em função de as metástases serem comumente mais extensas que o sugerido pe-las imagens, mas preservando estruturas vitais (168). Aproximadamente 30%-50% dos pacientes alcançam remissão completa em curto prazo após a reoperação (169).

Nos últimos anos, a alcoolização de linfonodos me-tastáticos, guiada por US, tem se firmado como uma possibilidade em pacientes com carcinoma papilífero e número limitado dessas metástases (170,171).

Para tumores que invadem o trato aéreo e/ou diges-tivo superior, recomenda-se cirurgia agressiva, com re-tirada mais completa possível da lesão, mas procurando preservar a função. A cirurgia pode incluir ressecção tra-queal com anastomose ou esofagofaringectomia (172).

Recomendação 59

Na presença de metástases no compartimento central, está indicado seu esvaziamento terapêutico, e cuidadosa avaliação pré- e peroperatória é necessária para definir a extensão do procedimento nos compartimentos laterais (Recomendação B). Se metástases forem detectadas nos compartimentos laterais, está indicado esvaziamento terapêutico (Recomendação B) e, se não realizada na cirurgia inicial, também a dissecção dos linfonodos do compartimento central (Recomendação B).

Recomendação 60

Quando a ressecção cirúrgica não for completa ou pos-sível e a lesão for 131I-captante, o paciente deve ser sub-metido à terapia com 131I (Recomendação B).

Em pacientes tratados com 131I, o desaparecimento da captação ectópica na PCI pós-dose, associada à Tg estimulada negativa, prediz baixo risco de nova recidiva (173).

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Recomendação 61

Sempre que possível do ponto de vista técnico, está in-dicada cirurgia mais extensa para lesões que invadam trato aéreo e/ou digestivo superior, por cirurgiões ex-perientes nesses procedimentos e reintervenções, e em combinação com radioiodoterapia quando a lesão for 131I-captante (Recomendação B).

Recomendação 62

Radioterapia externa está indicada em pacientes com doença locorregional clinicamente significativa, não ressecável, nem 131I-captante (Recomendação B).

Metástases a distância: considerações gerais

Pacientes com CDT com metástases a distância apre-sentam mortalidade e morbidades aumentadas (67,72). Entretanto, o impacto negativo depende do número, da localização e do tamanho das metástases, bem como da idade do paciente e captação de 131I pelo tumor (174,175). Sempre que a metástase for ressecável, a ci-rurgia é o tratamento de escolha se a morbidade asso-ciada ao procedimento for aceitável. Nesse caso, é acon-selhável que o cirurgião tenha experiência em grandes cirurgias e reintervenções. O procedimento deve ser agressivo, mas tentando preservar as funções orgânicas. Nesse sentido, uma intervenção cirúrgica muita agres-siva, que compromete o estado geral do paciente, sem perspectiva de curá-lo ou na presença de múltiplas me-tástases adicionais, deve ser questionada.

Qual a conduta em pacientes com metástases pulmonares?

No caso de metástases pulmonares, é importante definir se são lesões micro- ou macronodulares, 131I-captantes, e como respondem a essa terapia. Em lesões 131I-captan-tes, usualmente micronodulares, o tratamento consiste na administração de atividades de 100 a 150 mCi de 131I por vez (72,174,176). A terapia deve ser repetida a cada 6 a 12 meses nos primeiros dois anos e depois anual-mente, desde que as lesões continuem 131I-captantes (72,174,176). A análise das PCIs pós-dose, radiogra-fias ou tomografias, e dos níveis séricos de Tg fornece informações sobre a resposta ao tratamento. Remissão costuma ocorrer com atividade acumulada ≤ 600 mCi (72,174,176,177). A persistência de doença após alcan-çar essa atividade, redução da capacidade de captação de 131I e progressão radiológica são fatores que desfavore-cem a continuação da radioiodoterapia (174). Em ge-

ral, micrometástases pulmonares progridem lentamente e os pacientes podem ser seguidos com dosagem sérica da Tg e tomografia e mantidos sob supressão do TSH. Pneumonite actínica e fibrose pulmonar são complica-ções muito raras do tratamento com 131I (72,174).

Macrometástases pulmonares 131I-captantes de-vem ser tratadas de forma semelhante às micrometás-tases. No entanto, como essas lesões frequentemente não captam 131I de forma adequada, alternativas tera-pêuticas devem ser consideradas, como exérese da(s) metástase(s) quando possível; radioterapia externa pa-liativa para lesões intratorácicas sintomáticas; drenagem pleural ou pericárdica em derrames sintomáticos; tenta-tiva de rediferenciação do tumor (178); ou considerar a indicação de novos fármacos com alvo molecular, que parecem apresentar melhor resposta exatamente em metástases pulmonares (179,180).

Quimioterapia tradicional não tem se mostrado útil nos pacientes com lesões não ressecáveis e não 131I-cap-tantes (163).

Recomendação 63

Pacientes com micro- ou macrometástases pulmonares 131I-captantes devem receber atividades de 100 a 200 mCi de 131I, a cada seis meses nos primeiros dois anos e depois anualmente. A maioria das remissões ocorre com atividade acumulada ≤ 600 mCi. Acima dessa, o benefício de continuar a radioiodoterapia deve ser con-frontado com os potenciais riscos (Recomendação B).

Recomendação 64

Um grande número de pacientes com micrometásta-ses pulmonares mantidos com TSH suprimido (≤ 0,1 mUI/L) apresenta boa evolução e pode ser acompa-nhado de forma conservadora (Recomendação B). Opostamente, alguns casos de macrometástases pul-monares evoluem mais agressivamente e tratamentos paliativos para lesões sintomáticas devem ser conside-rados, como ressecção cirúrgica, radioterapia externa e ablação endobrônquica com laser (Recomendação B).

Recomendação 65

Pacientes com doença metastática pulmonar progressi-va ou sintomática, não responsiva à terapia convencio-nal, devem ser estimulados a participar de ensaios clí-nicos com novas drogas, se estes estiverem disponíveis. Para quem não for incluído em ensaios clínicos, pode-se considerar o uso off label de drogas já comercialmente

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disponíveis para outras neoplasias malignas e que te-nham sido estudadas em CDT (Recomendação C).

Qual a conduta em pacientes com metástases ósseas?

Nos pacientes com CDT e metástases distantes, até 40% apresentam acometimento ósseo e este está associado a um pior prognóstico (176). A sobrevida do paciente com metástase(s) óssea(s) é geralmente reduzida devi-do às dificuldades terapêuticas enfrentadas em função da localização e extensão da doença que, frequente-mente, não capta 131I. Além da menor sobrevida, o de-senvolvimento de metástases ósseas pode resultar em significativa morbidade por fraturas patológicas, dor in-tensa, imobilidade e deterioração da qualidade de vida (181). Em estudos clínicos tem-se utilizado o termo ERE (eventos relacionados ao esqueleto) para quanti-ficar a morbidade associada às metástases ósseas (181). Os determinantes clínicos que constituem o ERE in-cluem compressão de medula espinhal, fratura patoló-gica, necessidade de radioterapia externa ou cirurgia para controle da dor e hipercalcemia da malignidade (181). Não é incomum o paciente desenvolver fraturas patológicas que, particularmente em vértebras, podem levar a quadros neurológicos graves, com dor incapaci-tante ou quadros de paraplegia (182).

Além dos dados clínicos, a imagem é essencial para detectar, localizar e estabelecer a extensão das lesões ós-seas, sendo a TC ou RM do esqueleto e o FDG-PET/TC os melhores métodos atualmente disponíveis (176).

Quando as metástases ósseas são em número limita-do, a ressecção cirúrgica melhora significativamente o prognóstico e sobrevida, podendo até mesmo ser curati-va (176,183,184). Também lesões ósseas 131I-captantes estão associadas a maior sobrevida (176,184). A ativida-de de 131I recomendada varia entre 150 ou 200 mCi por ciclo. Em lesões localizadas em regiões críticas, próxi-mas a estruturas nervosas, o edema 131I-induzido pode produzir compressão nervosa com dor e incapacidade funcional importante (182). Nesses casos, a radiotera-pia externa associada ao uso de corticosteroides deve ser considerada (176,182). Também em metástases não 131I-captantes e não ressecáveis, a radioterapia está indi-cada. Outros procedimentos, como embolização intra--arterial, infusões periódicas de pamidronato ou zole-dronato ou injeções de cimento, são úteis (185,186).

Uma perspectiva recente para metástases ósseas, que parecem ser mais resistentes aos inibidores de tiro-sina quinases, seria o selumetinib, inibidor da MEK 1

e MEK2, capaz de aumentar significativamente a cap-tação de 131I, revertendo a refratariedade a este (165).

Recomendação 66

Metástases ósseas devem ser tratadas cirurgicamente, sempre que possível. O tratamento das lesões ósseas não passíveis de ressecção e 131I-captantes consiste na administração de atividades de 150 ou 200 mCi de 131I por vez. Essas terapias melhoram a qualidade de vida e sobrevida do paciente (Recomendação B).

Recomendação 67

Em sítios em que a expansão das metástases ósseas, in-duzida pelo 131I ou pelos níveis elevados de TSH, po-tencialmente pode provocar complicações neurológicas ou dor, o uso de corticosteroides é recomendado (Re-comendação B).

Recomendação 68

A radioterapia externa é recomendada em metástases ósseas não ressecáveis; se estas forem dolorosas ou sin-tomáticas, localizadas em sítios onde a expansão tumo-ral induzida pelo 131I é problemática, ou forem não 131I--captantes (Recomendação B).

Recomendação 69

Pacientes com doença metastática óssea progressiva ou sintomática, não responsiva à terapia convencional, de-vem ser estimulados a participar de ensaios clínicos com novas drogas, se estes estiverem disponíveis (Recomen-dação C).

Qual a conduta em metástases cerebrais?

Metástases cerebrais são complicações raras no CDT, sendo mais frequentes em pacientes idosos com doença avançada. Elas podem, no entanto, ser a primeira ma-nifestação ou a primeira metástase no curso do câncer da tireoide (187). Exames de imagem como TC e, pre-ferencialmente, RM com gadolínio, costumam revelar a localização e extensão da lesão. Frequentemente uma biópsia é necessária para confirmar ser uma metástase do câncer da tireoide (188). O tratamento inicial deve ser cirúrgico, visando à ressecção completa da metás-tase, o que se acompanha de uma maior sobrevida (187,188). As lesões usualmente não captam 131I e o tratamento deve incluir a radioterapia externa ou tera-pia alvo-dirigida (189).

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Recomendação 70

A primeira opção terapêutica em metástase cerebral é a ressecção cirúrgica completa da lesão (Recomendação B). Como frequentemente a lesão não é 131I-captante, na impossibilidade cirúrgica, deve se indicar a radiotera-pia externa (Recomendação B) ou avaliar o uso de novas drogas, como orientado na R65 (Recomendação C).

Quando usar o TSH recombinante na doença metastática?

A possibilidade de utilizar o preparo com TSH recom-binante no tratamento de metástases 131I-captantes tem sido avaliada, com resposta aparentemente semelhan-te à suspensão da L-T4 (182,190,191). Um estudo retrospectivo mostrou que a sobrevida em 5 anos foi similar em pacientes com metástases pulmonares ou ós-seas preparados com a suspensão da L-T4 ou com TSH recombinante antes de receberem 131I (190).

Recomendação 71

No tratamento de metástases com 131I, o preparo com TSH recombinante está indicado em pacientes com con-dições clínicas que contraindicam a suspensão da L-T4 (e o hipotireoidismo), incapazes de elevar suficientemen-te o TSH endógeno, muito debilitados, ou com idade avançada (Recomendação B). Pelo risco de expansão da lesão por edema e hemorragia, o preparo com corticos-teroides é recomendado em metástases em sítios onde essa expansão pode ser problemática (Recomendação B).

Agradecimentos: gostaríamos de agradecer à Dra. Carmen Caba-nelas Pazos de Moura, Presidente do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia & Metabologia, pelo apoio à realização deste projeto.

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse científico neste estudo.

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consenso em tireoide


Diretrizes clínicas práticas para o manejo do hipotiroidismoClinical practice guidelines for the management of hypothyroidism

Gabriela Brenta1, Mario Vaisman2, José Augusto Sgarbi3, Liliana Maria Bergoglio4, Nathalia Carvalho de Andrada5, Pedro Pineda Bravo6, Ana Maria Orlandi7, Hans Graf8, em nome da Força Tarefa em Hipotiroidismo da Sociedade Latino-Americana de Tiroide (LATS)

RESUMOIntrodução: O hipotiroidismo é amplamente reconhecido por seus efeitos sobre os diferentes sistemas orgânicos, levando ao hipometabolismo. No entanto, o hipotiroidismo subclínico, sua apresentação mais prevalente, tem sido recentemente relacionado ao risco cardiovascular e também com complicações materno-fetais em gestantes. Objetivos: Nestas diretrizes clínicas, vários aspectos do hipotiroidismo foram discutidos com objetivos claros de ajudar os médicos a tratar pacientes com hipotiroidismo e de compartilhar algumas das nossas experiências clíni-cas na América Latina. Materiais e métodos: A Sociedade Latino-Americana de Tiroide formou uma Força-Tarefa para desenvolver diretrizes baseadas em evidências clínicas sobre o hipoti-roidismo. Foi realizada uma revisão sistemática da literatura existente, com foco em bancos de dados primários do MedLine/PubMed e Lilacs/SciELO. Foram feitas análises para avaliar a qua-lidade metodológica no sentido de selecionar os melhores estudos. A força de Recomendação em uma escala de A-D foi baseada no Centro de Oxford para a Medicina Baseada em Evidência – Níveis de Evidência 2009 –, permitindo uma opinião imparcial, desprovida de pontos de vista subjetivos. As áreas de interesse compreenderam estudos de diagnóstico, triagem, tratamento e uma seção especial de hipotiroidismo na gravidez. Resultados: Foram feitos vários questio-namentos relacionados ao diagnóstico, triagem e tratamento do hipotiroidismo na população adulta e, especificamente, em mulheres grávidas. Foram elaboradas vinte e seis recomenda-ções baseadas nas respostas a essas perguntas. Apesar da falta de evidências em algumas áreas como o tratamento do hipotiroidismo, de 279 referências, 73% eram de Grau A e B, 8% de Grau C e 19% de Grau D. Conclusões: Essas diretrizes baseadas em evidências clínicas sobre o hipotiroidismo poderão fornecer um critério consensual de como tratar o hipotiroidismo na América Latina. Apesar de a maior parte dos estudos referidos ser da experiência internacional em hipotiroidismo, o ponto de vista dos tiroidologistas da América Latina foi contemplado. Arq

Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):265-99

DescritoresHipotiroidismo; hipotiroidismo subclínico; diretrizes clínicas práticas; medicina baseada em evidências

ABSTRACTIntroduction: Hypothyroidism has long been known for its effects on different organ systems, leading to hypometabolism. However, subclinical hypothyroidism, its most prevalent form, has been recently related to cardiovascular risk and also to maternal-fetal complications in pregnant women. Objectives: In these clinical practice guidelines, several aspects of this field have been discussed with the clear objectives of helping physicians treat patients with hypo-thyroidism, and of sharing some of our Latin American-based clinical experience. Materials and methods: The Latin American Thyroid Society commissioned a Task Force on Hypothyroidism to develop evidence-based clinical guidelines on hypothyroidism. A systematic review of the available literature, focused on the primary databases of MedLine/PubMed and Lilacs/SciELO was performed. Filters to assess methodological quality were applied to select the best quality studies. The strength of recommendation on a scale from A-D was based on the Oxford Centre

1 Dr. Cesar Milstein Hospital, Buenos Aires, Argentina2 Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brazil 3 Faculdade de Medicina de Marília (Famena), São Paulo, SP, Brazil4 National University of Córdoba Clinical Hospital, Córdoba, Argentina5 Guidelines Project, Brazilian Medical Association, Brazil6 University of Chile Clinical Hospital, Santiago del Chile, Chile7 Dr. Teodoro Alvarez Hospital, Buenos Aires, Argentina8 Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR, Brazil

Correspondência para:Gabriela BrentaVirrey Del Pino, 3370, 3ºACABA 1426, [email protected]


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Diretrizes do hipotiroidismo

for Evidence-based Medicine, Levels of Evidence 2009, allowing an unbiased opinion devoid of subjective viewpoints. The areas of interest for the studies comprised diagnosis, screening, treatment and a special section for hypothyroidism in pregnancy. Results: Several questions based on diagnosis, screening, treatment of hypothyroidism in adult population and specifi-cally in pregnant women were posed. Twenty six recommendations were created based on the answers to these questions. Despite the fact that evidence in some areas of hypothyroidism, such as therapy, is lacking, out of 279 references, 73% were Grade A and B, 8% Grade C and 19% Grade D. Conclusions: These evidence-based clinical guidelines on hypothyroidism will provide unified criteria for management of hypothyroidism throughout Latin America. Although most of the studies referred to are from all over the world, the point of view of thyroidologists from Latin America is also given. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):265-99

KeywordsHypothyroidism; subclinical hypothyroidism; clinical practice guidelines; evidence based medicine

INTRODUÇÃO

O hipotiroidismo é uma das doenças endócrinas mais comuns. O seu diagnóstico é feito usual-

mente por clínicos e atualmente também por outros especialistas, como ginecologistas e cardiologistas, conscientes dos seus efeitos indesejáveis. Dessa forma, o objetivo dessas diretrizes clínicas foi de desenvolver uma redação sistemática projetada para ajudar os pro-fissionais de saúde e pacientes na tomada de decisões nos cuidados de saúde adequados para o tratamento do hipotiroidismo. Preocupamo-nos também em ilustrar os conceitos tradicionais sobre o hipotiroidismo para fornecer uma visão atualizada das controvérsias e afir-mações no campo do hipotiroidismo subclínico.

As diretrizes estão divididas em quatro tópicos: diagnóstico, triagem, tratamento e uma seção especial de hipotiroidismo e gravidez. Nessas diretrizes não foi incluído o tema hipotiroidismo em crianças.

As principais questões apresentadas foram: Como fazer o diagnóstico de hipotiroidismo? Quem deve ser triado para o diagnóstico de hipotiroidismo? Como deve ser feito o achado de paciente-suspeito? Quando deve ser realizada a ultrassonografia da tiroide? Quais pacientes com hipotiroidismo subclínico devem ser considerados para o tratamento com hormônios tiroi-dianos? Como os pacientes com hipotiroidismo devem ser tratados e monitorados? Quando e como se deve fazer o rastreamento para hipotiroidismo em mulheres grávidas? Como são definidos o hipotiroidismo e o hi-potiroidismo subclínico em mulheres grávidas? Qual é o papel da autoimunidade tiroidiana na fertilidade e na gravidez? Quando e como tratar o hipotiroidismo em mulheres grávidas? Cada pergunta foi respondida de acordo com a literatura existente e foi concluída com uma série de recomendações.

Processo do consenso

As diretrizes foram desenvolvidas por membros da Sociedade Latino-Americana de Tiroide (LATS), que participaram da Força-Tarefa em hipotiroidismo. Os representantes que atuaram em nome da LATS foram: Hans Graf, José Sgarbi e Mario Vaisman, do Brasil; Ana Orlandi, Gabriela Brenta e Liliana Bergoglio, da Argentina, e Pedro Pineda Bravo, do Chile. A fim de preparar o manuscrito, foram realizados três encontros presenciais. Houve uma troca intensa de e-mails entre os membros até se encontrar concordância em todos os conceitos que foram incluídos e fazer modificações de acordo com as sugestões. A força-tarefa para diretri-zes clínicas iniciou suas atividades no final de 2011. A classificação de evidências foi realizada com a ajuda de Nathalia Carvalho de Andrada, do Projeto de Diretri-zes da Associação Médica Brasileira. Depois de várias revisões, o projeto inicial foi revisado e aprovado pelo Presidente da LATS.

Evidência

Essas diretrizes baseadas em evidências clínicas inte-gram o conhecimento teórico com a prática médica quando se utiliza a metodologia da Medicina Baseada em Evidência (MBE). Esse método fornece informa-ções claras, transparentes, confiáveis e com reprodu-tibilidade de resultados. Depois de ter definido várias situações clínicas de interesse sobre hipotiroidismo na introdução das Diretrizes, houve uma revisão sistemáti-ca da literatura existente, especialmente nos bancos de dados do MedLine/PubMed e Lilacs/SciELO. Com análise apropriada para avaliar a qualidade metodológi-ca, foram compilados os melhores estudos. Como regra geral, um ensaio clínico com metodologia de boa qua-lidade define os reais benefícios e potenciais riscos de

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intervenções diagnósticas e terapêuticas. Os resultados da pesquisa forneceram estudos que foram classificados pelo nível de evidência. A força da Recomendação foi baseada no Centro de Oxford para Medicina Baseada em Evidência, Níveis de Evidência 2009, permitindo uma opinião imparcial, desprovida de pontos de vista subjetivos. Algumas condições médicas não fornecem uma maneira ideal para formular recomendações for-mais baseadas em estudos com níveis elevados ou con-clusivos de evidência (grau de Recomendação A e B), mas, uma vez que eram situações clínicas relevantes, suas recomendações foram mantidas, mesmo quando eles foram apoiados por uma opinião de especialistas (grau de Recomendação D).

Há uma relação entre a qualidade metodológica do estudo (força da evidência – níveis 1 a 5) e o mesmo grau de Recomendação (graus de A a D). Após ava-liação crítica da literatura, foram feitas recomendações que sempre levavam em conta as melhores evidências disponíveis até o momento para cada questão efetuada, ressaltando tanto as certezas quanto as incertezas.

As áreas de interesse nas quais as evidências foram distribuídas incluíam: Diagnóstico, Diagnóstico dife-rencial/Estudos de prevalência de sintomas, Terapia/Prevenção, Etiologia/Danos e Prognóstico. Com base na força de evidência, foram determinados quatro graus de recomendações de A a D. O original Oxford Cen-tre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence pode ser encontrado no site http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025.

Com o objetivo de interpretar a classificação de evi-dência Oxford EBM de forma simplificada, um resumo dos estudos de diagnóstico e terapia é apresentado a seguir:

Para o diagnóstico

• Grau A: incluídos estudos prospectivos de coorte realizados em um único centro, validado com um parâmetro padrão-ouro (ou uma revi-são sistemática desse tipo de estudo).

• Grau B: incluídos estudos exploratórios de coorte (esses estudos exploratórios coletam as informações e pesquisam os dados, por exem-plo, usando uma análise de regressão, para des-cobrir quais fatores são “significativos”) que co-letam informações de uma parte da população, ou acompanhamento de pacientes-controle sem tratamento em um ensaio clínico aleató-rio (ECA), ou estudos com um fraco ou pobre

acompanhamento. Estudos de nível B podem ser multicêntricos, prospectivos ou retrospecti-vos (ou uma revisão sistemática desse tipo de estudo). Também estão incluídos os estudos de coorte não consecutivos, ou com população muito limitada (ou uma revisão sistemática des-se tipo de estudo).

• Grau C: incluídos estudos de caso-controle, ou de série de casos (e estudos de coorte com prognósticos de qualidade fraca).

• Grau D: incluída opinião de especialistas, sem avaliação crítica explícita, ou baseados em prin-cípios fisiológicos, pesquisa de bancada ou “pri-meiros princípios”.

E para terapia

• Grau A: incluídos ensaios controlados e ran-domizados (ECR) (com intervalo de confiança estreito) (ou uma revisão sistemática desse tipo de estudo).

• Grau B: incluídos estudos individuais de coorte (incluindo ECR de baixa qualidade; por exem-plo, < 80% de acompanhamento (ou uma revi-são sistemática desse tipo de estudo). Também inclui estudo individual de casos-controle (ou uma revisão sistemática desse tipo de estudo).

• Grau C: incluída série de casos (e de coorte e caso-controle, de baixa qualidade).

• Grau D: incluídos opinião de especialistas, ava-liação crítica explícita ou com bases fisiológicas, a pesquisa de bancada ou “primeiros princípios”.

Graus de Recomendação

A Estudos consistentes de nível 1

B Estudos consistentes de níveis 2 ou 3 ou extrapolações de estudos de nível 1

C Estudos de nível 4 ou extrapolações de estudos de níveis 2 ou 3

D Evidência de nível 5 ou estudos extremamente inconsistentes ou estudos inconclusivos de qualquer nível

“Extrapolações” são onde os dados são usados numa situação com diferenças clínicas potencialmente importantes em relação à situação do estudo original.

Na seção de diagnóstico das Diretrizes, foram in-cluídos alguns cálculos de probabilidade de doença. A fim de fazer o diagnóstico definitivo de hipotiroidismo, é necessário saber a prevalência da doença e os valores de sensibilidade e a especificidade de TSH e T4 livre, o que permite o cálculo da taxa de probabilidade positi-va (TP + = sensibilidade/(1-especificidade). Portanto,

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sabendo a prevalência do hipotiroidismo e hipotiroi-dismo subclínico (probabilidade de doença pré-teste) e tendo um paciente com um teste de diagnóstico al-terado (com TP conhecido), pode ser determinada a probabilidade de doença no paciente estudado (proba-bilidade pós-teste). A TP é utilizada para avaliar quão bom é um teste de diagnóstico e para ajudar na seleção de teste(s) de diagnóstico apropriado ou a sequência de testes. A TP possui vantagens sobre a sensibilidade e especificidade, porque tem menos probabilidade de se alterar com a prevalência do distúrbio.

Na seção de tratamento das Diretrizes, também fo-ram feitos alguns cálculos da magnitude dos resultados de ensaios clínicos terapêuticos encontrados. Eles fo-ram expressos pela redução do risco absoluto (RRA) pelo valor de número necessário de pacientes para tratar (NNT = 1/ARR), que define o número de pacientes que necessitam de tratamento para evitar um resulta-do ou evento não desejado (por exemplo: morte). Na medicina, um número necessário para tratar (NNT) de valor 5 ou menos representa um achado clinicamente significativo. Matematicamente, um número necessário para tratar (NNT) de 5 é equivalente a uma melhoria de 20%. Um número necessário para tratar (NNT) de 2 é igual a uma melhoria de 50%.

INTRODUÇÃO AO HIPOTIROIDISMO

A função da glândula tiroide é regulada pelo hormô-nio estimulador da tiroide (TSH), que é sintetizado e secregado pela glândula pituitária anterior. Hormônios tiroidianos exercem um feedback negativo em pacien-tes com um eixo hipotálamo-pituitário-tiroide intacto, assim controlam o metabolismo da glândula tiroide. A diminuição na produção de hormônios da tiroide esti-mula a secreção de mais TSH.

O hipotiroidismo é caracterizado por uma deficiên-cia de produção do hormônio pela glândula tiroide, que pode ser severa ou moderada. Uma deficiência grave de hormônios da tiroide se manifesta como hipotiroidismo declarado (H). A forma moderada denominada hipoti-roidismo subclínico (SH) raramente apresenta sinais e sintomas e é definida pela concentração de TSH bio-quimicamente acima do limite superior do intervalo de referência, com os níveis de hormônio tiroidiano que permanecem dentro dos limites de referência. O HS deve ser definido na ausência de doença hipotalâmica ou pituitária e de doença não tiroidiana (1) (B).

Determinação da etiologia

O hipotiroidismo (H) se refere a uma diminuição da produção do hormônio da tiroide, o que provoca um aumento nos níveis de TSH. A secreção diminuída de hormônios tiroidianos também pode ser o resultado de estimulação reduzida da glândula tiroide, devido à di-minuição do hormônio liberador de tirotropina (TRH) ou da diminuição da ação de TSH. O hipotiroidismo pode também ser causado pela ação reduzida dos hor-mônios tiroidianos nos órgãos-alvo, como nos casos raros de resistência aos hormônios tiroidianos (2) (D).

A causa mais frequente do hipotiroidismo é a tiroi-dite autoimune crônica (tiroidite de Hashimoto). No entanto, ele também pode resultar do tratamento do hipertiroidismo com cirurgia, radiação com 131-I ou após o uso de drogas antitiroidianas. Várias formas de tiroidite, tais como pós-parto, subaguda, silenciosa ou tiroidite induzida por citoquinas, também podem cau-sar hipotiroidismo permanente ou transitório. Menos frequentemente, pode ser uma consequência de doenças infiltrativas ou infecciosas, radioterapia externa, disgene-sias da tiroide, defeitos funcionais na biossíntese e libera-ção dos hormônios tiroidianos ou defeitos congênitos na biossíntese dos hormônios da tiroide. Tanto a deficiência como o excesso de iodo são causas bem reconhecidas de hipotiroidismo primário, como também são o uso de certos fármacos, que incluem agentes antitiroidianos: lí-tio, químicos bociogênicos naturais e sintéticos, inibido-res da tirosina-quinase, a interleucina-2 ou interferon-α (IFN-α) etc. O hipotiroidismo subclínico (SH) compar-tilha a mesma etiologia que o hipotiroidismo primário.

Frequentemente, níveis elevados de TSH podem ser o resultado de terapia inadequada de reposição com levo-tiroxina devido a má adesão, interações medicamentosas, falta de um tempo adequado para a determinação de um novo valor de TSH após o início do tratamento (são ne-cessários três meses) quanto da mudança da dose ou da marca comercial da levotiroxina (L-T4) (são necessários dois meses) (3) (D), ou alterações no curso da doença.

O hipotiroidismo central tem múltiplas causas (tu-mores, traumas, infecções vasculares, infiltrativas, infla-matórias ou congênitas). Além da perda de tecido fun-cional, o hipotiroidismo central também pode resultar de defeitos funcionais na biossíntese ou liberação do TSH devido tanto a mutações genéticas como a drogas como a dopamina e glicocorticoides.

Hipotiroidismo periférico pode ser uma consequên-cia de mutações em genes importantes na resposta dos

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hormônios tiroidianos em tecidos-alvo (resistência ao hormônio da tiroide), ou até mesmo devido ao consumo de hormônio tiroidiano em grandes hemangiomas em recém-natos, uma forma rara de hipotiroidismo (2) (D).

Existem situações específicas que devem ser con-sideradas no diagnóstico diferencial do verdadeiro hi-potiroidismo. Na avaliação de TSH, algumas variáveis pré-analíticas (ritmo circadiano, envelhecimento) ou analíticas (variação do ensaio, isoformas anormais de TSH, ou anticorpos heterófilos) podem contribuir para níveis altos de TSH. Outras situações de erros diagnós-ticos incluem a recuperação de doença não tiroidiana, o período após a retirada de levotiroxina em indivíduos eutiroidianos, adenoma hipofisário produtor de TSH, níveis elevados de TSH com menor ação biológica, re-sistência pituitária isolada ao hormônio da tiroide, va-lores mais elevados de TSH relatados na obesidade e na insuficiência adrenal (4) (D).

A deficiência de iodo na América Latina

Como resultado do reconhecimento da deficiência de iodo como a principal etiologia mundial de bócio, na década de 1940 vários países do América Latina come-çaram a introduzir o uso do sal iodado, a fim de eli-minar essas áreas com bócio. Reconhecendo a doença como um problema de saúde pública, a Organização Mundial da Saúde (OMS) criou um grupo de estudo sobre o bócio endêmico, com a colaboração de John Stanbury e outros especialistas latino-americanos de prestígio para assegurar uma vigilância permanente so-bre a ingesta do iodo e função tiroidiana. Essa decisão resultou em medidas positivas tomadas para prevenir o desenvolvimento de bócio, como na Argentina, onde a lei nacional da iodação do sal foi finalmente aprovada em 1967 (5) (D). Em 1980, todas as consequências da falta de iodo, variando de bócio ao retardo mental, esta-vam reunidas sob o termo “transtornos” da deficiência de iodo (IDD) e a mensuração dos níveis da concentra-ção de iodo urinário (CUI) se tornou a melhor ferra-menta para monitorar o estado de deficiência de iodo de população (6) (D). Mais tarde, em 1994, em uma tentativa de reduzir a prevalência de deficiência de iodo em todo o mundo, a OMS recomendou a eliminação da IDD por meio da iodação de todo o sal para consumo humano (6) (D). A prevalência de bócio no que se re-fere à ingestão de iodo foi mais recentemente estudada em crianças em idade escolar de 13 países da América Latina, com o uso do modelo Thyromobil. Em algu-mas das regiões, a prevalência foi muito baixa (3,1%),

enquanto em outros atingiu 25%, com uma mediana da CUI correlacionando-se bem com o iodo no sal. O teor mediano de iodo no sal variou para valores fora do intervalo recomendado de 20-40 partes por milhão (ppm), mas foi superior a 78 ppm, em 83,1% de todas as amostras, demonstrando um grande avanço na elimi-nação da deficiência de iodo na maior parte dos países estudados (7) (B). A partir de 2005, a OMS determi-nou que cada país deveria fazer seus próprios relatórios sobre a situação da deficiência de iodo a cada 3 anos. O número de países com deficiência de iodo (mediana CUI < 100 ug/l) foi reduzido de 54 em 2003 para 47 em 2007. No entanto, a subexposição ao iodo ainda é um problema, assim como a superexposição (8) (B).

Avaliação bioquímica

O TSH sérico é o teste de primeira linha no diagnós-tico de hipotiroidismo primário. Isso se deve à relação log-linear inversa entre as concentrações de TSH e T4 livre, o que determina que pequenas reduções linea-res na concentração de T4 livre estão associadas a um aumento exponencial nas concentrações de TSH (9) (B). Além disso, o ensaio de TSH é exato, amplamente disponível, seguro e relativamente barato. Ensaios imu-nométricos (EI) do TSH de terceira geração têm uma sensibilidade e especificidade muito elevada (10,11) (B,D). A determinação do TSH é essencial para o diag-nóstico do hipotiroidismo, porque os sintomas clínicos não são específicos. Não há sinal patognomônico capaz de definir claramente um paciente com hipotiroidis-mo. A associação de bradicardia com retardo no reflexo aquileu e uma pele seca e descamativa apresenta uma taxa de probabilidade positiva (taxa de probabilidade - + TP - que o resultado do teste seria o esperado em um paciente com a doença alvo em comparação com a pro-babilidade de que o mesmo resultado seria de se esperar em um indivíduo sem o distúrbio) de apenas 3,75 (+ TP = 3,75, IC de 95% 1,65-8,52) (12,13) (B,B) (14) (C), aumentando as chances do diagnóstico calculado a partir de 2% (pré-teste de prevalência da doença) para 5% no hipotiroidismo (H) e de 10% (pré-teste de pre-valência da doença) para 25% no hipotiroidismo subclí-nico (SH) (15) (B). Na tabela 1, há uma lista dos sin-tomas com as melhores taxas de probabilidade positivas para o diagnóstico clínico de hipotiroidismo (16) (B).

A acurácia diagnóstica é baseada na comparação de um teste diagnóstico com seu padrão-ouro. No en-tanto, para o hipotiroidismo, não existe disponível um padrão-ouro. Embora a introdução dos testes ultras-

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sensíveis do TSH tenha melhorado a investigação das doenças tiroidianas, em particular no hipertiroidismo, a precisão do diagnóstico do TSH para a detecção de hipotiroidismo ainda tem suas limitações.

Em pacientes ambulatoriais, foram relatadas sensi-bilidade de 89% e especificidade de 95% para TSH por ensaio imunorradiométrico (IRMA). Tomando em consideração esses dados, a probabilidade de detectar hipotiroidismo clínico aumenta de 2% (pré-teste de prevalência da doença) a 27%. No que diz respeito ao hipotiroidismo subclínico, a probabilidade de detecção da doença aumenta de 10% (pré-teste de prevalência da doença) para 66% (17) (B). Resultados semelhantes foram obtidos com a utilização de ensaios imunoqui-mioluminométricos (ICMA), com uma sensibilidade de 76,9% e especificidade de 96%, aumentando a preci-são do diagnóstico de 2% para 28% no hipotiroidismo e de 10% para 68% no HS (15) (B). Não se detectou di-ferença estatisticamente significativa entre os métodos IRMA ou ICMA (15) (B).

Com relação à determinação isolada de T4 livre em pacientes ambulatoriais, a sensibilidade e especificidade foram calculadas em 82% e 94%, respectivamente, au-mentando a probabilidade de detecção da doença de 22% no hipotiroidismo e para 60% no HS. A associação de ambos (TSH e T4 livre) aumenta a precisão do diag-nóstico de hipotiroidismo de 28% para 84% (ICMA) e de

27% para 83% (IRMA). Para o HS, dada sua prevalência aumentada, ocorre um aumento na precisão do diagnós-tico com ambos os ensaios, de 68% para 97% (ICMA) e de 66% para 96% (IRMA) (17) (B) (Tabela 2).

Em pacientes internados existe uma situação espe-cial (18,19) (B). O uso de drogas como a dopamina ou glicocorticoides que reduzem os níveis séricos de TSH ou outras que interferem com a absorção da levotiroxi-na, além da ingestão incorreta da levotiroxina e a pre-sença de doença não tiroidiana, juntamente explicam por que a avaliação da função tiroidiana no paciente internado muitas vezes não é adequada. Dosagens de T4 livre tornam-se menos confiáveis durante a hospi-talização, especialmente em pacientes em estado crítico (20) (D).

Com um nível de corte do TSH acima de 10 mU/L, a probabilidade de detecção da doença aumenta de 2% (pré-teste de prevalência da doença) para 34%. (+ TP = 24,75, IC 95% 9,47-64,67) (21) (B). Se o TSH sérico está dentro do intervalo normal, é muito difícil de sus-tentar o diagnóstico de hipotiroidismo, a menos que uma causa hipotálamo-pituitário esteja envolvida. No entanto, nesses casos, as manifestações clínicas prevale-cerão. Se os níveis de TSH são altos, mas os níveis de T4 livre são normais, a menos que haja uma síndrome de doença não tireoidiana presente, os valores muito provavelmente indicam HS (22) (D).

Como comentado anteriormente, a manutenção dos valores circulantes de T4 dentro do intervalo de re-ferência no HS se deve à elevada sensibilidade das célu-las tirotróficas pituitárias para diminuições séricas muito pequenas de T4. O melhor método para avaliar T4 livre é a ultrafiltração ou diálise de equilíbrio/cromatografia líquida – espectrometria de massa (UF/DE/CL-EM), que exibem uma relação log-linear forte com TSH em comparação com ensaios imunométricos (EI) (23) (B). Entretanto, por razões práticas, a dosagem do T4 livre

Tabela 1. Sintomas de hipotiroidismo e correlação para diagnóstico

Sintoma Frequência (%) Taxa de probabilidade (+ TP)(Intervalo de confiança 95%)

Voz mais grave 14 7,1 (2,0-24,7)

Voz rouca 21 5,2 (2,1-12,6)

Olhos inchados 36 4,0 (2,2-7,3)

Constipação 20 3,6 (1,6-8,1)

Intolerância ao frio 39 3,5 (2,0-6,0)

Memória fraca 39 2,6 (1,6-4,2)

Sintomas clínicos (adaptado da referência 16 (B).

Tabela 2. Diagnóstico de hipotiroidismo (H) e hipotiroidismo subclínico (HS) em pacientes ambulatoriais

Sensibilidade % Especificidade % +TP (IC 95%)Diagnóstico de

H HS

TSH (ICMA) 76,9 96 19,19 (7,30 – 50,44) 2% ↑ 28% 10% ↑ 68%

TSH (IRMA) 89 95 17,80 (7,55 – 41,94) 2% ↑ 27% 10% ↑ 66%

T4 Livre 82 94 13,67 (6,26 – 29,85) 2% ↑ 22% 10% ↑ 60%

TSH + T4 Livre (ICMA) 28% ↑ 84% 68% ↑ 97%

TSH + T4 Livre (IRMA) 27% ↑ 83% 66% ↑ 96%

Adaptado da referência 17 (B). Taxa de probabilidade positiva (+ TP).

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se baseia em métodos de imunoensaio que “estima” seus níveis séricos.

Alguns autores propuseram dividir o HS em uma for-ma moderada (concentrações séricas de TSH de 4,5-9 mU/L) e uma forma severa (TSH ≥ 10 mU/L) em re-lação às suas respectivas consequências clínicas (24) (D).

Análise do limite superior do intervalo normal de valores de TSH em função da idade e populações específicas

O intervalo normal de valores de TSH em indivíduos livres de doença da tiroide tem sido tradicionalmente aceito como 0,45-4,5 mU/L. Isso corresponde do 2,5º ao 97,5º percentil da curva de distribuição de TSH na maioria das populações. Esse intervalo de refe-rência é considerado como “experimental” ou baseado em uma população (22,24) (D,D). Estudos epidemio-lógicos, como o NHANES III (Estudo Nacional de Saúde e Exame Nutricional III), no qual o intervalo de referência encontrado da concentração de TSH foi de 0,45-4,12 mU/l, com um valor médio do TSH de 1,4 mU/L, são a base para esse conceito (25) (B).

Uma vez que os valores de TSH não têm uma dis-tribuição gaussiana (25) (A), outros pontos de corte de TSH têm sido propostos, com base na noção de que 95% da população normal tem valores de TSH abaixo de 2,5 mU/L (22) (D). No entanto, essa proposta tem sido controversa, exceto para a gravidez (ver seção de Gravidez). Outra questão importante a ser considera-da é que todos os testes tiroidianos têm uma estreita variabilidade intrapessoal em relação ao intervalo de re-ferência da população (mostrando que os testes de fun-ção tiroidiana têm um baixo índice de individualidade). Intervalos de referência populacionais não representam faixas normais em um indivíduo. Antes que o resultado de um exame se apresente fora da variação da referên-cia populacional, é necessário um grau considerável de alteração (26) (B).

Um intervalo de referência “empírico” entre 0,3 e 3,0 mU/L (Associação Americana de Endocrinologis-tas Clínicos e Academia Nacional de Bioquímica Clíni-ca) (22,27) (D,D) tem sido proposto como uma alter-nativa ao valor de referência “experimental” (baseado na população), devido ao grande número de fatores que afetam os limites superiores em todos os estudos popu-lacionais (incluindo variáveis individuais e geográficas).

O limite superior dos valores do TSH pode aumen-tar com a idade, tal como mostrado no estudo popu-

lacional NHANES III. Na verdade, se o nível superior de TSH permanece em 4,5 mU/L, 74% dos valores de TSH em pacientes idosos com mais de 80 anos sem va-lores positivos de ATPO seriam considerados estar aci-ma desse nível (28) (A). De acordo com uma reanálise das curvas de distribuição do TSH no NHANES III, em indivíduos negativos para ATPO, os níveis superio-res de TSH corresponderiam a 4,2 mU/L entre 50-59 anos, a 4,7 mU/L entre 60-69 anos, a 5,6 mU/L entre 70-79 anos, e a 6,3 mU/L em indivíduos com mais de 80 anos de idade (29) (A).

Em pacientes criticamente enfermos nos quais as flutuações transitórias da TSH são comuns, recomen-da-se uma variação mais ampla de referência para TSH, de 0,05 a 10 mU/L, para o diagnóstico de hipotiroi-dismo (22) (D).

A repetição do TSH é importante para descartar aumentos transitórios de TSH, variabilidade intraindi-vidual ou erros bioquímicos. Entre os valores de 4,5 a 10 mU/L, a possibilidade de mudança do TSH para níveis séricos normais é elevada (30) (B). Tem sido pro-posto que, 2 a 3 meses após a determinação de inicial do TSH, uma segunda dosagem deve ser realizada para confirmar a insuficiência tiroidiana (22,31) (D,D). As possibilidades de encontrar elevações transitórias do TSH são minimizadas na presença de valores mais ele-vados de TSH ou em pacientes que são positivos para ATPO ou AATg (32) (A).

Prevalência

Embora a prevalência do H tenha sido relatada como de 1,5%, o HS é quase dez vezes mais frequente. A sua prevalência é diferente de acordo com o estudo (entre 6-20%) dependendo da idade, sexo, raça, iodossuficiên-cia, da população estudada, bem como do nível de cor-te do TSH empregado para definir HS (25,33-35) (A).

COMO FAZER O DIAGNÓSTICO DE HIPOTIROIDISMO?

O diagnóstico do hipotiroidismo muitas vezes não é tão evidente. É um distúrbio endócrino que requer um alto índice de suspeita em cenários clínicos dife-rentes, que vão desde o paciente criticamente doente e letárgico com anasarca, até a mulher dislipidêmica na pós-menopausa que consulta devido à obesidade. Para determinar se o hipotiroidismo está presente, os médi-cos devem estar alerta para detectar os sinais e sintomas

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mais frequentes de hipotiroidismo, como bradicardia, reflexo aquileu lentificado, pele grossa e seca, fraque-za, letargia, fala lenta, edema de pálpebras, sensação de frio, diminuição da sudorese, pele fria, macroglossia, edema facial, cabelo seco e sem brilho, aumento da área cardíaca (ao raio-x), palidez de pele, perturbações da memória, constipação, ganho de peso, perda de cabelo, dispneia, edema periférico, rouquidão, anorexia, ner-vosismo, menorragia, surdez, palpitações, abafamento de bulhas cardíacas, dor precordial, e baixa acuidade vi-sual, entre muitos outros (36) (C). Com base no valor preditivo desses sinais e sintomas, vários escores clínicos foram desenvolvidos para medir o grau de hipotiroidis-mo (37, 38) (B,D).

Infelizmente, muitas dessas características clínicas são inespecíficas, especialmente em pacientes idosos (39-41) (D), e não são frequentes no HS. Portanto, alguns fatores de risco, listados na tabela 2, podem le-vantar a suspeita e indicar uma avaliação para o hipoti-roidismo.

Depois que os aspectos clínicos foram considerados, deve se seguir uma avaliação bioquímica para diagnos-ticar ou descartar hipotiroidismo. Se H é suspeito, TSH e T4 livre devem ser determinados (22,31) (D).

O passo seguinte após a confirmação do hipotiroi-dismo é verificar sua etiologia. Nesse processo, a história familiar e pessoal, a presença de bócio e ATPO positivos vão ser de ajuda (22,31) (D). Para o HS, as estratégias iniciais incluem várias possibilidades (42) (D): avaliação isolada do TSH, que tem maior sensibilidade do que T4 livre isolado devido à relação log-linear entre eles; TSH + ATPO e TSH + T4 livre. A combinação TSH e T4 li-vre estimado é o ideal, porque o TSH por si só não pode detectar pacientes com hipotiroidismo central e pode conduzir a erros de diagnóstico quando o estado da ti-roide é instável no início do tratamento com LT4. Além disso, essa última abordagem tem a vantagem de permi-tir a validação clínica da relação de TSH com T4 livre para detectar interferências do método ou discrepâncias clínicas em condições menos comuns. No entanto, tem que ser considerado que T4 livre não resulta de uma mensuração direta do hormônio livre; é uma estimati-va dos níveis de T4 livre. Portanto, a avaliação do T4 livre tem suas próprias limitações técnicas, produzindo resultados falsos especialmente quando há alterações nas proteínas ligadoras. No contexto da doença não tireoi-diana (NTI, Non Thyroid Ilness), quando a albumina é anormal e ocorre uma interferência na avaliação do T4 livre, ou quando o paciente recebe drogas que deslocam

T4 da TBG, como fenitoína, carbamazepina, ou furose-mida, devem ser avaliados TSH e T4 total.

Também deve ser considerado que, em certas situa-ções, como no início do hipotiroidismo ou durante o tratamento do hipertiroidismo, podem ocorrer discor-dâncias entre as concentrações plasmáticas de hormô-nios tiroidianos e os níveis de TSH.

Se a elevação do TSH for confirmada (mesmo com ou sem os níveis estimados baixos de T4 livre ou T4 total), a mensuração de ATPO é uma ferramenta útil para con-firmar que a autoimunidade é a causa do hipotiroidismo.

A combinação inicial TSH + ATPO, por outro lado, tem ganho certa popularidade. Entre as diferentes ra-zões estão o reconhecimento de que a autoimunidade está associada a aumentos precoces de TSH, métodos mais adequados na determinação de autoanticorpos que precedem em anos o desenvolvimento da doença autoimune da tiroide (DAIT), e a limitação na dosa-gem atual do T4 livre. O conhecimento que o ATPO precede o desenvolvimento do diagnóstico clínico da DAIT em anos faz sugerir que sua presença em indiví-duos aparentemente saudáveis não deve ser negligen-ciada (43) (C).

Finalmente, se o doente pertence ao grupo de ris-co para a HS (ver seção Triagem adiante), é necessário o TSH inicial. Se este estiver elevado, 2-3 meses mais tarde, TSH + T4 livre serão necessários para confirmar o diagnóstico. Avaliação de ATPO também é necessária para certificar a autoimunidade tiroidiana.

Recomendação 1

Para a população em geral, recomendamos o valor tra-dicional da variação normal do TSH (0,45-4,5 mU/L). Grau A.

Níveis de corte mais elevados de TSH devem ser consi-derados para pacientes idosos. Grau A.

Recomendação 2

Os médicos não podem confiar exclusivamente no exame físico para confirmar ou descartar hipotiroidismo. Pa-cientes com sinais físicos, tais como voz mais grave (TP + = 7,1), voz rouca (TP + = 5,2), olhos inchados (TP + = 4,0), bradicardia (TP + = 3,88), obstipação (TP + = 3,6), sensação de frio (TP + = 3,5), atraso no reflexo aquileu (TP + = 3,4), alteração na memória (TP + = 2,6), pele grossa (TP + = 2,3), face inchada (TP + = 1,15), edema pré-tibial (TP + = 1,13) e lentidão nos movimentos (TP + = 1) são suspeitos de hipotiroidismo e necessitam de um

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exame de diagnóstico que inclui avaliação dos hormônios da tiroide. Grau B.

Se o paciente tem achados clínicos e uma probabilida-de elevada de hipotiroidismo, são indicados a mensuração de TSH e T4 livre. No entanto, é preciso levar em conta que os achados clínicos do hipotiroidismo são muito ines-pecíficos. Grau D.

Também se sugere a determinação de ATPO para de-finir a presença de autoimunidade da tiroide no hipoti-roidismo primário. Grau C.

Recomendação 3

No caso da necessidade de se afastar HS porque o paciente pertence a qualquer um dos grupos de risco (descrito na Tabela Triagem Seção 3), sugere-se uma determinação inicial do TSH. Se estiver elevado, deve-se repetir o teste junto com o T4 livre 2-3 meses mais tarde para confir-mar o diagnóstico. Também se sugere a determinação de ATPO para definir a presença de autoimunidade tiroi-diana. Grau D.

QUEM DEVE SER RASTREADO PARA HIPOTIROIDISMO?

O rastreamento pode ser definido como “a aplicação de um teste para detectar uma potencial doença ou condi-ção de uma pessoa que não apresenta sinais ou sintomas conhecidos de tal condição, no momento em que o tes-te é feito” (44) (D). Em casos suspeitos, os testes para disfunção tiroidiana são realizados em pacientes que consultam seus médicos por razões não relacionadas.

Até que o benefício do tratamento seja confirmado, a triagem populacional não é aconselhável para a detec-ção de HS (45) (B).

As recomendações para triagem diferem substancial-mente entre as sociedades profissionais e entre painéis de peritos. A busca ativa em grupos de alto risco tem sido defendida, especialmente em mulheres grávidas e em mulheres que pretendem engravidar.

Estratégias de manejo

Diretrizes para a detecção precoce e tratamento (Tabela 3)

Várias diretrizes para a disfunção tiroidiana subclínica foram publicadas e todas elas têm recomendações dife-rentes de triagem. O Colégio Americano de Medicina (American College of Physicians, em 1990 e 1998) reco-mendava triagem de mulheres com mais de 50 anos de

idade para doença tiroidiana insuspeita mas sintomáti-ca. O objetivo do teste de rotina era encontrar disfun-ção tiroidiana evidente, mas insuspeita e não HS (46) (D). Da mesma forma, em 1999, a Associação Ameri-cana de Endocrinologistas Clínicos (AACE, American Association of Clinical Endocrinologists) recomendava triagem para mulheres assintomáticas com idade supe-rior a 60 (47) (D).

Em 2000, a Associação Americana de Tiroide (American Thyroid Association, ATA), por meio de um processo consensual para desenvolver diretrizes, reco-mendou a triagem para todos os pacientes com mais de 35 anos de idade a cada 5 anos (mais frequentemente se o paciente apresentasse um risco maior) (48) (D). Em 2003, o Instituto de Medicina (Institute of Medici-ne, IOM) e, em 2004, a Força Tarefa de Serviços Pre-ventivos dos Estados Unidos (US Preventive Services Task Force, USPSTF) analisaram a questão da triagem para disfunção tiroidiana em pessoas assintomáticas na população em geral ou em determinados grupos de alto risco, respectivamente, e ambos concluíram que não havia evidências suficientes para recomendar tria-gem periódica de rotina para a disfunção tiroidiana com dosagem do TSH (49) (B). As conclusões foram de que a relação risco-benefício da triagem de adultos assintomáticos para doença tiroidiana não podia ser de-terminada.

Tabela 3. Condições clínicas a serem consideradas para avaliação tiroidiana

Mulheres na idade fértil ou mais idosas, especialmente acima de 60 anos

Mulheres grávidas

Tratamento anterior de radiação da tiroide (iodo radioativo ou radiação terapêutica externa)

Cirurgia tiroidiana ou disfunção tiroidiana prévia

Diabetes mellitus tipo 1

História pessoal de doença autoimune (vitiligo, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide)

Síndrome de Down

Síndrome de Turner

História familiar de doença tiroidiana

Presença de bócio e/ou positividade para ATPO

Sintomas clínicos de hipotiroidismo

Uso de drogas, tais como lítio, amiodarona, interferon alfa, sunitinib e sorafenib

Hiperprolactinemia

Dislipemia

Anemia

Insuficiência cardíaca

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Em 2004, um grupo patrocinado pela AACE (47) (D), ATA (48) (D) e Sociedade de Endocrinologia (ES, Endocrine Society) avaliou dados sobre o tratamento da disfunção tiroidiana subclínica (24) (D). O painel usou uma revisão sistemática das evidências para chegar às suas recomendações e encontrou evidências insuficien-tes para sustentar a triagem populacional e se posicio-nou contra a triagem populacional para doença tireoi-diana, embora tenha defendido de forma contundente a procura de “casos suspeitos” naqueles considerados de alto risco, incluindo mulheres grávidas e mulheres com mais de 60 (34) (A).

Além dos grupos citados de mulheres acima de 60 anos e mulheres grávidas, o grupo de alto risco para de-tecção de HS também inclui as seguintes situações: indi-víduos com tratamento radioativo prévio para a tiroide (iodo radioativo ou radioterapia externa), cirurgia tiroi-diana ou disfunção tiroidiana prévia (32) (A), diabetes mellitus tipo 1, história pessoal de doença autoimune ou história familiar de doença tiroidiana, presença de bócio, positividade para ATPO, sintomas clínicos de hipotiroi-dismo, hiperprolactinemia, dislipidemia ou uso de certas drogas como lítio, amiodarona e interferon alfa (24) (D).

Qual é a importância da história familiar de doenças autoimunes

Doenças autoimunes (DAI) podem ser divididas em dis-túrbios órgãos-específicos e não específicos (ou sistêmi-cas). DAI e diabetes mellitus tipo 1 (DM1) são considera-das doenças órgãos-específicas. Por outro lado, as doenças do tecido conjuntivo, tais como o lúpus eritematoso sis-têmico (LES) e a síndrome de Sjögren primária (SSp), são caracterizadas por inflamação sistêmica não específica.

DAIT (doença autoimune da tiroide)

A presença de DAIT em pacientes com doenças autoi-munes tem sido bem reconhecida. Além disso, outros autoanticorpos associados com outras doenças autoi-munes sistêmicas têm sido detectados em pacientes com DAIT. Na verdade, os anticorpos antinucleares (ANA) são detectados em um terço dos doentes com DAIT, uma prevalência mais elevada em comparação com controles saudáveis (50) (B).

Também têm sido avaliados o perfil dos autoanticor-pos na DAIT e a distribuição de autoanticorpos ligados à tiroide em outros distúrbios autoimunes (51) (B). Os autoanticorpos ligados à tiroide estão significativamen-te elevados em todas as doenças autoimunes estuda-

das (DM1, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, LES, SSp e miastenia gravis), o que sugere uma relação estreita entre DAIT e outras doenças imunomediadas.

A etiologia da DAIT é multifatorial. A genética de-sempenha um papel importante no desenvolvimento de DAIT. Muitos pacientes têm familiares também afeta-dos por essa condição. A herança da DAIT é poligênica e apenas alguns dos genes de suscetibilidade foram até agora identificados (52,53) (B,B). Foi realizado um grande estudo de coorte prospectivo em indivíduos com risco de desenvolver DAIT (parentes de pacientes com DAIT, do sexo feminino e saudáveis). Somente paren-tes de primeiro e segundo grau de pacientes com DAIT documentados foram incluídos. Após um seguimento de cinco anos, dos 803 pacientes atendidos no início do estudo, 29 (3,6%) apresentaram hipotiroidismo, 10 dos quais tiveram a doença manifesta (1,3%). Fatores de risco para hipotiroidismo incluíam idade avançada, e o fator mais forte foi a presença de ATPO. Dos 759 participantes com função tiroidiana normal, em 183 (24%) o ATPO também foi positivo. Nesse grupo, a presença de ATPO foi associada com a idade e gravidez e se correlacionou de forma significativa com os níveis de TSH. Os autores apenas detectaram a idade e ATPO como fatores que aumentaram o risco para hipotiroi-dismo. Apesar de algumas limitações, esse estudo apoia fortemente a importância dos fatores genéticos no de-senvolvimento de doença autoimune da tiroide, tendo em conta a elevada prevalência de tiroidite autoimune em condições basais nesse grupo grande de indivíduos com uma história familiar positiva (54) (A).

Diabetes tipo 1

A combinação de DTAI e diabetes tipo 1 é a mais fre-quente entre as doenças autoimunes e é incluída como parte da síndrome poliglandular autoimune (55) (B). Perros e cols. (56) (B) reportaram disfunção tiroidia-na em até 31,4% de mulheres adultas com diabetes tipo 1. Em crianças com diabetes tipo 1, 20% foram encontradas com ATPO positivos e cerca de 3% a 8% desenvolveram hipotiroidismo (57) (B). Além disso, ti-roidite pós-parto é três vezes mais frequente (até 25%) em mulheres com diabetes tipo 1 (58) (A). Em relação à triagem, um estudo retrospectivo (59) (B) em uma grande população de pacientes diabéticos mostrou que a incidência de hipotiroidismo estava associada com concentrações basais de TSH maiores que 2,2 um/L,

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de maneira que esse nível de corte de TSH foi proposto para triagem seletiva anual em pacientes diabéticos.

Síndrome de Sjögren primária (SSp)

As primeiras descrições da prevalência de SSp e DAIT no mesmo indivíduo (60-62) (C,B,B) mostraram que as duas condições estavam associadas em cerca de 10%-21% dos casos, levando à conclusão de que a DAIT era relativamente incomum na SSp. Esses resultados são diferentes em relação a outros trabalhos (63,64) (D,B) nos quais a DAIT ocorria em 37%-50% dos pacientes. Entretanto, a ausência de controles é uma limitação para validação de resultados tão significativos.

Finalmente, existem alguns estudos com uma com-paração entre caso e controles e um bom seguimento que confirma que doenças tiroidianas são mais comuns em SSp que em controles (65-67) (B,B,C).

Artrite reumatoide (AR) e lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Em relação à prevalência de HS e sua correlação com a resistência à insulina e outros fatores cardiovasculares (CV) de risco na AR, Dessein e cols. (68) (B) descre-veram 12% dos pacientes com hipotiroidismo clínico que estavam em uso de tiroxina e 11% com HS. Resul-tados semelhantes foram encontrados por outros au-tores (69,70) (B,B). Eles mostraram uma prevalência significativamente maior de distúrbios da tiroide em pacientes com LES, quando comparados aos pacien-tes com AR. Em duas séries, cerca de 20% e 10% de pacientes apresentavam hipotiroidismo no grupo LES e AR, respectivamente. ATPO foi encontrado em 15% dos pacientes com LES e 5% dos pacientes com AR e em 10% dos controles, mas os níveis de ATPO foram mais significativos nos pacientes com LES e AR. Eles finalmente concluíram que as anormalidades tiroidianas foram mais frequentes em pacientes com LES e AR. Por conseguinte, a determinação de testes de função tiroidiana em pacientes com LES e AR como parte dos perfis bioquímicos e imunológicos pode ajudar na de-tecção precoce de doenças tiroidianas associadas.

Vitiligo

Distúrbios funcionais da tiroide e DAIT têm sido relata-dos em associação com vitiligo. ATPO foi detectado em 18,1% dos pacientes com vitiligo, comparado com 7,3% no grupo controle. Quando da análise de subgrupos, a diferença na frequência de ATPO permaneceu signifi-

cativa apenas no sexo feminino e em pacientes na faixa etária de 18-25 anos. Um acompanhamento periódico dos pacientes com vitiligo para a detecção de doenças tiroidianas é enfatizado, especialmente em mulheres jo-vens com níveis aumentados de ATPO (71) (C).

Hegedus e cols. encontraram hipotiroidismo em 6% e presença de anticorpos em 25,8% dos pacientes com vitiligo (72) (B). Mais recentemente, uma prevalência de 40% de doença tiroidiana foi descrita em pacientes com vitiligo. O risco é exacerbado em pacientes com autoimunidade tiroidiana, enfatizando a necessidade de exames regulares em pacientes com vitiligo para DAIT (73) (B).

Qual é a importância das doenças genéticas, como a síndrome de Down e síndrome de Turner?

Síndrome de Down (SD)

É reconhecido que a disfunção tiroidiana ocorre mais frequentemente em SD que na população em geral. A prevalência de hipotiroidismo em SD irá variar não só em função da idade da população avaliada, mas também com o tipo e grau de disfunção tiroidiana em questão.

Um estudo da comunidade de pacientes com SD entre 5-21 anos encontrou concentrações elevadas de TSH em 7% dos participantes (74) (B). Resultados semelhantes foram relatados em um estudo de 160 adultos com SD com prevalências de hipotiroidismo descompensado e compensado de 8,1% e 11,9%, res-pectivamente (75) (B).

Mais recentemente, um total de 50 pacientes com SD foi recrutado e comparado com um grupo controle de 212 adultos saudáveis. HS e alterações do TSH fo-ram mais frequentes no grupo SD (p = 0,008). ATPO foram positivos em 26%. A prevalência de disfunção ti-roidiana foi de 18% em pacientes com SD. Testes de função tiroidiana devem ser realizados periodicamente e o tratamento deve ser considerado para evitar maior alteração neurocognitiva (76) (B).

O diagnóstico clínico é difícil na SD. As característi-cas do hipotiroidismo podem ser mascaradas pela apa-rência fenotípica e sintomas tais como ganho de peso e baixa velocidade de crescimento, e a dificuldade de acesso aos pacientes pode ser atribuída à própria sín-drome. Dadas essas dificuldades e o aumento da preva-lência de hipotiroidismo na SD, tem sido recomendado seu rastreamento regular (75,77) (B,B).

Com relação à evolução da função tiroidiana em adultos com SD, são limitados os dados disponíveis de

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acompanhamento a longo prazo. Um estudo investigou os testes anuais de função tiroidiana em 200 adultos com SD durante um período de 15 anos e mostrou que a in-cidência em 15 anos para hipotiroidismo clínico perma-nece baixa. Os autores recomendaram que o rastreamen-to de rotina para adultos com SD que são eutiroidianos pode ser reduzido para cada 5 anos, em vez de a cada 1-2 anos, como previamente recomendado (75) (B).

Síndrome de Turner (ST)

Indivíduos com ST são propensos a desenvolver doen-ças autoimunes, como a doença celíaca (DC), DAIT e DM1. A prevalência de hipotiroidismo descrito em meninas com ST varia de 0% a 40%. Alguns autores re-lataram a prevalência de hipotiroidismo em 24% e de anticorpos positivos em 42% num grupo de pacientes com um tempo médio de observação de 8,4 ± 4,4 anos (78) (B). Resultados semelhantes foram encontrados por Fukuda e cols. (79) (B), que descreveram que mais da metade das mulheres japonesas com ST na idade adulta tinha autoanticorpos tiroidianos. Em mulheres com ST, o monitoramento dos hormônios tiroidianos é importante para detectar o hipotiroidismo mais cedo e iniciar a terapia de reposição adequada.

Em 2009, Mortensen e cols. (80) (A) avaliaram a ST de várias formas cariotípicas para vários autoanticorpos e doenças correspondentes em um estudo prospectivo de corte transversal da população dinamarquesa. ATPO estava presente em 45% dos pacientes, dos quais 33% possuíam hipotiroidismo. Meninas e mulheres com ST tinham uma predisposição alta para hipotiroidismo e doença celíaca.

Da mesma forma, um estudo brasileiro (81) (B) avaliou 71 meninas com ST, a fim de determinar a pre-valência de DAIT entre elas e buscar uma associação com a idade e cariótipo. Eles verificaram que 15,5%, 23,9% e 33,8% apresentavam hipotiroidismo, anticor-pos antitiroidianos positivos e bócio, respectivamente. Não houve diferenças significativas na função tiroidiana entre os pacientes com cariótipo 45X, mosaicos, e re-arranjos estruturais. Metade das pacientes apresentou uma ou mais anormalidades, o que demonstra a impor-tância de uma avaliação cuidadosa da função tiroidiana em todas as meninas com ST.

Apesar de uma prevalência elevada de DAIT des-crita na ST, a extensão dessa associação é controversa no que diz respeito à prevalência de autoanticorpos ti-roidianos e do impacto clínico da disfunção tiroidiana. Em uma revisão de 75 pacientes com ST não selecio-

nados (faixa etária 3-30 anos) para doenças da tiroide e autoanticorpos tiroidianos, 10 de 75 (13,3%) pacientes com ST tinham DAIT. A prevalência de DAIT aumen-tou significativamente da primeira (15%) para a terceira (30%) década da vida. DAIT clínica foi diagnosticada em 46% dos pacientes com ST com ATPO e/ou AATg. Os autores concluíram que pacientes com ST estão sob maior risco médio de desenvolver DAIT não só na ado-lescência e na idade adulta, mas também na infância. Hipotiroidismo, principalmente subclínico, é a disfun-ção tiroidiana mais frequente (82) (B).

Outras situações nas quais a triagem deve ser considerada

Anemia

Embora a deficiência de hormônios tiroidianos possa levar à anemia, por outro lado, pacientes com certos tipos de anemia podem ser mais suscetíveis ao hipoti-roidismo e se beneficiar de triagem para disfunção tiroi-diana. A β-talassemia maior pode se acompanhar de hi-potiroidismo, devido à terapia transfusional regular que leva à sobrecarga de ferro na glândula tiroide. Um estu-do realizado em uma coorte pediátrica de 50 pacientes com β-talassemia maior mostrou que a prevalência de hipotiroidismo foi de 8,4% no início e aumentou para 13,9% após 12 anos de acompanhamento. Em 25% dos pacientes, o grau de disfunção tiroidiana piorou com graus diferentes de severidade. Cinco dos 17 pacientes (28%) com a função da tiroide normal no início foram classificados como tendo hipotiroidismo subclínico ao final do estudo (83) (B).

A anemia perniciosa, provavelmente devido à sua origem autoimune comum, é outro tipo de anemia re-lacionada ao hipotiroidismo primário que deve ser con-siderada no rastreamento da função tiroidiana (84) (B).

Outra situação que pode ser considerada para ras-treamento são pacientes idosos com anemia. Em um estudo de 316 pacientes com idade entre 65 anos ou mais, o hipotiroidismo foi encontrado em uma incidên-cia significativamente maior em pessoas com anemia, em comparação com aqueles sem anemia (20 vs. 9,9%, p = 0,01) (85) (B).

Hiperprolactinemia

A associação entre hiperprolactinemia e hipotiroidismo é bem conhecida. Em um estudo prospectivo brasileiro de 1.234 pacientes com diversas etiologias de hiperpro-

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lactinemia, 6,3% apresentavam hipotiroidismo primário (86) (B).

Lítio

O lítio é frequentemente utilizado no tratamento de perturbações afetivas, principalmente no transtorno bi-polar. Essa droga pode prejudicar o metabolismo dos hormônios tiroidianos por diferentes mecanismos. O hipotiroidismo subclínico e clínico devido ao lítio é ge-ralmente associado com circulação de ATPO mas pode ocorrer na sua ausência (87) (D).

Bocchetta e cols. estudaram um total de 116 pacien-tes em tratamento com lítio e os acompanharam por 2 anos para determinar o curso e a relevância clínica das alterações da tiroide. Eles descobriram que o risco de desenvolver hipotiroidismo foi maior em mulheres, es-pecialmente na presença de ATPO (88) (B).

Em um estudo que incluiu 164 pacientes idosos com transtorno afetivo, a prevalência de hipotiroidismo (sub-clínico e clínico) foi de 35,4% entre os pacientes em uso de lítio, as mulheres com uma prevalência alta de 41,3% e os homens, de 12,6%. Nos pacientes que não estavam em uso de lítio, a prevalência, no entanto, foi de 7,1%, semelhante ao da população em geral. (89) (B).

Interferon-α

Os pacientes tratados com interferon-α (IFNα) para hepatite C correm risco de hipotiroidismo. Em um es-tudo prospectivo, em que tipos distintos de IFNα2 fo-ram administrados por 48 semanas, 16,7% dos pacien-tes previamente eutiroidianos desenvolveram valores anormais de TSH durante a terapia, incluindo 24 com TSH abaixo de 0,1 mUL, 69 com TSH acima de 5,5 mU/L, e 76 com tiroidite bifásica (90) (B).

Inibidores de tirosina-quinase

Um aumento da incidência de hipotiroidismo (20%-40%) durante o tratamento com sunitinib e sorafenib no carcinoma metastático de células renais foi relatado previamente (91) (B).

Amiodarona

A amiodarona pode induzir o hipotiroidismo com fre-quência variável de acordo com a distribuição geográfi-ca. A prevalência de hipotiroidismo induzido por amio-darona em áreas suficientes de iodo foi avaliada entre 13% (92) (D) e 40% (93) (A). No entanto, em áreas

de baixa ingestão de iodo, foi encontrada uma taxa de incidência de hipotiroidismo de apenas 6% (94) (B). Os mecanismos que poderiam desempenhar um papel no desenvolvimento de hipotiroidismo induzido pela amiodarona são um efeito Wolff-Chaikoff persistente (efeito autorregulador que bloqueia a síntese e libera-ção de hormônios pela glândula tiroide), a preexistên-cia de autoanticorpos tiroidianos, níveis basais mais ele-vados de TSH, uma história familiar positiva de doença tiroidiana e residência em áreas iodossuficientes. Pa-cientes com alto risco para o hipotiroidismo induzido pela amiodarona (tais como mulheres com anticorpos antitiroidianos preexistentes) devem ser acompanhados de perto. Embora a disfunção da tiroide possa se desen-volver a qualquer momento, em pacientes predispostos, geralmente é um fenômeno precoce (92) (D).

Devem ser feitos testes basais de função tiroidiana a fim de excluir disfunção subjacente da glândula que pode predispor o paciente a hiper ou hipotiroidismo após a terapia com amiodarona ter sido iniciada. Os ní-veis séricos dos hormônios tiroidianos e TSH devem ser avaliados a cada 3 meses após o início da medicação. Os valores obtidos nessa fase (níveis normais de TSH, níveis de tiroxina normais ou ligeiramente aumentados e níveis normais baixos de triiodotironina) podem ser considerados valores de referência para comparações posteriores. Após os primeiros 3 meses, a monitoriza-ção periódica dos níveis séricos de TSH pode ser sufi-ciente para o rastreamento (95) (B).

A fim de determinar a frequência de distúrbios sub-clínicos da tiroide, Pazin-Filho e cols. (93) (A) avalia-ram 121 pacientes sob tratamento a longo prazo com amiodarona. Os pacientes foram acompanhados por um período médio de 3,2 anos. Disfunção da tiroide foi detectada em 59 (48,7%) dos 121 pacientes, hipo-tiroidismo induzida por amiodarona em 50 (41,3%) e hipertiroidismo em 9 (7,5%). A taxa de incidência de doença tiroidiana induzida por amiodarona foi de 39,3 (IC 95% 9,2-61,9) casos por 1.000 pacientes/ano du-rante os primeiros 6 meses de seguimento. Esses dados corroboram a necessidade de triagem em intervalos de 6 meses.

Dislipidemia

O hipotiroidismo é uma causa reconhecida de dislipide-mia secundária e se recomenda que qualquer indivíduo que se apresente com colesterol LDL elevado (> 160 mg/dL) seja rastreado para hipotiroidismo (96) (D). Um

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estudo prospectivo recente no Japão mostrou que a pre-valência de hipotiroidismo foi de 4,3% em pacientes com hipercolesterolemia (1,4% com hipotiroidismo primário, 2,3% com hipotiroidismo subclínico, e 0,4% com hipoti-roidismo central) (97) (B). Os valores são relativamen-te semelhantes aos da população em geral, no entanto, a detecção precoce do hipotiroidismo e seu tratamento com levotiroxina podem evitar a utilização desnecessária de antilipêmicos ao longo da vida nesses pacientes.

Depressão

Com relação à depressão, embora ela tenha sido rela-cionada ao hipotiroidismo, vários estudos não conse-guiram encontrar uma associação consistente entre es-sas duas entidades (98-100) (A). Por outro lado, em indivíduos positivos para ATPO, a depressão foi encon-trada com mais frequência. Prevalência de depressão ao longo da vida foi maior em indivíduos com ATPO po-sitivo (24,2%) em comparação com aqueles sem ATPO (16,7%), com um risco relativo de 1,4 (IC 95% 1,0-2,1, p = 0,04 após ajuste para fatores de confusão) (101) (B). Por conseguinte, a necessidade de descartar hipo-tiroidismo em um doente com depressão é ainda uma questão não resolvida.

Insuficiência cardíaca

Hipotiroidismo tem efeitos prejudiciais sobre o siste-ma cardiovascular (102) (D). Assim, em pacientes com insuficiência cardíaca, é importante seu diagnóstico e eventual tratamento. Com relação ao HS, também tem sido reconhecido como um importante fator de risco para a IC em adultos mais idosos. Uma metanálise de seis estudos prospectivos com um total de 2.068 pa-cientes com HS, especificamente com TSH > 10 mU/l, mostrou que os pacientes apresentaram maior risco de insuficiência cardíaca (103) (A). Portanto, pacientes com insuficiência cardíaca são também candidatos para o rastreamento do hipotiroidismo (104) (D).

Recomendação 4

A pesquisa para hipotiroidismo deve ser realizada em mulheres em idade fértil ou mais idosas, especialmente acima de 60 anos. Grau A.

Outros grupos populacionais de risco incluem pesso-as com tratamento anterior com radiação da glândula tiroidiana (iodo radioativo ou radiação terapêutica ex-terna), cirurgia anterior da tiroide, disfunção anterior da tiroide, positividade para ATPO, uso de certos medi-

camentos, como amiodarona (Grau A) ou lítio, DM1, síndrome de Sjögren, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, vitiligo, síndrome de Down, síndrome de Turner, insuficiência cardíaca, dislipidemia, hiperpro-lactinemia e anemia. Grau B.

A pesquisa de hipotiroidismo deve ser realizada na presença de bócio e características clínicas do hipotiroi-dismo. Grau D.

A pesquisa de hipotiroidismo deve ser realizada em pacientes com história familiar de DAIT, considerando a alta prevalência dessa associação. Grau A.

COMO DEVE SER FEITA A DESCOBERTA DE “CASOS SUSPEITOS”?

Como a maioria dos casos de hipotiroidismo e hiper-tiroidismo encontrado na prática da medicina geral é causada por doença primária da glândula tiroide, o TSH é ideal para os testes bioquímicos.

Portanto, na busca do hipotiroidismo, o TSH deve ser o teste de primeira linha em pacientes com condição tiroidiana estável e eixos de hipotálamo-hipófise intac-tos e mais sensíveis do que o T4 livre estimado. Sugere--se uma mensuração inicial isolada de TSH em doentes ambulatoriais, seguida da dosagem de T4 livre para dis-tinguir entre hipotiroidismo clínico e SH somente se o TSH é anormal ou quando se suspeita de anormalida-des de sua secreção (22) (D).

O intervalo de tempo adequado para o reteste de indivíduos com disfunção tiroidiana subclínica é des-conhecido. Uma recente diretriz britânica sugeriu a se-guinte estratégia típica de vigilância ativa: se é realizada a triagem e se encontra uma concentração elevada de TSH sérico com T4 livre normal, deve-se repetir a me-dição 3-6 meses mais tarde após a exclusão de doença não tiroidiana e interferência de drogas (31) (D), en-quanto outros autores são da opinião de que um TSH elevado deve ser confirmado com uma segunda medi-ção realizada com 3 semanas de intervalo, uma vez que valores de referência dos laboratórios estabelecidos a partir de populações ou adotados a partir de diretrizes tendem a ser mais amplos do que um intervalo intrain-dividual que varia apenas para ± 0,5 mU/L ao longo do tempo, de modo que uma mudança entre as medições de 0,75 mU/L seria considerada significativa (26) (B).

Outras diretrizes baseadas na determinação de pre-cisão para a sensibilidade funcional do TSH sugerem que 6-8 semanas provavelmente seria um tempo razoá-vel entre as medidas (22) (D).

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Deve-se chamar a atenção que a função tiroidiana deverá ser avaliada com base na dosagem de TSH e T4 total (e não T4 livre estimado) no contexto de pacientes hospitalizados com doença não tiroidiana grave (NTI), quando a albumina é anormal e afeta o imunoensaio baseado em análogos de T4 livre, ou quando o paciente recebe medicamentos que deslocam o T4 da TBG, tais como fenitoína, carbamazepina ou furosemida. Como mencionado anteriormente, uma variação mais ampla de referência do TSH, entre 0,05 e 10 mU/L, é usada para triagem de hipotiroidismo (22) (D).

Se o hipotiroidismo for confirmado, a medição do ATPO deve ser utilizada para determinar a etiologia. Se foi detectado HS e se decide pela observação, o TSH deve ser repetido anualmente nos pacientes com ATPO positivos. Com ATPO negativo, deve-se repetir as men-surações do TSH a cada 3 anos (31) (D). Não há con-senso sobre determinar inicialmente ATPO em conjun-to com TSH para o rastreamento, exceto em algumas situações específicas, tais como a gravidez (22) (D).

Recomendação 5

Na suspeita de um caso de hipotiroidismo deve ser dosado TSH. Se anormal e confirmado após 2-3 meses, deve ser dosado T4 livre. Grau D.

Se autoimunidade é suspeitada como causa do hipoti-roidismo, ATPO também deve ser determinado. Grau B.

Embora não se recomende de rotina a avaliação da função tiroidiana em pacientes hospitalizados, se existe necessidade de excluir o hipotiroidismo, devem ser dosa-dos inicialmente de forma combinada TSH + T4 Total + ATPO, a fim de fazer um diagnóstico diferencial com al-terações tiroidianas em doença não tiroidiana. Grau D.

Qual é a proporção de autoanticorpos tiroidianos positivos na população em geral e o que isso significa?

As estimativas da prevalência do ATPO na população em geral dependem da sensibilidade e especificidade do método empregado. A sensibilidade de métodos de AATg pode ser melhorada utilizando o limite de detec-ção (sensibilidade analítica) em vez de pontos de corte recomendado pelo fabricante (105) (D). É necessário avaliar se este ocorre ou não com o ATPO, sem perda da especificidade.

Uma série de estudos demonstraram uma alta pre-valência de anticorpos ATPO em indivíduos eutiroi-dianos normais. O estudo NHANES III de ± 17.000

indiví duos sem doença tiroidiana aparente mostrou que ATPO foi detectado em 12,6% dos indivíduos, uti-lizando um método de imunoensaio competitivo. Além disso, o hipotiroidismo foi fortemente associado com a presença de ATPO (e não AATg isoladamente) (25) (B), com uma preponderância clara do sexo feminino (2:1) e com o envelhecimento.

Em estudos recentes, uma prevalência semelhante de positividade, de 12,4% a 14% (35,43,106) (B,C,B), tem sido relatada. Resultados de estudos longitudi-nais, como os 20 anos de acompanhamento do estu-do Whickham, sugerem que mesmo níveis baixos de ATPO podem refletir disfunção oculta da tiroide e são um fator de risco para o desenvolvimento de disfunção tiroidiana clínica ao longo de um período de anos ou décadas (107) (B).

Embora a presença de ATPO geralmente precede o desenvolvimento de disfunção tiroidiana, estudos recentes sugerem que um padrão ultrassonográfico hi-poecoico pode preceder uma anormalidade bioquímica de ATPO (108,109) (A,B). A ausência paradoxal de ATPO em alguns pacientes com alterações inequívocas de TSH provavelmente reflete a sensibilidade abaixo do ideal clínica e metodológica e/ou especificidade dos testes ATPO atuais (25,109) (B,B).

Existem dois métodos de imunoensaio para ATPO e AATg. Ensaios de classe 1 são caracterizados por um baixo limite de detecção e relatam anticorpos indetec-táveis em indivíduos normais, sugerindo que qualquer anticorpo detectado é patológico. Em contraste, os en-saios da classe 2 são caracterizados por limites maiores de detecção e relatam uma “faixa normal”, consistente com a hipótese de que os anticorpos “naturais” podem circular em indivíduos normais. Esses valores “nor-mais” podem representar um “ruído” não específico no ensaio ou pode ter um significado clínico (110) (B).

Em geral, embora o significado de autoanticorpos positivos nos indivíduos saudáveis permanece incerto, sua presença em indivíduos aparentemente saudáveis não deve ser desprezada, uma vez que podem servir como uma ferramenta útil para o futuro rastreamento do fenótipo DAIT (43) (C).

Quando devem ser medidos os autoanticorpos tiroidianos?

Os ATPO são a marca registrada da DAIT e estão presentes em quase todos os pacientes com tiroidite de Hashimoto, com sensibilidade e especificidade de

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91,9% e 92,7%, respectivamente (+ TP = 13,0, IC 95% 6,35-26,61). A probabilidade de detecção da doença aumenta de 2% (a prevalência da doença pré-teste) a 21% (111) (B), em dois terços dos doentes com tiroi-dite pós-parto, com uma sensibilidade e especificidade de 86% e 94%, respectivamente (+ TP = 14,3, 95% CI 6,57-31,26), com aumentos de 22% (a prevalência da doença pré-teste) a 80% (112,113) (A), e também em 75% dos pacientes com doença de Graves com sensibili-dade e especificidade de 87% e 94%, respectivamente (+ LR = 14,5; 6,65-31,6 IC 95%) (114) (B). Os anticor-pos são produzidos principalmente por uma infiltração linfocítica na glândula tiroide e apenas uma pequena parte pelos nodos linfáticos regionais ou na medula ós-sea (115) (D).

De fato, os níveis de ATPO refletem a gravidade da infiltração linfocítica, independente da presença ou au-sência do hipotiroidismo. Vários grupos demonstraram uma correlação significativa entre o grau de infiltração linfocítica e o título de anticorpos microssomais. Além disso, existe uma associação entre os títulos de ATPO e níveis de TSH nos indivíduos eutiroidianos (54) (A). Portanto, o ensaio de ATPO foi demonstrado ser um marcador sensível e específico para a doença autoimu-ne da tiroide, claramente com maior precisão do que AATg.

Os ATPO podem predizer o desenvolvimento de hipotiroidismo em pacientes com HS. Autoanticorpos tiroidianos devem ser medidos para o diagnóstico de DAIT e devem ser considerados como fator de risco para o desenvolvimento de disfunção tiroidiana em indivíduos com outras doenças autoimunes e em pa-cientes em uso de interferon, interleucina-2, lítio ou amiodarona (22) (D).

Embora as mudanças nas concentrações de auto-anticorpos frequentemente refletem uma mudança na atividade da doença, medidas de autoanticorpos tiroi-dianos em série não são recomendadas para o moni-toramento do tratamento de DAIT. Como descrito anteriormente, a prevalência de ATPO está aumentada em pacientes com doenças autoimunes não tiroidianas. O envelhecimento também está associado com um au-mento da prevalência de ATPO tanto no HS como no hipotiroidismo clínico (25) (B).

Recomendação 6

Para o diagnóstico de DAIT, recomendamos medir ATPO. Se positivo, este não precisa ser repetido. Grau B.

Nos grupos de risco para DAIT, é recomendada a de-terminação de ATPO. Grau B.

QUANDO DEVE SER REALIZADA A ULTRASSONOGRAFIA DA TIROIDE?

A ultrassonografia (US) da tiroide pode mostrar di-minuição da ecogenicidade no hipotiroidismo clínico e no hipotiroidismo subclínico (108) (A). Na tiroidite autoimune, a glândula está tipicamente aumentada, o parênquima é heterogêneo, difusamente hipoecogêni-co e, muitas vezes, hipervascular (118) (B). A utilidade do exame US foi investigada como estratégia de trata-mento em pacientes com hipotiroidismo.

Em uma investigação transversal de 4.649 indivíduos adultos selecionados aleatoriamente, lesões hipoecoicas e padrão irregular na US da tiroide foram significativa-mente associados com níveis maiores de TSH, mesmo em indivíduos sem doença tiroidiana evidente, sugerin-do uma possível utilização da US da tiroide na detecção precoce e disfunção tiroidiana subclínica (108) (A). No mesmo estudo, o odds ratio para ser ATPO positivo em pacientes com redução leve e acentuada da ecogenici-dade foram de 5,0 (IC 95% 3,6-7,1) e 33,7 (IC 95% 5,5-97,9), respectivamente. Da mesma forma, em ou-tro grande estudo multicêntrico (109) (B), incluindo 3.077 pacientes, o valor preditivo positivo da redução da ecogenicidade da tiroide como um indicador de tiroidite autoimune foi de 88,3%, e o valor preditivo negativo desse achado foi de 93%. Em 451 pacientes ambulatoriais com a função tiroidiana desconhecida, o valor preditivo negativo para US normal para detecção de eutiroidismo em indivíduos ATPO negativos foi de 91%, e o valor preditivo positivo de hipoecogenicidade da tiroide para detecção de tiroidite autoimune foi de 85% e 87% com sintomas clássicos ou qualquer grau de hipotiroidismo, respectivamente (119) (B).

A US da tiroide também foi utilizada para identificar pacientes com hipotiroidismo subclínico que são pro-pensos a desenvolver hipotiroidismo. Em um estudo prospectivo realizado em 1.184 pacientes ambulatoriais consecutivos (120) (A), a função tiroidiana era normal em todos os pacientes com ecogenicidade tiroidiana normal, enquanto o hipotiroidismo foi encontrado em 63,6% com hipoecogenicidade. Neste estudo, nenhum dos pacientes com tiroidite autoimune e ecogenicidade tireoidiana normal evoluiu para hipotiroidismo durante um período de acompanhamento de 18 meses. Mais recentemente, em um estudo prospectivo menor da

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América Latina com 117 mulheres com hipotiroidismo subclínico, acompanhadas por um período de 3 anos, a necessidade de L-T4 foi maior no grupo com caracte-rísticas ultrassonográficas de tiroidite autoimune (121) (A). A necessidade de L-T4 foi semelhante entre os pa-cientes ATPO-positivos e ATPO-negativos, enquanto eles demonstrassem hipoecogenicidade ao US.

Em conjunto, esses resultados sugerem que o pa-drão de hipoecogenicidade da tiroide é indicativo de tiroidite autoimune e pode ser útil para identificar a etiologia do hipotiroidismo em pacientes com auto-anticorpos tiroidianos negativos. Além disso, a US da tiroide também pode ser útil na identificação de pacien-tes com hipotiroidismo subclínico com um risco mais elevado de desenvolver hipotiroidismo.

Um padrão micronodular no US da tiroide tam-bém é altamente diagnóstico da tiroidite de Hashimoto (118) (B). Nódulos benignos e malignos podem co-existir, mas ainda se tem incerteza se a US tiroidiana deve ser realizada em todos os pacientes com hipoti-roidismo, apesar de suas características na palpação ti-roidiana, porque não há nenhuma evidência de relação custo-benefício a favor ou contra.

Recomendação 7

Ultrassonografia de rotina da tiroide não é recomendada em pacientes com hipotiroidismo clínico ou subclínico. No entanto, deve ser considerada para pacientes sem anti-corpos da tiroide para identificar pacientes com tireoidite autoimune. Grau A.

Ultrassonografia da tiroide também pode ser consi-derada para os pacientes com hipotiroidismo subclínico para ajudar na avaliação do risco de progressão para hi-potiroidismo. Grau A.

O painel também recomenda que a ultrassonografia da tiroide deva ser realizada em pacientes com hipotiroi-dismo e palpação anormal da tiroide. Grau D.

QUAIS PACIENTES COM HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO DEVEM SER CONSIDERADOS PARA USO DE HORMÔNIOS TIROIDIANOS?

Apesar da prevalência elevada de HS na população em geral, o tratamento permanece controverso na prática clínica, já que não existem adequados ensaios clínicos randomizados (ECR) para detectar o benefício da te-rapia de reposição com levotiroxina. Assim, a escolha entre tratar e não tratar pacientes com HS vai depender

principalmente do melhor julgamento clínico. Os mé-dicos devem ter em mente os riscos potenciais para a saúde do indivíduo representados por não tratar o HS persistente. A probabilidade de progressão para hipo-tiroidismo clínico e o significado do HS, incluindo o impacto na qualidade de vida, a função cognitiva, o risco cardiovascular e a expectativa de vida, devem ser cuidadosamente considerados.

Qual é a probabilidade de progressão para o hipotiroidismo?

O risco de progressão do HS para hipotiroidismo é um parâmetro importante a ser considerado antes de deci-dir tratar um paciente com HS. Os pacientes com maior risco de progressão para hipotiroidismo (por exemplo, pacientes tratados com iodo radioativo ou cirurgia prévia da tiroide) seriam os candidatos naturais para o tratamento precoce para a prevenção da piora da qua-lidade de vida. Depois de 9,2 anos, 28% dos pacientes desenvolveram hipotiroidismo, com uma taxa de pro-gressão anual de HS para HC de 11,4% (32) (A). No entanto, antes de considerar o tratamento, os médicos devem verificar se o HS é persistente, uma vez que mais de 50% dos pacientes com os níveis de TSH elevados podem apresentar TSH normalizado na segunda deter-minação. O tempo médio (DP) entre as medidas re-petidas de TSH foi 18,93 ± 13,11 meses. A taxa de progressão do HS para H em 5 anos de seguimento em pacientes atendidos na atenção primária foi de apenas 2,9% (122) (A).

Autoimunidade tiroidiana e níveis de TSH parecem influenciar a história natural do HS. Em 20 anos de acompanhamento do estudo Whickham, a taxa de pro-gressão anual do HS para hipotiroidismo foi de 2,6%, com níveis séricos elevados de TSH (> 6 mU/L) e 4,3% com TSH elevado e autoanticorpos tiroidianos positi-vos (107) (B). Em uma análise longitudinal de 13 anos no Estudo Busselton Health, o sexo feminino e limite do corte do TSH de 2,5 mU/L, combinado com au-toanticorpos tiroidianos positivos, foram os mais fortes preditores de risco a longo prazo do desenvolvimento de hipotiroidismo. Em mulheres com autoanticorpos tiroidianos positivos (ATPO ou AATg), a prevalência do hipotiroidismo no seguimento foi de 12,0% (IC 95% 3,0-21,0%), quando o TSH basal era de 2,5 mU/l ou menos, 55,2% (IC 95% 37,1-73,3%) para TSH entre 2,5 e 4,0 MU/litro, e 85,7% (IC 95% 74,1-97,3%) para TSH acima de 4,0 mU/litro (123) (A) (Tabela 4).

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Em estudos prospectivos menores, a progressão para hipotiroidismo clínico também foi relacionada com os níveis iniciais de TSH e autoimunidade da tiroide. Em um estudo prospectivo de pacientes com HS, que foram acompanhados durante um período médio de 9,2 anos, a incidência anual de hipotiroidismo clínico variou de acordo com a estratificação do TSH, de 3,3%, com TSH 6-12 mU/L para 11,4%, com TSH > 12 mU/L.

A incidência cumulativa de hipotiroidismo clínico aumentou com os níveis mais elevados de TSH (0% com TSH 4,0-6,0 mU/L e 55,3% com TSH > 6 mU/L), e com anticorpos microssomais positivos (58,5% vs. 23,2%, p = 0,03) (32) (A). Da mesma forma, em outro estudo prospectivo, com pacientes acompanhados por um período médio de 31,7 meses, a concentração de TSH foi o único preditor significativo de progressão para hipotiroidismo clínico (124) (A). A taxa de inci-dência de hipotiroidismo clínico foi de 9,91% no total da amostra, e de 1,76%, 19,7% e 73,5% para os pacien-tes com os níveis de TSH de 5,0-9,9 mU/L, 10,0-14,9 mU/L, e 15,0-19,9 mU/L, respectivamente.

Na América Latina, um estudo incluindo mulheres < 60 anos de idade, com elevação discreta dos níveis séricos de TSH (5-10 mU/L), mostrou que a maio-ria dos pacientes não progrediu para hipotiroidismo em um período de seguimento de 3 anos, no entanto, na presença de um padrão US hipoecogênico e ATPO, o risco de progressão para doença explícita aumentou (121) (A). O papel de US da tiroide sobre a progressão da HS também foi investigado em um estudo anterior e maior, em que nenhum dos pacientes com tiroidite autoimune e ecogenicidade tiroidiana normal desenvol-veu hipotiroidismo durante um período de acompanha-mento de 18 meses (120) (A).

Em dois estudos numa população de idosos realiza-dos no Reino Unido (125) (A) e nos Estados Unidos (126) (B), a persistência no HS (77% e 56%, respecti-vamente) foi associada com TSH mais elevado e com ATPO positivos. No estudo americano, os níveis de TSH ≥ 10 mU/L foram independentemente associa-dos com a progressão para hipotiroidismo clínico.

Recomendação 8

A progressão para hipotiroidismo franco em pacientes com HS depende da presença de anticorpos e dos níveis basais de TSH. A medição de ATPO e o uso da US de tiroide em pacientes com HS podem ajudar a prever um maior risco de progressão para hipotiroidismo clínico. Grau A.

O HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO ESTÁ ASSOCIADO COM SINTOMAS CLÍNICOS, DEPRESSÃO E DISFUNÇÃO COGNITIVA? Os efeitos do hipotiroidismo clínico e do seu tratamen-to sobre a qualidade de vida e da função cognitiva são bem conhecidos, mas permanece a dúvida se o mesmo também se aplica ao HS.

Alguns estudos populacionais investigaram o efeito do HS sobre a qualidade de vida, sinais e sintomas, e função cognitiva. No estudo Colorado (34) (B), pa-cientes com hipotiroidismo e HS relataram significati-vamente mais sintomas que os indivíduos eutiroidianos (P < 0,001). No entanto, os dados de um estudo trans-versal de uma comunidade na Austrália indicam que a doença subclínica da tiroide em mulheres (18-75 anos) não foi associada com uma diminuição do bem-estar ou na qualidade de vida (127) (A). Além disso, outros estudos transversais grandes também não conseguiram encontrar efeitos significativos sobre cognição, depres-são e ansiedade no HS (38,99,128, 129) (D,A,A,B). Para demostrar a controvérsia em relação a esse tema, dois estudos realizados do Brasil explorando a função neuropsicológica por técnicas diferentes chegaram a conclusões opostas (130,131) (B,B).

Alguns estudos randomizados controlados com ta-manhos limitados de amostras apresentaram resultados controversos sobre os benefícios da terapia com levoti-roxina sobre os sintomas, qualidade de vida, cognição e depressão. Em um estudo cruzado randomizado e con-trolado em 100 pacientes com HS, o uso da levotiro-xina foi correlacionado com uma melhora significativa nos sintomas de cansaço (132) (A). Por outro lado, em um ensaio clínico randomizado (ECR) usando testes

Tabela 4. Sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo (VPP) do TSH basal > 2,5 ou > 4,0 mU/L para a presença de hipotiroidismo clínico (HC) e hipotiroidismo (H) no seguimento (13 anos)

TSH > 2,5 mU/L TSH > 4,0 mU/L

Sensibilidade % Especificidade % VPP +LR (95% IC) Sensibilidade % Especificidade % VPP +LR (95% IC)

HC 79 88 19 6,58 (3,84-11,30) 64 94 31 10,67 (4,84-23,49)

H 73 91 47 8,11 (4,30-15,30) 45 99 84 45.00 (6,32-320,17)

(Modificado da referência 123 (A), em que H corresponde a TSH maior que 4 mU/L ou em tratamento com L-T4 e OH é definido pelo TSH superior a 10 mU/L ou em tratamento com LT4.)

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altamente sensíveis, não se encontrou qualquer efeito a favor da terapia com levotiroxina sobre a cognição e capacidade de emoção ou o desaparecimento de sin-tomas de hipotiroidismo (133) (A). Da mesma forma, não foi observada nenhuma evidência de melhora da função cognitiva no tratamento de idosos com HS em um ECR aplicando testes sensíveis (134) (A).

Recomendação 9

Existem resultados controversos na literatura sobre os efei-tos do HS nos sintomas dos pacientes, qualidade de vida, cognição e depressão. Os panelistas concluíram que prati-camente não existem sintomas ou disfunção neuropsicoló-gica global associada ao HS (D).

EXISTE UMA ASSOCIAÇÃO ENTRE DISLIPIDEMIA E HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO?

O hormônio tiroidiano tem efeitos múltiplos sobre a síntese e metabolismo de lipídios, e o hipotiroidismo clínico está consistentemente associado com anorma-lidades lipídicas que são reversíveis com a terapia com levotiroxina (135,136) (D,D), mas essa relação é con-troversa em pacientes com HS (4) (D).

Os resultados obtidos a partir de estudos obser-vacionais são conflitantes. No Estudo de Colorado, a média de colesterol total e os níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) eram significativamente mais elevados em pacientes com HS do que em indiví duos eutiroidianos, e os níveis de lipídeos aumentou de uma forma gradual à medida que a função tiroidiana dimi-nuiu (34) (A), mas nesse estudo as concentrações séri-cas de colesterol total não foram ajustadas para idade ou sexo.

No “Estudo da Saúde, Envelhecimento e Composi-ção Corporal” (Health, Aging and Body Composition), entre 2.799 participantes caucasianos e negros entre 70 e 79 anos, um nível alto de TSH (> 5,5 mU/L) foi asso-ciado com um colesterol total superior em 9 mg/dL, mas o único subgrupo que tinha nível de colesterol signifi-cativamente elevado associado com HS, em compara-ção com o estado de eutiroidismo, foi representado por mulheres negras (137) (B). No Busselton Study (138) (A), o colesterol total foi significativamente maior em indivíduos com HS em comparação com indivíduos eu-tiroidianos. A diferença foi de significância estatística limítrofe após ajuste para idade e sexo, mas permaneceu

significativa para o LDL sérico mesmo naqueles com nível de TSH levemente elevado (≤ 10 mU/L).

Dados emergentes do estudo NHANES III não mostraram anormalidade de lipídeos quando ajustados para fatores de confusão (139) (B) e resultados seme-lhantes foram obtidos no estudo tiroidiano nipo-brasi-leiro na América Latina (140) (A).

Vários estudos de intervenção têm avaliado os efei-tos da levotiroxina sobre o perfil lipídico em pacientes com HS, com resultados divergentes (135,136) (D,D). Uma metanálise de 13 estudos (141) (B) verificou uma diminuição significativa nos níveis séricos de coleste-rol total após terapia com levotiroxina, principalmente em pacientes com valores de colesterol elevados, mas a maioria dos estudos selecionados tinha um desenho não randomizado. Por outro lado, uma recente revisão sistemática Cochrane (142) (A) de 12 ensaios clínicos randomizados comparando a terapia com levotiroxina com placebo ou nenhum tratamento em adultos com SH encontrou apenas evidência marginal indicando que a substituição com levotiroxina melhorou os níveis de colesterol total, mas os efeitos favoráveis não foram encontrados nos outros parâmetros do perfil lipídico, como, por exemplo, níveis de HDL, LDL, triglicérides, apoA, apoB ou Lp (a). Mais recentemente, vários estu-dos pequenos randomizados controlados encontraram efeitos favoráveis da terapia de reposição de levotiroxina no perfil lipídico (132,143-145) (B,B,B,B).

Recomendação 10

Os panelistas não recomendam o uso de rotina da levoti-roxina em pacientes com hipotiroidismo subclínico com o objetivo de reduzir parâmetros lipídicos aterogênicos, em função da insuficiência de evidências de uma relação en-tre hipotiroidismo subclínico e anormalidades lipídicas, dos dados inconsistentes ou conflitantes de estudos popu-lacionais e a falta de evidência de um efeito favorável do tratamento de reposição com levotiroxina isoladamente no perfil lipídico de pacientes com hipotiroidismo. Grau D.

EXISTE UMA ASSOCIAÇÃO ENTRE HIPERTENSÃO ARTERIAL E HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO?

Em uma metanálise (146,147) (A) de todos os estudos transversais para investigar uma associação entre SH e alterações na pressão arterial, houve diferença significa-tiva tanto na pressão arterial sistólica quanto na pressão arterial diastólica no HS comparado ao grupo controle,

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com uma diferença média ponderada de 1,89 mmHg e 0,75 mmHg para pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente. No entanto, não existe qualquer en-saio controlado randomizado investigando se o trata-mento poderia modificar a pressão sanguínea.

EXISTE UMA ASSOCIAÇÃO ENTRE A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO?

SH tem sido consistentemente associada com disfun-ção diastólica leve em repouso e em esforço, mas os estudos são limitados por seu pequeno tamanho, dese-nho e viés de seleção (148-154) (B,B,B,B,C,C,C). Em uma amostra baseada em uma comunidade de tama-nho moderado, não foi observada associação entre as concentrações mais elevadas de TSH e medições eco-cardiográficas (155) (A). Os resultados sobre os efei-tos da função sistólica são conflitantes (150-154, 156) (B,B,C,C,C,C). Dados resultantes de ensaios clínicos pequenos e não randomizados demonstraram reversão da disfunção do miocárdio após a terapia de substitui-ção com levotiroxina em pacientes com HS (148, 149, 151, 156) (B,B,B,C). Em dois ensaios clínicos rando-mizados, o comprometimento da função do miocár-dio (150, 157) (B,B) e sua estrutura (150) (B) foram revertidos com o uso da levotiroxina. A associação de HS e insuficiência cardíaca tem sido demonstrada em pacientes idosos, mas nenhum estudo ainda avaliou a associação em grupos etários mais jovens (103) (A). No “Estudo da Saúde, Envelhecimento e Composi-ção Corporal” (Health, Aging and Body Composition) (158) (A), o HS foi relacionado a um aumento da taxa de incidência e insuficiência cardíaca congestiva recor-rente com níveis de TSH de 7,0 mU/L ou maior, em comparação com os participantes eutiroidianos, mesmo após o ajuste para fatores de risco cardiovasculares.

Da mesma forma, no “Estudo de Saúde Cardiovas-cular” (Cardiovascular Health Study) (159) (A), os in-divíduos com nível de TSH ≥ 10 mU/L tiveram um ris-co moderadamente elevado de insuficiência cardíaca em uma média de 12 anos de acompanhamento em com-paração com indivíduos eutiroidianos. Neste estudo, o risco de insuficiência cardíaca congestiva não estava aumentado entre os adultos mais velhos com TSH < 10 mU/L. Mais recentemente, no “Estudo Prospectivo da Pravastatina nos Idosos em Risco (PROSPER)” (Pros-pective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), o HS

foi significativamente associado com uma maior taxa de insuficiência cardíaca (ajustada para idade e sexo) no limiar de TSH > 10 mU/L (160) (A) em idosos com alto risco cardiovascular conhecido.

Recomendação 11

Os dados referentes aos efeitos do HS sobre a função car-díaca são conflitantes. Existem evidências de uma asso-ciação de HS e insuficiência cardíaca, particularmente com níveis de TSH > 10 mU/L Grau A, mas não para pacientes mais jovens. Não existem evidências em rela-ção ao papel do tratamento com levotiroxina em reduzir a incidência ou progressão da insuficiência cardíaca em pacientes com HS.

O HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO É ASSOCIADO A RISCO CARDIOVASCULAR?

Nos últimos anos, um número grande de estudos prospec-tivos de coortes populacionais (100,138,140,158,161-167) (A,A,A,A,A,A,A,A,A,B,B) relatou resultados conflitantes sobre a relação potencial entre HS, doença cardiovascular e mortalidade. Essas discrepâncias podem ser devido às diferenças nas populações estudadas em termos de idade, sexo, raça/etnia, estilo de vida, cortes de TSH, diferenças de ajustes nas variáveis de confusão, período de acompanhamento e viés de seleção (1) (D).

Metanálises recentes também têm explorado poten-ciais associações entre HS, doença arterial coronariana (DAC) e mortalidade. Em duas metanálises (168, 169) (B), o HS se correlacionou de forma significativa com um aumento do risco de DAC, mas, em outras três metanálises (170-172) (A,B,B), os riscos para doença arterial coronariana e mortalidade foram apenas modes-tamente aumentados. Em um desses estudos (171) (B), a significância foi obtida apenas para os participantes com menos de 65 anos de idade. Em outra metanálise de nível de estudo, o risco de mortalidade por qualquer causa foi aumentado apenas em pacientes com HS e uma comorbidade associada (173) (A).

Na população nipo-brasileira, HS foi um fator de risco independente para a mortalidade por qualquer causa (HR = 2,3, IC 95% 1,2-4,4), mas não para a mortalidade cardiovascular (HR = 1,6, IC 95% 0,6-4,2) (140) (A).

Os resultados conflitantes que emergem dessas me-tanálises têm sido atribuídos também à heterogeneidade entre os estudos individuais que utilizaram cortes dife-rentes do TSH, diferentes fatores de confusão para ajuste

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e diferentes definições de DAC (174) (A). No entanto, na metanálise de 55.287 participantes individuais de 11 estudos prospectivos, o HS correlacionou-se significati-vamente a um risco aumentado de eventos coronarianos e de mortalidade por DAC em pacientes com níveis de TSH mais elevados em comparação com os participantes eutiroidianos. Nesta metanálise, os eventos coronaria-nos foram significativamente mais frequentes em parti-cipantes com níveis de TSH ≥ 10 mU/L (HR = 1,89 IC 95% 1,28-2,80), enquanto as taxas de mortalidade mais elevadas de DAC foram observadas nos pacientes com TSH ≥ 7 mU/L (HR = 1,58, IC 95% 1,10-2,27). Houve uma tendência significativa de aumento do risco em concentrações mais elevadas de TSH para os eventos coronarianos e mortalidade CHD (174) (A).

Recentemente, em um estudo prospectivo de grupo populacional, o tratamento com levotiroxina em pa-cientes com HS com TSH entre 5 e 10 mU / L de-monstrou a redução de eventos cardiovasculares fatais e não fatais. Os efeitos benéficos do tratamento com LT4 para reduzir o risco cardiovascular foram obser-vados em pacientes com menos de 65 anos, enquanto em pacientes mais idosos não houve diferença entre os pacientes tratados e não tratados (175) (A).

Recomendação 12

Existem evidências que sugerem uma associação entre hipotiroidismo subclínico, eventos coronarianos e morta-lidade, especialmente para indivíduos com menos de 65 anos. Grau A.

As concentrações de TSH ≥ 10 mU/L foram ampla-mente associadas a um aumento do risco de eventos coro-narianos e mortalidade por DAC, enquanto o nível de TSH ≥ 7 mU/L foi relacionado com a mortalidade por DAC. Grau A.

QUAIS PACIENTES COM HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO DEVEM SER CONSIDERADOS PARA O TRATAMENTO COM HORMÔNIOS TIROIDIANOS?

De maneira geral, a fim de responder quais pacientes com HS devem ser considerados para tratamento, deve--se admitir que o tratamento com levotiroxina ainda é controverso em relação ao benefício de um paciente com HS, devido à falta de suficientes ensaios rando-mizados controlados com placebo. Enquanto não exis-tirem fortes evidências para orientar os clínicos quan-to ao momento adequado para tratar um paciente, a

decisão continua sendo baseada no melhor julgamento clínico e nas evidências disponíveis.

Recomendação 13

Os panelistas recomendam tratar todos os pacientes com nível de TSH persistentemente > 10 mU / L, porque a esse nível de TSH os pacientes têm uma maior probabilidade de progressão para a doença manifesta, Grau A, e um maior risco de insuficiência cardíaca congestiva, doença cardiovascular e mortalidade. Grau A.

Nos casos de aumento discreto dos níveis séricos de TSH (4,5-10 mU/L), o tratamento deve ser considerado para pacientes com menos de 65 anos que apresentam um aumento do risco cardiovascular (por exemplo, doença cardiovascular prévia, diabetes, dislipidemia, hiperten-são, síndrome metabólica), especialmente quando o nível de TSH é persistentemente > 7 mU/L. Grau A.

O tratamento com levotiroxina pode ser considerado para pacientes de meia-idade sintomáticos por um perío-do de tempo curto. Se um claro efeito benéfico é observado, a L-tiroxina pode ser mantida. Grau D.

O tratamento pode ser considerado para pacientes com aumento leve e persistente dos níveis de TSH com ATPO positivo e achados ultrassonográficos típicos de tireoidite autoimune. Grau B.

EM QUAIS CASOS OS PACIENTES IDOSOS DEVEM SER CONSIDERADOS PARA TRATAMENTO?

Existem boas evidências que sugerem que o HS não está relacionado com os sintomas ou com perturbações do humor e cognição em pessoas idosas (99,128,129) (A,B,B), e existe forte evidência (133,134) (A,A) con-tra o tratamento de pacientes idosos com HS com o objetivo de melhorar a função cognitiva, qualidade de vida e os sintomas.

O HS tem sido frequentemente relacionado a um maior risco de insuficiência cardíaca congestiva recor-rente e incidental em idosos, particularmente com nível de TSH ≥ 10 mU/L (158-160) (A). No entanto, tem sido proposto que níveis de TSH sérico moderadamen-te elevados (4,5-10 mU/l) podem representar um fator de proteção contra o risco cardiovascular e estar associa-dos com uma vida útil prolongada (100,171,176,177) (A,A,B,B).

Por outro lado, em uma análise individual de dados, as evoluções para DAC em adultos com HS não mostra-ram diferença significativa entre os grupos etários. Para

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a faixa etária específica de 80 anos ou mais, não havia nem aumento nem diminuição do risco significativo de mortalidade por DAC ou mortalidade em geral (174) (A). Os médicos devem reconhecer que as curvas de dis-tribuição de TSH de indivíduos sem doenças tiroidianas parecem mudar progressivamente para concentrações de TSH mais elevadas com a idade, sugerindo que o au-mento do TSH médio com a idade reflete, principalmen-te, mudanças populacionais na distribuição de TSH, em vez de uma disfunção da tiroide (28,178) (B,D).

Os médicos também devem considerar as consequên-cias prejudiciais do excesso de tratamento com levotiro-xina em pacientes idosos, em termos de maior risco de fibrilação atrial associada com hipertiroidismo subclíni-co nesta faixa etária (24,165) (D,A).

Recomendação 14

Os panelistas se posicionam contra o tratamento de roti-na para pacientes idosos (> 65 anos) e muito idosos (> 80 anos) com hipotiroidismo subclínico com níveis de TSH < 10 mU/L. Grau A.

Os panelistas também são contrários ao tratamento do HS, se o objetivo é melhorar a função cognitiva em idosos. Grau A. Entretanto, em pacientes > 65 anos de idade, o tratamento pode ser considerado caso a caso. Grau D.

COMO DEVEM SER TRATADOS E ACOMPANHADOS PACIENTES COM HIPOTIROIDISMO?

Após a confirmação do diagnóstico de hipotiroidismo e feita a decisão de reposição hormonal, o principal obje-tivo do tratamento é restaurar o eutiroidismo, melho-rando os sintomas e alterações metabólicas associadas com a deficiência do hormônio tiroidiano. Essas metas são usualmente obtidas com a normalização dos níveis de TSH e T4 livre normal. No caso do HS, um estudo demonstrou que existem benefícios (melhoria clínica) em um de três pacientes tratados (RRA = 32,4, IC 95% 19-62,9 com NNT = 3 (IC 95% 2-52) (179) (A).

As drogas disponíveis para essa finalidade são levoti-roxina sódica (L-T4) e triiodotironina (T3).

L-T4 tem uma absorção rápida e abrangente no intes-tino delgado (jejuno e íleo superior), com concentrações de pico 2-4 horas após a ingestão da medicação. O T4 tem uma meia-vida mais longa (7 dias) e alcança níveis séricos mais estáveis em comparação com T3, permitindo uma utilização de uma dose diária única (180) (C).

O seu efeito periférico depende de um processo normal de deiodação para gerar quantidades fisiológicas de T3 em nível tissular. Esse mecanismo é regulado pela deiodinase tipo 2 (DIOD2) que geralmente é preserva-da em pacientes com hipotiroidismo (181) (D).

Considerando a função DIOD2 e evidências em animais de uma correção incompleta dos níveis de T3 em tecidos periféricos durante a terapia com L-T4 (182) (D), alguns estudos mostraram efeitos benéficos nas funções específicas do SNC, utilizando a terapia combinada de L-T4 com T3 (183) (B). Alguns fatores genéticos são sugeridos estar envolvidos nesses resul-tados (184) (C). Por outro lado, metanálises recentes de forma consistente não demonstraram vantagens clínicas significativas da terapia combinada em com-paração L-T4 isolada, em termos de sintomas psicoló-gicos, perfil lipídico, peso corporal, bem-estar, função cognitiva ou qualidade de vida (185,186) (A,A).

Recomendação 15

Recomendamos a levotiroxina como a droga de escolha para o tratamento de hipotiroidismo. Grau A.

Não recomendamos o uso rotineiro de terapia com-binada de levotiroxina e triiodotironina para pacientes com hipotiroidismo Grau A.

COMO A LEVOTIROXINA DEVE SER USADA?A absorção intestinal da levotiroxina aumenta com bai-xo pH gástrico e em jejum, e pode estar diminuída na ausência de jejum. Esses dados favorecem a ingestão da L-T4 durante o jejum matutino de 30 minutos (187) (A). Por outro lado, estudos europeus e indianos re-centes mostraram níveis semelhantes de hormônios ti-roidianos e sem diferença nos parâmetros clínicos com a administração noturna (188, 189) (B,B) No entanto, os hábitos alimentares na América Latina podem fazer esses achados menos aplicáveis na nossa população.

A dose diária inicial recomendada para o hipotiroi-dismo clínico em pacientes < 60 anos é de 1,6 a 1,8 mcg/kg de peso corporal ideal (190) (B). Não foram encontradas diferenças entre uma dose inicial baixa ou plena (191) (A).

Outras variáveis interindividuais (etiologia e gravi-dade do hipotiroidismo inicial) também devem ser con-sideradas para decidir a dose inicial. No hipotiroidismo subclínico, uma dose mais baixa (1,1-1,2 mcg/kg) tem sido sugerida (3) (D).

O objetivo da terapia é normalizar os níveis de TSH. Recomendações recentes sugerem considerar os níveis alvos de TSH idade-dependente em pacientes em tra-

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tamento com L-T4. Desse modo, o paciente mais jo-vem (< 60 anos) deve atingir níveis de TSH de 1-2,5 mU/L; em pacientes entre 60-70 anos, o alvo de TSH deve ser 3-4 mU/L e, em pacientes com mais de 70 anos, 4-6 mU/L (192) (D).

Recomendação 16

O painel recomenda que a levotiroxina deva ser adminis-trada em jejum de 30 minutos ou após pelo menos 2 horas de jejum. Grau A. Como alternativa, pode ser adminis-trada à noite. Grau B.

No hipotiroidismo clínico, recomenda-se uma dose diária de levotiroxina inicial de 1,6-1,8 mcg/kg de peso corporal ideal. Grau B.

Na doença subclínica, sugerimos uma dose inicial diá ria de 1,1-1,2 mcg/kg. Grau D.

Deve-se considerar ajustes individuais na terapia com L-tiroxina. Grau D.

COMO INICIAR E AJUSTAR AS DOSES DE REPOSIÇÃO EM IDOSOS E EM PORTADORES DE CARDIOPATIA?

A L-tiroxina pode induzir melhorias relevantes nos parâmetros cardiovasculares, tanto no hipotiroidismo como no hipotiroidismo subclínico (por exemplo, au-mento do débito cardíaco e diminuição da resistên-cia vascular sistêmica e volume diastólico final). Esses efeitos são mais evidentes na doença clínica do que em doen ça subclínica (149,193,194) (B,D,F). O trata-mento com L-T4 também pode aumentar o consumo de oxigênio e induzir isquemia miocárdica em pacientes com doença arterial coronariana subjacente.

Além disso, evidências recentes sugerem um au-mento do risco de fratura nas doses usuais de L-T4 em usuários mais idosos (> 70 anos) (195) (B).

Recomendação 17

Em pacientes idosos (> 60 anos) e também naqueles com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência cardíaca, su-gere-se iniciar a terapia com L-T4 em doses mais baixas (12,5-25 mcg/dia), classe D, especialmente em pacientes com hipotiroidismo subclínico. Grau B.

EXISTEM DIFERENÇAS DE BIOEQUIVALÊNCIA ENTRE AS MARCAS DA LEVOTIROXINA?A levotiroxina tem um índice terapêutico estreito e existe um risco aumentado de induzir sub- ou supertra-

tamento com pequenas variações de dose. Os estudos de bioequivalência têm demonstrado diferenças rele-vantes entre algumas preparações genéricas e de marca industrial (196) (C). Avaliações de farmacovigilância também demonstraram frequentes eventos adversos associados às mudanças de produtos L-T4 (197) (D).

Recomendação 18

Para evitar variações de bioequivalência entre as diferen-tes marcas, o painel sugere evitar mudanças na prepara-ção da levotiroxina durante todo o tratamento. Em caso de mudança, os níveis de TSH e T4 livre devem ser sempre verificados após 2 meses. Grau D.

COMO DEVE SER MONITORADO O TRATAMENTO COM LEVOTIROXINA?Considerando a meia-vida, a distribuição da L-T4 e a retroalimentação pituitária, a terapia com L-T4 deve ser monitorada medindo os níveis de TSH e T4 livre, 6 a 8 semanas após cada ajuste da dose, para evitar sub ou supertratamento sustentado (22) (D).

Após atingir o estado eutireoidiano, o intervalo de acompanhamento pode ser aumentado para 6 meses e depois anualmente.

É necessário o monitoramento ao longo de toda a vida para verificar a dose necessária de L-T4 e a adesão ao tratamento, levando em conta as variações nas neces-sidades de L-T4.

Em algumas situações clínicas, uma monitorização mais frequente é obrigatória: (gravidez (198) (B), mu-danças significativas no peso corporal (199) (B), medica-ção concomitante e doenças intercorrentes (200)) (D).

Recomendação 19

O painel recomenda monitoramento do TSH 6-8 sema-nas após qualquer alteração da dose de levotiroxina e monitoramento ao longo da vida anualmente, quando o eutiroidismo é alcançado. O T4 livre pode ser medido nos estágios iniciais do tratamento. Grau D.

COMO ABORDAR PACIENTES COM HIPOTIROIDISMO, COM PERSISTÊNCIA DE NÍVEIS ELEVADOS DE TSH, APESAR DE DOSES ALTAS DE REPOSIÇÃO DE LEVOTIROXINA?

Deve-se levar em conta que, em estudos de seguimento, cerca de 30% dos doentes em terapia com L-T4 apre-sentaram níveis anormais de TSH (201,202) (A,B).

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Alguns alimentos (café expresso, proteína de soja, fibras dietéticas) e drogas (ferro, cálcio, agentes seques-tradores de ácidos biliares, sucralfato, hidróxido de alu-mínio e os inibidores da bomba de prótons) podem di-minuir a absorção intestinal da L-T4 (200,203) (D,B). Nesses casos, deve-se evitar a ingestão simultânea com L-T4.

Devem ser consideradas algumas doenças digestivas como gastrite crônica, infecções por Helicobacter pylori e Giardia, que podem também diminuir a absorção da L-T4 (204,205) (B,C).

Outros medicamentos podem acelerar o metabolis-mo da L-T4 (fenitoína, carbamazepina, inibidores da tirosina-quinase, rifampicina), levando a um aumento da necessidade L-T4 (206) (B).

Se doses altas de L-T4 (> 2 mcg/kg/dia) não nor-malizarem os níveis de TSH, devem ser considerados má adesão, interferência por drogas ou síndromes de má absorção (22) (D).

Recomendação 20

Após serem descartadas a má adesão e ingestão incorreta, os panelistas recomendam considerar possíveis interações com alimentos e medicamentos, Grau B, e também sín-dromes de má absorção que podem alterar a absorção de L-T4. Grau D.

COMO ABORDAR OS PACIENTES COM SINTOMAS PERSISTENTES DE HIPOTIROIDISMO?

Em caso de persistência de sintomas de hipotiroidis-mo, apesar do tratamento adequado, outras situações, tais como anemia ou depressão, devem ser excluídas. Em caso de insuficiência adrenal (207,208) (C,C), um pseudo-hipotiroidismo pode estar presente, que se re-solve com a terapia glucorticoide, normalizando os ní-veis elevados de TSH.

Sintomas relacionados à fadiga têm sido descritos com maior frequência em pacientes com hipotiroidis-mo autoimune, quando comparados a outras causas de hipotiroidismo. Esse efeito foi relacionado com o processo autoimune, independentemente dos níveis de TSH (209,210) (B).

Têm sido descritas algumas estratégias para me-lhorar os sintomas relacionados com hipotiroidismo (um aumento na dose de levotiroxina para atingir ní-veis normais-baixos de TSH ou terapia de combinação

com triiodotironina), mas não há evidência sólida para apoiar essas práticas (211,212) (B).

Recomendação 21

Se persistirem os sintomas de hipotiroidismo apesar do tratamento adequado, outras comorbidades devem ser descartadas. Grau C. O aumento da dose de levotiroxina ou a terapia de combinação com triiodotironina não são recomendados. Grau B.

COMO TRATAR O COMA MIXEDEMATOSO?

O coma mixedematoso é a forma mais grave de hipoti-roidismo, com risco de vida e alto índice de letalidade (25-60%). Os fatores precipitantes mais comuns são a descontinuação da terapia, infecções e exposição ao frio. O coma mixedematoso pode resultar de um hipotiroi-dismo sem tratamento, de longa duração (213,214) (D,D).

Suas manifestações clínicas incluem hipotermia, de-pressão respiratória, instabilidade cardiovascular e um estado mental alterado.

Em função da baixa prevalência do coma mixede-matoso, foram realizados poucos ensaios clínicos ran-domizados para especificar indicadores de resultados e alternativas para o tratamento.

Existem muitos fatores prognósticos descritos em es-tudos de populações pequenas, incluindo: escores críticos de saúde (SOFA, APACHE, GCS), insuficiência respira-tória e nível de consciência: esses fatores podem estratificar pacientes com maiores taxas de mortalidade (215) (B).

Os princípios da terapia incluem reposição rápida do hormônio tiroidiano, tratamento dos fatores pre-cipitantes e medidas avançadas de suporte de vida em unidades de terapia intensiva.

A reposição de hormônios tiroidianos é a base da te-rapia. A reposição pode ser feita com a administração de L-T4 em altas doses (300-500 mcg/dia IV, seguida por doses de manutenção 50-100 mcg/dia, ou 500-1000 mcg/dia oral, seguida de 100-200 mcg/dia). A triiodoti-ronina pode ser adicionada à terapia com 10-20 mcg EV, seguida por 10 mcg a cada 4-6 horas. Esse plano inicial deve ser seguido pela manutenção oral de L-T4 quando o paciente estiver estável (216,217) (B,B).

Uma insuficiência adrenal primária ou secundária pode estar associada ao hipotiroidismo grave e coma mixedematoso. Deve ser considerada a corticoterapia empírica (hidrocortisona intravenosa de 50-100 mg a cada 8 horas) nesses doentes (218) (D).

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O tratamento de fatores precipitantes inclui cor-reção progressiva da hipotermia, antibioticoterapia de amplo espectro e tratamento de doenças concomitantes (infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, de-pressão respiratória relacionada ao uso de drogas ou trauma).

O suporte avançado da vida inclui uma abordagem multidisciplinar e deve incluir a expansão cautelosa do volume vascular, suporte ventilatório e terapia de repo-sição de rotina com corticosteroides.

Recomendação 22

O coma mixedematoso é a forma mais grave de hipotiroi-dismo. Recomendamos uma abordagem multidisciplinar com base no suporte avançado de vida, correção dos fato-res precipitantes e comorbidades e altas doses iniciais de levotiroxina. Grau D.

COMO SÃO DEFINIDOS HIPOTIROIDISMO E HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO EM MULHERES GRÁVIDAS?

A dosagem do TSH é reconhecida como sendo o mé-todo mais sensível para o diagnóstico de hipotiroidismo em qualquer população. No entanto, a definição dos valores de referência ainda é um assunto de grande dis-cussão. Recentemente foi proposto que os valores de referência devem ser individualizados para populações específicas (219) (B), incluindo as mulheres grávidas e com valores diferentes para cada trimestre.

Estudos feitos com grupos de mulheres grávidas mostram que os níveis de TSH são mais baixos do que os da população em geral, com uma redução dos limi-tes superior e inferior. O limite superior de referência do TSH é de 2,5 mU/L para o primeiro trimestre, e de 2,5-3,0 para o segundo e terceiro trimestres, como mostrados nas diretrizes publicadas recentemente (220) (D), baseados em estudos de observação populacionais para avaliar os níveis de TSH em mulheres grávidas sem ATPO (221-223) (B,B,B).

Além do TSH, os níveis do T4 livre podem ajudar no diagnóstico do hipotiroidismo franco ou HS. Ideal-mente, tais níveis devem ser medidos por espectrome-tria de massa ou cromatografia por gás (224) (B). No entanto, esses métodos são muito complexos e caros para uso de rotina e, por essa razão, a maioria dos labo-ratórios utiliza imunoensaios que estimam o T4 livre.

Os métodos para medir o T4 livre são falhos para o acompanhamento de mulheres grávidas em função dos ní-

veis baixos de albumina. Para superar essa situação, alguns autores defendem a medida do T4 total (ajustado pelo fator de 1,5 para compensar mudanças nas concentrações da TBG) ou como parte do índice de T4 livre (225) (B).

Recomendação 23

Tal como acontece com as mulheres não grávidas, a ele-vação dos níveis sanguíneos de TSH é o parâmetro para o diagnóstico de hipotiroidismo clínico nas mulheres grávi-das, considerando os limites superiores para cada trimes-tre da gravidez. Grau D.

De forma ideal, o intervalo dos valores de referência para cada trimestre deve ser conhecido em populações es-pecíficas. Grau B.

Quando a elevação do nível de TSH é confirmada, deve ser medido o T4 livre (Grau B), a fim de classificar o hipotiroidismo como clínico ou manifesto (H) e subclínico (HS). Grau D.

• TSH > 2,5-10,0 mU/L com T4 livre normal: HS.

• TSH > 2,5 -10,0 mU/L com níveis baixos de T4 livre: H.

• TSH > 10,0 mU/L, independente do nível de T4 livre: H.

QUANDO E COMO RASTREAR O HIPOTIROIDISMO EM GESTANTES“Rastreamento universal” vs. “rastreamento para casos suspeitos”

Para que um teste de rastreamento seja adequado, ele deve reduzir a mortalidade e/ou morbidade, ou pelo menos retardar e/ou evitar um desfecho desfavorável (relacionado a ele) interferindo no manejo ou trata-mento. O teste proposto deve ser conveniente, ter bai-xo custo e ser de fácil acesso. Finalmente, o teste não deve representar um risco para o paciente (226,227) (D,D). Ao determinar a necessidade de um teste de ras-treamento para uma população, as seguintes perguntas devem ser respondidas:

a) Doença é prevalente em pacientes assintomáti-cos? Dados americanos mostram que a prevalência de TSH elevado em mulheres grávidas é de cerca de 2,5%, com cerca de 0,3-0,5% desses de hipotiroidismo franco (H) (220,228) (D,B). Os estudos são claros em asso-ciar o H durante a gravidez com riscos obstétricos e neonatais adversos, bem como riscos intelectuais para seus filhos (220,229-231) (D,B,B,B). No entanto, um

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estudo recente (232) (A) demonstrou que o tratamen-to materno pré-natal para hipotiroidismo não resulta na melhoria da função cognitiva em crianças com 3 anos de idade.

b) O teste de rastreamento é simples e confiável? Um teste de rastreamento deve ser sensível e de baixo custo. Sabe-se que a dosagem de TSH é o método mais sensível para o diagnóstico do hipotiroidismo clínico, tal como indicado em “Como definir hipotiroidismo clínico e subclínico durante a gravidez”.

Estudos mostram que a positividade de ATPO, in-dependente dos níveis de TSH, pode estar associada com desfechos desfavoráveis (233-235) (B,B,B), mas não existem estudos que avaliaram a eficácia do rastrea-mento por meio da medição de ATPO até essa data (220,236,237) (D,A,B).

c) A identificação por meio de rastreamento propor-cionará alguma mudança no manejo do caso? Como mencionado anteriormente, o hipotiroidismo deve ser tratado durante a gravidez (220,229-231) (D,B,B,B). A associação entre HS e resultados obstétricos adver-sos foi demonstrada em vários estudos (229, 238, 239) (B), mas não em todos (240) (A).

d) O rastreamento é custo-efetivo?Alguns estudos que avaliaram a relação custo-bene-

fício do rastreamento universal concluíram que, quan-do se considera o HS durante a gravidez, ainda não está claramente estabelecido que o HS é uma causa de dé-ficit intelectual em crianças (52,241-243) (A,B,B,B). O grupo de risco para hipotiroidismo inclui mulheres > 30 anos, presença de outras doenças autoimunes, irradiação cervical, uso de drogas que interferem na função tiroidiana (amiodarona, lítio), uso de meios de contraste iodados, presença de ATPO, história prévia de cirurgia tiroidiana ou de doença tiroidiana, história familiar de doença tiroidiana, bócio e sinais e sintomas de hipotiroidismo (220) (D).

Um dos estudos mais recentes (244) (B) sobre o custo-efetividade do rastreamento universal e do rastrea mento baseado em “casos suspeitos” para a DAIT em mulheres grávidas, utilizando um modelo de decisão analítico, comparou o aumento do custo ajus-tado por qualidade de vida/ano entre o rastreamento universal, o rastreamento em pacientes de alto risco e o não rastreamento. Os autores concluíram que o rastre-amento universal é custo-eficaz, não só em comparação com o não rastreamento, mas também em comparação com o rastreamento de mulheres com alto risco.

Recomendação 24

Recomendamos avaliar a função tiroidiana na popula-ção de gestantes de alto risco. Grau D.

QUAL O PAPEL DE AUTOIMUNIDADE TIROIDIANA NA FERTILIDADE E GRAVIDEZ?

A DAIT é a doença autoimune mais comum e é a prin-cipal causa de hipotiroidismo na população feminina. A avaliação dos diversos estudos que analisaram a preva-lência de DAIT em mulheres inférteis sugere um risco relativo significativo de 2:1 (245) (B). Além disso, tem sido descrita uma correlação entre ATPO e endometrio-se, bem como com a síndrome dos ovários policísticos (246,247) (B,C). Além disso, também se descreveu uma associação com ooforite autoimune (246, 247) (B,C).

Uma pergunta ainda sem resposta é se existe uma relação de causalidade entre a presença de ATPO e dis-túrbios que interferem com a fertilidade ou se se trata apenas de um achado de associação. Em 1990, foi re-latada uma associação entre o abortamento e presença de ATPO, com um aumento do risco de aborto de 17% vs. 8,4% em gestantes com anticorpos negativos (248) (B). Uma metanálise que avaliou apenas estudos de coor te não confirmou essa associação, com OR = 4,22 (0,97-18,44) (234) (B), enquanto outra metanálise encontrou um risco aumentado com OR de 2,73 (IC 95% 2,20-3,40) em oito estudos caso-controles e dez estudos longitudinais (OR, 2,30, IC, 1,80-2,95 95%) (249) (B).

Nos estudos de reprodução assistida, não houve concordância sobre uma associação entre ATPO posi-tivos e a falha de implantação do embrião (245) (B). No entanto, alguns estudos demonstraram uma asso-ciação com abortos no primeiro trimestre (mesmo na ausência de anticorpos anticardiolipina) (250-254) (B,C,C,C,C).

Acredita-se que a autoimunidade pode ter um im-pacto sobre a gravidez por meio de dois mecanismos. Um deles é pela interferência nos mecanismos adap-tativos da alta demanda de hormônio tiroidiano na gravidez, e o outro, pela associação com um ambiente autoimune, com efeitos diretos sobre a placenta e o feto como consequência da ativação generalizada do sistema imunológico (220,255-257) (D,B,D).

A hipótese é de que a autoimunidade impede a reação adaptativa da tiroide para a alta demanda hormonal, re-sultando em níveis mais baixos de hormônios tiroidianos.

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Dessa forma, o possível mecanismo para o dano sobre a gravidez se baseia no efeito direto da falta dos hormô-nios tiroidianos sobre os diferentes aspectos da unidade materno-fetal. Os hormônios tiroidianos parecem regular fatores angiogênicos de crescimento, a produção de cito-quinas, bem como a proliferação trofoblástica e o desen-volvimento da placenta e decídua (258,259) (D,D).

Em uma metanálise recente (234) (B), foram incluí-dos os resultados de cinco estudos de coorte que avalia-ram o impacto da DAIT (com função preservada da ti-roide) sobre o risco de parto prematuro com OR = 2,07 (IC95% 1,17-3,68). Todos os estudos mostraram uma associação positiva, e a análise cumulativa demonstrou um OR de 2,1 (IC 95% 1,2-3,7, p = 0,01). Nessa mes-ma metanálise (234) (B), foram também incluídos 31 estudos que avaliaram o impacto da DAIT (com a fun-ção preservada da tiroide) sobre o risco de aborto. Os estudos diferiam em diversos aspectos. Alguns tinham seguido uma coorte (235-237,248,250,252,253,260-271) (B,A,B,B,B,B,B,A,B,B) e outros eram estudos “caso-controle” (251,254,272-275) (C,C,C,C,C).

Os estudos também diferiam entre si na medida em que incluíram pacientes com características diferentes: pacientes inférteis, pacientes com abortos recorrentes ou mulheres grávidas. Ao todo, a análise conjunta de-monstrou uma associação positiva entre o risco de abor-to e DAIT com função tireoidiana normal [OR = 3,9 (2,4-6,1 p < 0,01) para a coorte e OR = 1,80 (IC 1,25 -2,60 95%, p = 0,002) para os estudos “caso-controle”]. Os resultados são mais homogêneos quando os pacien-tes têm uma história de infertilidade. Curiosamente, nesta metanálise, a idade avançada não foi um fator de risco associado com autoimunidade, no entanto, níveis elevados de TSH foram acompanhados por DAIT.

Recomendação 25

Com a evidência de que há uma maior demanda de hor-mônios tiroidianos durante a gravidez e que as mulheres que têm DAIT possuem um risco maior de HS ou H nessa situação, a monitorização dos níveis de TSH (a cada 4 se-manas) é imperativa nessas mulheres grávidas. Grau D.

QUANDO E COMO TRATAR O HIPOTIROIDISMO EM MULHERES GRÁVIDAS?

Já com 4 a 6 semanas de gestação, existe um aumento da necessidade de T4 que continua a se elevar até 16-20 se-manas de gravidez, quando se torna estável até o parto.

Como existem vários relatos de complicações ma-terno-fetais em pacientes com ATPO positivos e HS, mesmo na ausência de ECRs que demonstrem o benefí-cio do tratamento, a levotiroxina deve ser utilizada para atingir o alvo de TSH para cada trimestre (220,276) (D,D). Além disso, a terapia com levotiroxina para tra-tar mulheres grávidas eutiroidianas e com ATPO posi-tivo deve ser considerada devido ao fato de que reduz significativamente o nascimento prematuro, em cerca de 72% (RR de 0,28, IC 0,10-0,80 95%) (277) (A).

No que se refere às mulheres com hipotiroidismo anterior à gravidez, tem sido sugerido aumentar a dose de levotiroxina em cerca de 30%, assim que a gravidez é confirmada (278) (B). Mais recentemente, num es-tudo prospectivo, foi feita uma recomendação para o aumento da dose basal de levotiroxina para dois com-primidos por semana (nove comprimidos por semana em vez de sete comprimidos), a fim de reduzir o risco de hipotiroidismo materno durante o primeiro trimes-tre (198) (B). Além disso, em mulheres com hipotiroi-dismo primário, níveis de TSH de 1,2 mU/L durante a preconcepção têm demonstrado estar relacionados com níveis de TSH menores que 2,5 mU/L, a meta deseja-da, durante o primeiro trimestre da gravidez (279) (B).

Recomendação 26

Ao planejar engravidar, a dose de LT4 deve ser ajustada para manter níveis plasmáticos de TSH < 2,5 mU / L. Grau D.

Mulheres com hipotiroidismo que engravidam e não têm acesso imediato ao médico devem aumentar a dose de LT4 em 25% a 30% ou adicionar dois comprimidos de LT4 por semana durante o tratamento. Grau B.

Mulheres grávidas com HS com ATPO positivos de-vem ser tratadas com LT4. Grau A.

Para mulheres grávidas com ATPO negativo e HS, os dados são insuficientes para recomendar a favor ou con-tra o tratamento universal. Grau D.

Se a decisão foi a de não tratar o HS no início da gravidez, as pacientes devem ser monitoradas para a pro-gressão para HC, com T4 livre e TSH aproximadamente a cada 4 semanas até 16-20 semanas de gestação, e pelo menos uma vez entre as 26 e 32 semanas. Grau D.

Mulheres com HC, mesmo com TSH acima de 10 mU/L, devem ser tratadas, independentemente do seu nível de T4 livre. Grau D. O objetivo do tratamento com LT4 é normalizar níveis de TSH dentro dos valores de referência para cada trimestre da gravidez. Grau D.

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Figura 1. Algoritmo para o tratamento de hipotiroidismo subclínico em adultos (exceto para mulheres inférteis e grávidas).

* Em doentes com mais de 65 anos de idade, esse algoritmo deve ser aplicado em bases individuais.

Hipotireoidismo subclínico persistente

> 10 mU/L

Tratar

Tratar

Sim

Considere tratar

Sim

Tratamento a curtoprazo

Melhora

Continuar LT4

Sem melhora

Parar LT4

Sim

Não Não NãoRisco CV e/ou

doença CVpreexistente

Aparência UStípica de DAT

e/ou ATPOpositivo

Sintomas dehipotiroidismo

e/ou depressão

Acompanhamentoobservacional

da funçãoda tiroide

≥ 4,5 até 10 mU/L* m/L10 mU/L

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Undetectable pre-ablation thyroglobulin levels in patients with differentiated thyroid cancer: it is not always what it seemsNíveis indetectáveis de tireoglobulina pré-ablação em pacientes com câncer de tireoide: nem sempre é o que parece

Fabián Pitoia1, Maria F. Bueno1, Erika Abelleira1, Maria E. Salvai1, Liliana Bergoglio2, Markus Luster3, Hugo Niepomniszcze1†

ABSTRACTObjective: To establish the frequency of U Tg (undetectable pre-ablation thyroglobulin) in TgAb- negative patients and to evaluate the outcome in the follow-up. Subjects and methods: We re-trospectively reviewed 335 patients’ records. Twenty eight patients (9%) had U Tg. Mean follow--up was 42 ± 38 months. All subjects had undergone total thyroidectomy, and lymph nodes were positive in 13 (46%) patients. Tg and TgAb levels were measured 4 weeks after surgery by IMA technology in hypothyroid state. No evidence of disease (NED) status was defined as undetectable (< 1 ng/mL) stimulated Tg and negative Tg-Ab and/or negative WBS, together with normal imaging studies. Results: Seventeen patients (61%) were considered with NED. Four pa-tients (14%) had persistent disease (mediastinum, n = 1, lung n = 2, unknown n = 1), and 7 (25%) had detectable TgAb by other method during their follow-up. Conclusions: U Tg levels usually is associated to a complete surgery. However, in a low percentage of patients, this may be related to false negative Tg or TgAb measurement. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):300-6

KeywordsUndetectable thyroglobulin levels; thyroglobulin; ablation; thyroid; cancer

RESUMOObjetivo: Estabelecer a frequência de U Tg (tireoglobulina indetectável pré-ablação) em pa-cientes com TgAb negativo e avaliar o prognóstico no seguimento. Sujeitos e métodos: Foram analisados retrospectivamente 335 registros de pacientes. Vinte e oito pacientes (9%) tiveram U Tg. O acompanhamento médio foi de 42 ± 38 meses. Todos os participantes receberam uma tireoidectomia total, e os linfonodos foram positivos em 13 (46%) pacientes. Tg e TgAb foram medidos quatro semanas após a cirurgia pelo método IMA em estado de hipotireoidismo. A não evidência de doença (NED) foi definida como níveis indetectáveis (<1 ng/mL) de Tg estimu-lada com anticorpos anti-Tg negativos e/ou PCI negativo, com estudos de imagem normais. Resultados: Dezessete pacientes (61%) foram considerados com NED. Quatro pacientes (14%) tiveram doença persistente (mediastino, n = 1, pulmão n = 2, n = desconhecido 1), e 7 (25%) apresentavam anticorpos anti-Tg detectáveis por outro método durante acompanhamento. Conclusões: U Tg geralmente indica uma cirurgia completa. No entanto, em uma pequena por-centagem de pacientes, pode estar relacionada com uma medida de Tg ou de anticorpos anti--Tg falsamente negativos. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):300-6

DescritoresNíveis de tiroglobulina indetectáveis; tireoglobulina; câncer; tiroide

1 Division of Endocrinology, Hospital de Clinicas, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina2 Endocrine Laboratory, Hospital de Clinicas, Córdoba, Argentina3 Department of Nuclear Medicine, University of Marburg, Germany† In memoriam

Correspondence to:Fabián Pitoia Division of Endocrinology, Hospital de Clinicas, University of Buenos Aires Av. Córdoba, 2351, 5º piso, 1120 – Buenos Aires, Argentina [email protected]

Received on Sept/30/2012Accepted on Nov/12/2012

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Undetectable pre-ablation thyroglobulin

INTRODUCTION

S erum thyroglobulin (Tg) is usually used as a post--surgical marker to define disease status in patients

with differentiated thyroid cancer (1,2). Up to 20% of patients may present Tg-Antibodies (TgAb), which mi-ght obscure the evidence of detectable Tg (3,4). TgAb are also considered as surrogate markers for the persis-tence of disease (1,2,6-8).

Variability in the detection of TgAb according to the methodology employed (immunometric, IMA vs. radioimmunometric, RIA) is a well-known situation with many specimens with interfering TgAb being mis-classified as TgAb-negative when manufacturer-recom-mended cutoff values are considered (9). This situation is even more complex when patients are followed up with measurements by different methods, as it is com-mon practice in Argentina, mainly when patients are evaluated in private practices.

On the other hand, undetectable pre-ablation stim-ulated Tg (U Tg) is a condition that might indicate complete previous surgery, secretion of non-immuno-reactive Tg, or the presence of non-measurable serum TgAb (9-12).

The objective of this study was to establish the fre-quency of U Tg in patients with negative TgAb mea-sured by IMA technology (considering the analytical sensitivity for each methodology), and to evaluate the outcome of these patients in the follow-up.

SUBJECTS AND METHODS

Approval from the review board of our institution was obtained for the study. We retrospectively reviewed the charts of 335 patients with diagnosis of differentiated thyroid carcinoma between January 2000 and May 2010: papillary thyroid cancer, n = 325 (97%), and follicular thyroid cancer, n = 10 (3%), who had under-gone total thyroidectomy (with or without neck dissec-tion), and were radioiodine-ablated after surgery in hy-pothyroid state (TSH levels > 30 mU/L). All included subjects had to have pre-ablation U-Tg associated with undetectable TgAb considering the analytical sensitivi-ty as a cutoff value for each assay (IMA methodology), with no suspicion of metastatic systemic disease at diag-nosis. Patients had to be followed up for at least 12 months after ablation.

Twenty eight patients met these criteria, 27 women and 1 man (Table 1). All of them were diagnosed with papillary thyroid cancer. The prevalence of U Tg in this

series was 9%. Mean age of included patients was 48 ± 14 years, TNM Stages (American Joint Committee of Cancer, 6th Edition) were: Stage I: n = 17, Stage II: n = 2, Stage III: n = 5, Stage IV: n = 4. Risk of Recur-rence according to the Latin American Thyroid Society (LATS) classification was: very low, n = 3; low n = 12; high n = 13 (2); and according to American Thyroid Association (ATA) was: low, n = 15, intermediate, n = 5, high, n = 8 (1).

Diffuse Hashimoto’s thyroiditis was observed in the pathology of 11/28 (39%) of the patients. Mean follow-up for the full cohort of patients was 42 ± 38 months (range 13-153 months).

Methods

All included subjects received total thyroidectomy in a specialized center and lymph node dissection was per-formed in 18/28 (64%) patients.

Lymph nodes were dissected when intrasurgical anatomopathological analysis proved the presence of metastasis (frozen section). This was true for 8/18 (44%) patients (central and lateral neck dissection). In the remaining subjects, 10/18 (66%), lymph node dis-section in the central neck compartment (level VI) was mostly indicated after confirmation of tumor size (T3) and/or when suspicious lymph nodes were noted dur-ing the surgical procedure. Five out of these 10 patients finally had metastatic microscopic central lymph nodes. In these series, the prevalence of lymph node metastasis was 46% (13/28 patients), as shown in table 1.

All patients received radioiodine thyroid remnant ablation. Mean radioiodine ablative activity was 123 ± 40 mCi 131-I. Tg levels were measured 4 weeks after surgery in the hypothyroid state (TSH > 70 mUI/L in all cases) and TgAb levels were assessed by IMA meth-odology in four different reference laboratories. Tg was measured by Elecsys Tg Electrochemiluminescence Immunoassay (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany), which has a limit of detection of 0.5 ng/mL; Immulite 1000 and Immulite 2000 Tg Chemi-luminiscence (Siemens Corp., Los Angeles, CA), with an analytical sensitivity (AS) of 0.2 ng/mL. For TgAb: Elecsys Anti-Tg Electrochemiluminescence Immuno-assay (RSR Ltd., Pentwyn, Cardiff, U.K.). A value > 20 IU/mL was regarded as positive. Immulite chemilu-minescent immunometric assay method was also used (Siemens Corp., Los Angeles, CA). Values > 20 kIU/liter were considered as positive.

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Table 1. Characteristics of the 28 patients with papillary thyroid cancer with undetectable Tg levels after total thyroidectomy and radioiodine ablation

n = 28 patients

Sex

M/F 27 (96.5%)/1(3.5%)

Mean age (range) 48 ± 14 (27-73)

Papillary thyroid cancer 28 (100%)

Variant

Classic 23 (82.5%)

Follicular 1 (3.5%)

Oncocytic 1 (3.5%)

Tall Cell 2 (7%)

Diffuse sclerosing 1 (3.5%)

TNM stage

I 17 (61%)

II 2 (7%)

III 5 (18%)

IV 4 (14%)

ATA risk of recurrence

Low 15 (54%)

Intermediate 5 (18%)

High 8 (28%)

Bilateral tumor 2 (7%)

Multifocal tumor 6 (21%)

LN metastasis

Present 18 (64%)

Central 10 (71%)

Central and lateral 8 (29%)

No neck dissection 10 (36%)

Mean radioiodine dose for RA (mCi) 123 ± 40

Follow-up in months (range) 42 ± 38 (13-153)

Measurement of Tg and TgAb in different centers is a common practice in our country, as health care insur-ance companies reimburse the cost of laboratory tests according to their own agreement with specific institu-tions.

Follow-up

After thyroid remnant ablation, all patients were started on thyroid hormone therapy. Thyroid ultrasound scan-ning (US) was performed in all patients by using an 11 MHz linear array transducer every 6 months. Twelve to eighteen months after ablation, TSH-stimulated Tg was measured (in 18 patients after two 0.9 mg rhTSH administration and in 10 after thyroid hormone wi-

thdrawal). In 16/28 patients whole body scan (WBS) was also performed, in 6 after administration of 4 mCi of 131-I, and in the remaining 10 patients, after a new radioiodine dose (mean activity of 96 ± 40 mCi 131-I). No new radioiodine doses or diagnostic WBS were performed after 24 months of follow-up at the moment of the analysis.

In patients with measurable Tg in the follow-up (un-der L-T4 treatment or thyroid hormone withdrawal), and/or abnormal neck ultrasound, and/or persistence of TgAb after a 24-36 months of follow-up, morpho-logical evaluations, including computed tomography (n = 5), and 18fluorodesoxyglucose positron emission tomography (n = 3), were performed.

The no evidence of disease (NED) status was defined after the measurement of undetectable stimulated Tg in association with negative TgAb and/or negative diag-nostic or post-dose WBS, together with ultrasonogra-phy and/or CT/MRI/PET-CT showing no evidence of disease.

Statistical analysis

Quantitative data were expressed as means and SD, and qualitative data were expressed in percentages.

RESULTS

The clinical characteristics of the 28 patients with U Tg are shown in table 1, and the outcome of these patients is presented in figure 1.

n = 17 (61%) NEDFollow-up: 40 ± 37 months

Lung metastasis(n = 2)

Mediastinal lymph node(n = 1)

Detectable stimulated Tg level(2.5 ng/ml)NED (n = 1)

n = 3 TgAb (-) (22 ± 5 m)Stimulated undetectable

Tg: NED

n = 4 NED; follow-up 60 ± 27 mDetectable TgA band NED

n = 28

n = 4 (14%)Persistence

(All of them with detectableTg in follow-up)

n = 7 TgAb (+) (25%)Follow-up: 61± 36 months

(100% Hashimoto’s thyroiditis inthe pathology)

NED: no evidence of clinical disease; Tg: thyroglobulin; TgAb: anti-thyroglobulin antibodies; (+): positive; (-): negative.

Figure 1. Outcome of the 28 patients with thyroid cancer and undetectable pre-ablation thyroglobulin levels and negative TgAb.

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Post-ablation WBS results showed only thyroid bed uptake in the neck in all 28 included subjects, except for one who had mediastinal uptake.

Seventeen patients (61%) were considered with NED. These patients were followed up for 40 ± 37 months after thyroid remnant ablation, and did not show any evidence of recurrent disease. In this group of patients, TNM stages were Stage I: n = 14 (82%); Stage II: n = 2 (12%) and Stage III: n = 1 (6%), and risk of re-currence (LATS) was: very low and low for n = 13 (76%) and high for n = 4 (24%), whereas ATA recurrence risk was: low n = 13 (76%) and intermediate n = 4 (24%).

Four patients (14%) had persistent/recurrent dis-ease (mediastinum, n = 1, lung n = 2, unknown n = 1). The only patient with mediastinal persistence was diagnosed after abnormal uptake in the WBS after the first radioiodine activity of 100 mCi 131-I. Another radioiodine dose of 150 mCi 131-I was administered 12 months later, showing persistent mediastinal uptake, together with abnormal uptake in the same site with the 18FDG in the PET/CT, and stimulated detectable Tg of 5.4 ng/mL. Mediastinal lymph node dissection was then indicated. One of 7 lymph nodes was positive for metastatic papillary thyroid carcinoma. A new stim-ulated Tg level, performed 12 months after surgery, showed persistent detectable Tg level of 2.4 ng/mL.

Both patients diagnosed with lung metastasis had a post ablation WBS showing only thyroid bed uptake (100 mCi 131-I). The appearance of detectable Tg level under thyroid hormone suppressive therapy (2.5 and 1.9 ng/mL, 12 and 24 months after remnant abla-tion, respectively) without any other suspicious finding (normal US and chest CT), led us to administrate a second radioiodine dose of 100 mCi 131-I. Post-dose WBS showed diffuse radioiodine uptake in the lungs associated with stimulated Tg level of 69 and 144 ng/mL, respectively. The fourth patient had biochemical persistence with a stimulated Tg level of 2.5 ng/mL measured 72 hours after two recombinant human TSH injections, without any other sign of disease localiza-tion. The TNM stages for three of these patients were IVa (two classic and one tall cell PTC variant), and one patient was staged as IVb with diffuse sclerosing variant of PTC. The risk of recurrence was high for all of them, according to both LATS and ATA classifications.

Seven patients (25%) presented TgAb detection by other IMA methodology in their follow-up (Table 2). All of these patients had diffuse Hashimoto’s thyroiditis in the pathological analysis.

Table 2. Laboratory IMA used in the first negative TgAb assessment and in the second detectable TgAb measurement in 7 patients with papillary thyroid cancer

Patient Baseline (undetectable) Follow-up (detectable)

1 ChL (Immulite 1000 SM) EChL (Elecsys 2010 R)


3 EChL (Elecsys 2010 R) ChL (Immulite 1000 SM)





ChL: chemiluminescence; EChL: electrochemiluminescence.

Three of these 7 patients were finally considered with NED (undetectable Tg and TgAb in the follow-up). This situation ocurred 22 ± 5 months after rem-nant ablation. All were TNM stage I, but with high (LATS) or intermediate (ATA) risk of recurrence.

The remaining 4 patients still persisted with detect-able TgAb, with no evidence of disease after a mean follow-up of 60 ± 27 months.

DISCUSSION

Thyroglobulin is a specific tumor marker when total thyroidectomy is performed and remnant ablation indi-cated. Most differentiated thyroid cancer cells synthesi-ze Tg, although there may be differences in the mole-cular conformation of this tumor-derived Tg (13,14). The presence of detectable Tg after total thyroidec-tomy and remnant ablation usually indicates persistence or recurrence of disease (1). Pre-ablation stimulated Tg levels < 10 ng/mL under hypothyroid conditions has been proven to have a high negative predictive value in the definition of free of disease patients (15,16).

However, serum Tg measurement remains techni-cally challenging even after 30 years of experience with different assays (17). Despite the introduction of a Tg reference preparation (CRM 457) more than 10 years ago (18), current methods to measure Tg still have an unacceptable intermethod variability (14,19), and this issue would need to be addressed before considering Tg as a marker of the presence of thyroid tissue. On top of that, false negative Tg levels from 4 up to 35% of DTC patients with evidence of local or metastatic disease have been reported in literature (20-24).

Interference of serum antibodies remain the most serious problem, limiting the clinical utility of Tg test-ing. Tg-Ab is usually detected in around 20% of patients


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risk patients (11). In the study of Phan and cols., who specifically analyzed low risk patients with undetectable Tg at ablation, only 3.4% of these patients had metas-tasis on postoperative US or WBS, suggesting that the measurement of a stimulated Tg at 12-18 months in order to define the disease status was unnecessary (10). We agree that this is true for most patients with U Tg, but we observed 14% recurrence (including distant metastatic disease not detected by the measurement of the first stimulated Tg). We believe that, in these cases, the method that had been used to measure the first stimulated Tg level did not detect it accurately, yielding a false negative value. Otherwise, Tg would not have been detectable on thyroid hormone suppressive ther-apy 12 and 24 months after thyroid remnant ablation.

Furthermore, 25% of our patients who had unde-tectable TgAb turned out to be positive in successive measurements with other laboratory kits (Table 2). It is probable that if we continued measuring TgAb with the same IMA methodology, we could have missed these positive TgAb cases.

Given the high prevalence of TgAb, it is critical to ensure that specimens do not contain TgAb before au-thenticating a serum Tg result, because even low levels of TgAb can interfere with Tg measurement (1,2,9,17). Interference of serum antibodies remain the most se-rious problem, limiting the clinical utility of Tg testing. Tg-Ab is usually detected in around 20% of patients with DTC, compared with the 10% generally seen in the general population (20). The presence of TgAb is characterized by discordance in Tg values between RIA and IMA methodologies (detectable Tg using RIA and low or undetectable Tg using IMA) (9,14).

Table 2 shows the different kits used for TgAb measurement in our series. Because of TgAb method variability, the same method needs to be employed for long-term monitoring. This requirement is problem-atic for laboratories because manufacturers sometimes withdraw or change their methods without any notifi-cation. Furthermore, it is not unusual for patients to change physicians and/or insurance plans that offer dif-ferent laboratories to continue their follow-up.

Although undetectable pre-ablation Tg levels usu-ally indicate complete previous surgery, our data rein-force earlier observations that, in a low percentage of patients, this situation may be related to non-detectable Tg or to the presence of TgAb (12-30,31). We believe that, when concurrent chronic thyroiditis is found by the pathologist, or when initial TNM stages are dis-

with DTC, compared with the 10% generally seen in the general population (20). The presence of TgAb is characterized by discordance in Tg values between RIA and IMA methodologies (detectable Tg using RIA and low or undetectable Tg using IMA) (14).

When TgAb are initially detectable, their serum lev-el may decrease over subsequent months and years after adequate therapy, as thyroid tissue mass and Tg antigen levels decline (25,26). Patients may not achieve nega-tive TgAb status during the first postoperative year, and may even exhibit a rise (or de novo appearance of TgAb during the 6 months after a radioiodine treatment, when there is release of Tg antigen secondary to lytic cell damage of thyroid tissue) (27,28). Clearly, it is the long-term trend in TgAb concentrations that is more valuable than any single TgAb level per se (29). Kim and cols. found that less than 1% of patients who became TgAb-negative or displayed more than 50% decrease in TgAb levels over the 6 to 12 months period after radioiodine treatment had recurrence detected during follow-up. In contrast, 19% of patients in whom TgAb decreased less than 50%, as well as the 37% in whom TgAb concentrations rose, were diagnosed with recur-rence (29).

On the other hand, undetectable Tg levels at the time of ablation may reflect variable situations, accord-ing to different publications (12,16,30,31). Almost 30% of the reported patients in these series have an un-detectable Tg levels after surgery. In our experience, finding undetectable pre-ablation stimulated Tg le-vels is not frequent, as it was shown in this study. In a retrospective investigation performed by the Thyroid Department (of the Argentinian Society of Endocrinol-ogy and Metabolism), more than 90% of patients had detectable Tg levels at the moment of ablation (16). Similarly, we had 9% of patients of our database with an undetectable pre ablation Tg level, and only 61% of them were considered free of disease. Whether this is a condition associated with the surgery technique usually employed in our country or to other circumstances, it remains unclear.

On the other hand, 14% of these patients with U Tg had persistent disease. In a study performed by Ro-sario and cols., the presence of undetectable Tg at the time of ablation enabled early prediction of long-term outcome of low risk patients (12). On the other hand, 57.7% of Park and cols. patients with U Tg but posi-tive post-ablation WBS were stage III or IV, and they found regional and distant metastases in 42.3% of low


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cordant with pre-ablation Tg levels, it is imperative to measure TgAb with different laboratory kits in order to avoid misdiagnosing a patient with undetectable Tg level as free of disease.

Disclosure: no potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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31. Vaisman F, Shaha A, Fish S, Tuttle R. Initial therapy with either thyroid lobectomy or total thyroidectomy without radioacti-ve iodine remnant ablation is associated with very low rates of structural disease recurrence in properly selected patients with differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2011; Feb 8. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04002.x. [Epub ahead of print]


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Evolution of differentiated thyroid cancer during pregnancy in a community University Hospital in Buenos Aires, ArgentinaEvolução do câncer diferenciado de tiroide durante a gestação em um Hospital Universitário de Buenos Aires, Argentina

Carmen Amalia Cabezón1, Laura Carolina Carrizo1, Pablo René Costanzo 1

ABSTRACTObjective: To analyze the presentation, follow-up and evolution of differentiated thyroid cancer (DTC) detected during pregnancy. Subjects and methods: Twenty nine women with DTC detected during pregnancy were analyzed. Group I (n = 13) was seen during pregnancy and DTC was diag-nosed during gestation; detection of the nodule occurred during pregnancy (first trimester). Group II (n = 16) was seen after delivery; detection of the nodule occurred during pregnancy (second or third trimester). Complete thyroidectomy, ablative dose of radioactive iodine, and treatment with le-vothyroxine were performed. Follow-up: neck ultrasound; TSH, free T4, thyroglobulin, and anti-thyro-globulin antibodies with and without treatment with levothyroxine; and 131I whole body scans. His-tological diagnosis, lymph node metastases, tumor size and stage, complications from pregnancy, and DTC evolution were evaluated. Results: 100% of the patients had papillary thyroid carcinoma. Lymph node metastases were detected in 13 (44.8%), and invasion of adjacent extrathyroid tissue in 2 patients. Tumor size was larger in Group II: 22.1 ± 10.9 versus 13.9 ± 3.5 mm; p = 0.03. No differences were found in the tumor stages between groups. All patients had full-term pregnancies and healthy newborns. Follow-up: 5.7 ± 4.3 years; one patient had persistent disease. Conclusions: DTC detected during pregnancy had a favorable evolution. Surgery may be postponed to the post-delivery period, unless there are risk factors that justify it during pregnancy. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):307-11

KeywordsPregnancy; papillary thyroid carcinoma; thyroid nodule

RESUMOObjetivo: Analisar a apresentação, o seguimento e a evolução do câncer diferenciado da tiroide (CDT) durante a gestação. Sujeitos e métodos: Vinte e nove mulheres com CDT detectado du-rante a gestação foram analisadas. O Grupo I (n = 13) foi atendido durante a gestação e o CDT foi diagnosticado durante a gravidez; a detecção do nódulo aconteceu durante a gestação (primeiro trimestre). O Grupo II (n = 16) foi atendido depois do parto; a detecção do nódulo aconteceu du-rante a gestação (segundo ou terceiro trimestre). Foram feitos a tiroidectomia, dose de iodo radio-ativo e tratamento com levotiroxina. Acompanhamento: ultrassom de pescoço; TSH, T4 livre, tiro-globulina, e anticorpos antitiroglobulina com ou sem tratamento com levotiroxina e imagens de corpo inteiro com 131I. Foram analisados o diagnóstico histológico, as metástases em linfonodos, estágio e tamanho do tumor e complicações da gestação e a evolução do CDT. Resultados: Cem por cento das pacientes apresentaram carcinoma papilar da tiroide. Foram detectadas metástases em linfonodos em 13 (44,8%) pacientes e invasão de tecidos extratiroidianos adjacentes em duas pacientes. O tumor foi maior no Grupo II: 22,1 ± 10,9 versus 13,9 ± 3,5 mm; p = 0,03. Não foram observadas diferenças nos estágios dos tumores entre os grupos. Não houve partos prematuros e todos os recém-nascidos estavam saudáveis. Acompanhamento: 5,7 ± 4,3 anos; uma paciente apresentou doença persistente. Conclusões: O CDT detectado durante a gestação tem evolução favorável. A cirurgia pode ser adiada até o momento pós-parto, a não ser que haja fatores de risco que justifiquem a intervenção durante a gestação. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):307-11

DescritoresGestação; carcinoma papilar da tiroide; nódulo tiróideo

1 Endocrinology, Metabolism and Nuclear Medicine Service, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina

Correspondence to:Costanzo Pablo RenéEndocrinology, Metabolism andNuclear Medicine Service, Hospital Italiano de Buenos Aires Gascón, 450C1181ACH, Buenos Aires, Argentina [email protected]

Received on Oct/25/2012Accepted on Dec/7/2012

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Thyroid cancer and pregnancy

INTRODUCTION

P revalence of thyroid nodules is greater in women compared with men, and it is more evident in io-

dine-deficient areas (1,2). This prevalence increases by age and parity (3).

Pregnancy is a stimulation factor for the develop-ment of thyroid neoplasms, mainly in patients with un-derlying thyroid pathology or genetic predisposition, or in the presence of environmental factors, to which are added pregnancy-related changes in immunological tolerance. Normal physiological changes in pregnancy include increase in maternal thyroid volume, includ-ing increased size of thyroid nodules (4). Various au-thors have reported higher frequency of benign and malignant neoplasms in thyroid nodules detected dur-ing pregnancy, with figures as high as 80% for all neo-plasms, 37 to 63% for benign nodules, and 28.5 to 43% for differentiated thyroid cancer (DTC) (5-7).

DTC cases detected during pregnancy generally correspond to papillary carcinomas, and usually have favorable evolution.

The aim of this study was to analyze the presenta-tion, follow-up and evolution of DTC detected during pregnancy in 29 women who were seen at the Endocri-nology Service in the Hospital Italiano of Buenos Aires, a community university hospital, between 1992-2010, in an iodine-sufficient area.

SUBJECTS AND METHODS

The medical histories of 29 patients with DTC diag-nosis confirmed histologically were analyzed retrospec-tively. In all cases, the reason for the appointment was the detection of a thyroid nodule during pregnancy.

A physical exam and thyroid ultrasound, along with routine and hormone laboratory tests (including thyro-tropin [TSH], free thyroxine [free T4], antithyroper-oxidase antibodies [ATPO] and fine needle aspiration biopsy [FNAB]) were performed on all patients.

The population was divided into two groups ac-cording to when the patient came for the appointment:

• Group I (n = 13), patients were seen during pregnancy and DTC was diagnosed during ges-tation. Detection of the nodule occurred du-ring the first trimester of pregnancy.

• Group II (n = 16), patients were seen after de-livery. Detection of the nodule occurred du-ring pregnancy (second or third trimester) in all cases.

All patients underwent surgery and total thyroidec-tomy, ablative dose of radioactive iodine, and inhibitory TSH treatment with levothyroxine, according to pro-tocols. Follow-up included: physical examination, neck ultrasounds, measurement of TSH, free T4, thyro-globulin, anti-thyroglobulin antibodies by an ultrasen-sitive method with levothyroxine treatment and under stimulation with endogenous TSH by levothyroxine withdrawal. 131I scans were carried out a year after the ablative dose in all patients, and then only in patients with persistent disease according to protocols adjus-ted to risk factors. All 131I scans were performed under stimulation with endogenous TSH by levothyroxine withdrawal. Except for the period prior to ablation with radioactive iodine or 131I control scans, patients received levothyroxine with a TSH-inhibiting criterion.

For DTC staging, University of Chicago clinical staging classification was used (8): Stage I (intrathyroid nodule); Stage II (lymph node metastases); Stage III (local extension), and Stage IV (distant metastases).

At the end of follow-up, patients were considered free of disease if there was no clinical evidence of dis-ease, including absence of adenopathies in the neck ultrasound, negative 131I scans and thyroglobulin un-detected under TSH stimulus by levothyroxine with-drawal.

Statistical analysis

Data was analyzed with Instat Statistical Software (Gra-phPad Software, 3.05 version, San Diego, USA). Di-fferences in the characteristics of Group I and Group II patients were compared with a two-sample t test for continuous variables; categorical variables were compared using Chi square. To establish correlations, linear regression was used. Data are presented as a me-ans ± SD. All p values are two-sided, and values be-low 0.05 were considered as statistically significant.

RESULTS

Average age of the patients was 32.5 ± 4.7 years. Pa-tients came from iodine-sufficient areas without history of previous radiation therapy in the neck.

Five of the 29 patients (17.2%) had Hashimoto thy-roiditis with adequately substituted hypothyroidism prior to DTC detection.

FNAB was compatible with papillary carcinoma in 26 patients, and with follicular neoplasm in 3 patients.

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Total thyroidectomy was performed within 15.9 ± 12.0 months of detection. In 5 out of 13 Group I pa-tients, it was performed in the second trimester of preg-nancy, in the rest of Group I patients, it was carried out 1-6 months post-delivery, and it was performed within 3-36 months after delivery in all Group II patients.

All patients had histological diagnosis of papillary thyroid carcinoma (24 classical papillary carcinoma ca-ses, 2 oncocytic cases, and 3 tall cell cases). In 7 patients (24%), a histological pattern compatible with Hashi-moto thyroiditis was detected.

Lymph node metastases were detected in 13 pa-tients (44.8%); 6 (46.1%) from Group I and 8 (50%) from Group II. Invasion of adjacent extrathyroid tissue was observed in 2 patients, one from each group.

When comparing both groups, there were no sig-nificant differences in age and follow-up time. Time elapsed between detection of the nodule and the ap-pointment, and between cytological diagnosis and

Table 1. Comparison of age, time of detection, diagnosis, and follow-up between women with DTC detected during pregnancy. Group I (n = 13) seen during pregnancy and DTC diagnosed during gestation, and group II (n = 16) seen after delivery

Group In = 13

Group IIn = 16 p

Time of appointment During pregnancy Post-delivery

Age (years) 33.4 ± 4.6 31.8 ± 4.7 0.48

Time between thyroid nodule detection and appointment (months) 3.0 ± 3.2 16.6 ± 9.4 0.0005

Time between DTC diagnosis and surgery (months) 6.5 ± 3.6 19.7 ± 9.6 < 0.0001

Follow-up time (years) 6.1 ± 4.5 5.5 ± 4.2 0.69

surgery was less in Group I patients than in Group II (Table 1).

In patients that were seen later (Group II), larger tumor size was observed (Group I: 13.9 ± 3.5 versus Group II: 22.1 ± 10.9 mm; p = 0.03). There was a positive correlation between time of nodule detection and tumor size (r: 0.82, p < 0.0001) (Figure 1).

No differences in tumor stages were detected in ei-ther group (Figure 2).

All patients had full-term pregnancies and healthy new-borns. Deliveries were vaginal in 100% of Group II patients, whereas 50% of Group I patients underwent cesa rean sec-tions. All patients received post-surgical 131I ablative doses at intervals away from delivery and breastfeeding. One pa-tient had positive anti-thyroglobulin antibodies before ab-lative dose, and became negative later on. Follow-up time was 5.78 ± 4.32 years (median 9 years; range 1-20 years). In the evaluation at the end of the follow-up, just one pa-tient from Group II had persistent disease.

Figure 1. Correlation between time of detection and tumor size.

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DISCUSSION

DTC is a frequently diagnosed entity, usually present in women at reproductive age. California records have shown a prevalence of thyroid cancer detected during pregnancy in 14 out of every 100,000 live newborns, versus 4 out of every 100,000 in the general popula-tion, and it is the second most frequent cancer detected in pregnant women after breast cancer (9). Prevalence of DTC in pregnant women is estimated at 1/1,000 cases, mostly papillary carcinomas with favorable evolu-tion (10). Thyroid cancer is likely to be asymptomatic and diagnosed by a palpable nodule found in the pre-natal examination. The approach to diagnosis in a preg-nant woman with a palpable thyroid nodule is similar to that in the non-pregnant woman (11).

The presence of cancer in thyroid nodules among pregnant women is more than 5 to 10% of the rate ob-served for the general population (12,13). In a study that included 61 pregnant patients with thyroid nod-ules, DTC was detected and histologically confirmed in 30 patients (43%) (10). In another study that included 21 patients in the same situation, DTC was detected in 8 patients (28.5%) (6).

To our knowledge, this is the Argentinian case study reported the highest number of patients with DTC de-tected during pregnancy. The series with the highest number of patients having these characteristics belongs to Moosa and Mazzaferri, with 61 patients (14); Rosen and cols, with 30 patients (10); Nam and cols., with 22 pa-tients (15); and Herzon and cols., with 21 patients (16).

All patients included in this study had papillary carci-noma appearing as a thyroid nodule during pregnancy. From a total of 29 patients, 13 were seen during preg-nancy (Group I), and the rest, 3 to 36 months post-de-livery (Group II). Delays in the appointment of the lat-

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%

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20

10

0Group I Group II

Stage I Stage II Stage III

ter patients may be attributed to the fact that the thyroid nodule was detected close to the delivery date, so its study and treatment was put off to the post-delivery period.

In patients that were seen later (after delivery), a larger tumor size was observed. This finding was prob-ably due to a longer persistence of disease and greater stimulation of growth during pregnancy. There was a positive correlation between the time of nodule detec-tion and tumor size.

Evolution of DTC was favorable in both groups at the end of follow-up. Only one patient from Group II had persistent disease.

Most reported series indicate no differences in the evolution of DTC detected during pregnancy and DTC occurrence outside pregnancy. Yasmeen and cols. (17) carried out a comparative analysis of data obtained from the California Cancer Registry of 595 patients with DTC detected during pregnancy or up to 12 months after delivery, and 2,270 non-pregnant patients with DTC, grouped by age and tumor stage; no differences in evolution were observed. Other stu-dies found no differences in the evolution of DTC in relation to pregnancy (14). On the other hand, Van-nucchi and cols. (18) observed greater persistence of the disease in their population of 15 pregnant patients with DTC in comparison with 61 non-pregnant pa-tients with DTC. This difference was attributed by the authors to the presence of alpha estrogen receptors in the carcinoma of pregnant women at a higher rate than in non-pregnant patients, hypothesizing that this might be a stimulus for tumor growth.

As far as the opportunities for surgery are concerned, based on the evidence in the majority of the published studies, in which evolution was similar in DTC patients operated during pregnancy or after delivery, several au-thors (19-21) and the international guidelines of the American Thyroid Association (ATA) (22) propose sur-gery in the post-delivery period unless there are nega-tive evolving risk factors, such as histological findings of differentiation, lymph node involvement, or rapid tumor growth. If surgery is decided upon, it may be performed in the second trimester, preferably in week 22. If diagnosis occurs later, surgery is indicated after delivery (20,23,24).

In this line of conduct, there is a growing preva-lence towards a non-interventionist approach in preg-nant patients. Given the evidence of good evolution of DTC detected during pregnancy and the fact that, even with DTC diagnosis, few pregnant patients will

Figure 2. Comparison of tumor stages between women with DTC detected during pregnancy. Group I (n = 13) seen during pregnancy and DTC diagnosed during gestation, and group II (n = 16) seen after delivery.

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undergo surgery during gestation, it is advisable to in-dicate FNAB to pregnant patients seen about thyroid nodules, depending on risk factors. Among these, note-worthy are ultrasound findings of thyroid nodule ma-lignancy (21,22,25).

In our population, 4 of the 5 patients underwent surgery during pregnancy, as a result of clinically evi-denced lymph node involvement. Even though delays in surgical treatment among patients who were seen af-ter delivery are associated with a larger tumor size, there were no differences in the stage and evolution, com-pared with patients who were seen during pregnancy.

All patients had full-term pregnancies with live new-borns. Noteworthy is the fact that patients in whom cancer was detected during pregnancy had a higher rate of cesarean sections; no clear reasons were established in any of the cases. This may indicate anxiety aroused in patients, their families, and the medical team as a result of a cancer diagnosis during pregnancy. As sev-eral authors have pointed out, the occurrence of cancer is a complex situation for the mother, the fetus, and the attending physician. There are inevitable conflicts between the optimum therapy for the mother and the welfare of the fetus (21,26).

DTC detected during pregnancy has characteristics and evolution similar to those of the general popula-tion, with favorable evolution, as in young patients. There should be a careful balance to avoid interven-tions that might impact negatively on the mother, the health of the fetus, and pregnancy progress. Surgery may be postponed to the post-delivery period, unless there are risk factors justifying it during pregnancy.

In our experience, evolution of CDT detected dur-ing pregnancy is favorable and does not vary according to the time of appointment being during pregnancy or after delivery.


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1 Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte, MG, Brazil

Correspondence to:Pedro Weslley RosárioInstituto de Ensino e Pesquisada Santa Casa de Belo HorizonteRua Domingos Vieira, 59030150-240 – Belo Horizonte, MG, [email protected]

Received on Oct/25/2012Accepted on Dec/12/2012

Usefulness of preoperative serum calcitonin in patients with nodular thyroid disease without suspicious history or cytology for medullary thyroid carcinomaUtilidade da calcitonina sérica pré-operatória em pacientes com doença nodular tireoidiana sem história ou citologia suspeitas para carcinoma medular de tireoide

Pedro Weslley Rosário1, Gustavo Cancela Penna1, Kamilla Brandão1, Bárbara Érika Souza1

ABSTRACTObjective: To evaluate the usefulness of preoperative serum calcitonin (sCT) in patients with nodular disease without suspicion of medullary thyroid carcinoma (MTC) in history or cytology.Patients and methods: sCT was measured before thyroidectomy in 494 patients with nodular disease who had no family history of MTC or multiple endocrine neoplasia type 2, and no cyto-logical suspicion of MTC. Results: Basal sCT was < 10 ng/mL in 482 patients and none of them had MTC. One patient with basal sCT > 100 pg/mL had MTC. Among the 11 patients with basal sCT between 10 and 100 pg/mL, MTC was diagnosed in only one. The two patients with MTC were submitted to total thyroidectomy, combined with elective lymph node dissection indicated exclusively based on hypercalcitoninemia, and sCT was undetectable after six months. Con-clusions: Preoperative sCT is useful for the detection of sporadic MTC in patients with nodular disease, even in the absence of suspicious history or cytology. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):312-6

KeywordsCalcitonin; medullary carcinoma; nodular disease

RESUMOObjetivo: Avaliar a utilidade da calcitonina sérica (sCT) pré-operatória em pacientes com doen-ça nodular sem suspeita de carcinoma medular de tireoide (CMT) pela história e citologia. Pacientes e métodos: Antes da tireoidectomia, sCT foi dosada em 494 pacientes com doença nodular, sem história familiar de CMT ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2 e sem citologia suspeita para CMT. Resultados: sCT basal foi < 10 ng/ml em 482 pacientes e nenhum possuía CMT. Um paciente com sCT basal > 100 pg/ml realmente possuía CMT. Dos 11 pacientes com sCT basal entre 10 e 100 pg/ml, CMT foi diagnosticado em apenas um. Os dois pacientes com CMT foram submetidos à tireoidectomia total com dissecção eletiva de linfonodos, indicada exclusivamente pela hipercalcitoninemia, e após seis meses apresentaram sCT indetectável. Conclusões: Em pacientes com doença nodular, mesmo sem história ou citologia suspeitas, a sCT pré-operatória é útil para detecção do CMT esporádico. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):312-6

DescritoresCalcitonina; carcinoma medular; doença nodular

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INTRODUCTION

T here is consensus regarding the usefulness of se-rum calcitonin (sCT) in patients with nodular di-

sease and family history of medullary thyroid carcinoma (MTC) or multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN-2) (1-3), or with suspicious cytology for MTC (4). Controversy exists in cases without suspicious history or cytology, with some authors defending routine me-asurement of sCT (1), whereas others consider the evi-dence to be insufficient for this recommendation (2,5).

In the case of patients with an indication for thy-roidectomy, irrespective of sCT, the finding of hyper-calcitoninemia modifies the extent of the procedure (to total thyroidectomy with elective dissection of cervical lymph nodes). This approach enables effective treat-ment of MTC already in the first intervention, without the need for surgical reintervention, which might be necessary when histology reveals this tumor and the first surgery was less extensive (4).

However, the cost of sCT measurement (basal and after stimulation in some cases), which needs to be per-formed in hundreds of patients in order to detect one case of MTC exclusively by this method, and the risk of false-positive results are limitations of routine preopera-tive sCT measurement in patients without suspicious history or cytology.

The different positions on this topic in current guidelines (1-3,5) clearly demonstrate that more stu-dies are desirable. The objective of the present investi-gation was to evaluate the usefulness of sCT in patients with nodular thyroid disease and indication for surgical treatment, and who had no suspicion of MTC in his-tory or cytology.

PATIENTS AND METHODSDesign

Prospective studyPatients

First, patients with nodular thyroid disease and an in-dication for surgery were evaluated. In these cases, the decision for surgery was made before sCT measurement and, therefore, was not influenced by this result. The following patients were excluded: (i) those with a family history of MTC or MEN-2; (ii) those with suspicious cytology or diagnosis of MTC; (iii) and those with known kidney failure, hyperparathyroidism, chronic atrophic gastritis, neuroendocrine tumor, or pulmonary carcino-

ma. Only patients whose indication for surgery was in ac-cordance with current guidelines were included (1-3,5).

Measurement of serum calcitonin and management of the patients

For the measurement of sCT performed 30 days or less before thyroidectomy, patients were asked not to con-sume alcoholic beverages for at least 1 week, and not to use proton pump inhibitors for at least 4 weeks. At the time of measurement, none of the patients had bacterial infections or hypercalcemia.

Patients with basal sCT > 10 pg/mL underwent a calcium stimulation test [rapid venous infusion of 2.5 mg calcium/kg in the form of 10% calcium gluconate (10 ml/min)]. Serum calcitonin was measured before and 2, 5 and 10 min after the infusion of calcium. Pa-tients with stimulated sCT > 100 pg/mL were sub-mitted to total thyroidectomy combined with elective dissection of the cervical lymph nodes (indicated ex-clusively based on the finding of hypercalcitoninemia).

The study was approved by the local Research Ethics Committee.

Assay

Serum calcitonin was measured by an immunochemilu-minescent assay (Immulite, Diagnostic Products Cor-poration, Los Angeles, CA, USA). The sensitivity of the assay was 2 pg/mL.

Fine-needle aspiration biopsy

Fine-needle aspiration biopsy (FNAB) as performed with a 22-gauge needle and a 5- or 10-mL syringe and guided by ultrasound. The smears were analyzed by pa-thologists experienced in thyroid pathology.

RESULTS

A total of 494 patients (374 women and 120 men), ran-ging in age from 12 to 85 years (median: 50 years), were studied. Cytology results are shown in table 1. One hun-dred and twenty-four patients were submitted to partial thyroidectomy (euthyroid patients with unilateral nodu-lar disease and no cytological suspicion of malignancy), and 370 patients were submitted to total thyroidectomy, with cervical lymph node dissection in 65 (62 because of papillary carcinoma cytology and a suspicion of me-tastasis during the perioperative period and 3 exclusively because of the finding of hypercalcitoninemia).

Usefulness of preoperative serum calcitonin

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T1aN0M0 and T1bN1aM0, respectively. Basal sCT was undetectable in the two patients 6 months after the initial surgery.

DISCUSSION

This study included only patients without a suspicion of MTC in history and cytology. In fact, there is con-sensus regarding the usefulness of sCT in patients with family history of MTC or MEN-2 (1-3), or those with suspicious cytology for this cancer (4). Cytology re-sult of MTC may be interpreted as papillary carcino-ma, indeterminate, or even benign (6-8). In addition, in subjects who are at low clinical risk for malignancy, only nodules ≥ 1 cm are submitted to FNAB (5), and an eventual microcarcinoma associated with macrono-dules may therefore not be detected. These arguments favor the measurement of sCT even in patients who al-ready underwent FNAB and whose cytology result is not suggestive of MTC.

We evaluated only patients with surgical indication, irrespective of sCT. In these cases, the finding of hy-percalcitoninemia modifies the extent of the procedure, enabling adequate treatment of possible MTC already in the first intervention. In fact, two cases of MTC di-agnosed by preoperative sCT were submitted to total thyroidectomy and elective cervical lymph node dis-section exclusively based on the finding of hypercalci-toninemia, which led to complete biochemical remis-sion. Specifically in this situation (measurement of sCT

Table 1. Results of cytology in the patients studied

Cytology N

Benign 98

Insufficient (in two ultrasound-guided punctures) 69

Follicular lesion or atypia of undetermined significance (in two punctures)

80

Follicular neoplasm or suspicion of follicular neoplasm 82

Suspicion of malignancy or malignant (except for medullary thyroid carcinoma)

165

Basal sCT was < 10 ng/mL in 482 patients. MTC was not detected in any of these cases. Serum calcitonin was > 100 pg/mL in only one patient and histology confirmed MTC in this case. Finally, 11 patients had basal sCT > 10 ng/mL, but < 100 pg/mL. Histology revealed MTC in one of these patients (the only case with basal sCT > 50 pg/mL). Ten patients with basal sCT > 10 ng/mL (< 50 pg/mL) did not have MTC, and only one of these patients presented stimulated CT > 100 pg/mL. Three patients were submitted to par-tial thyroidectomy. In these cases, MTC in the remnant gland was ruled out by the absence of nodules in post-operative ultrasound scans and a reduction of basal CT to levels < 5 ng/mL six months after surgery. Data of the patients with basal sCT > 10 pg/mL are shown in table 2.

The two patients with MTC were submitted to total thyroidectomy and elective dissection of the cer-vical lymph nodes. Micrometastases were detected in two lymph nodes of one of these patients. The tumors measured 7 and 12 mm, and the initial stages were

Table 2. Data of patients with basal serum calcitonin > 10 pg/mL

Gender Age (years) Cytology Frozen section

Basal sCT (pg/mL)

Stimulated sCT (pg/mL) Surgery Histology

F 78 Benign NA 20 42 TT CG

F 50 Benign NA 25 56 TT CG

M 75 Insufficient NA 12 38 PT CG

F 16 Follicular lesion of undetermined significance NA 18 45 PT PTC

M 50 Atypia of undetermined significance Benign 32 75 TT HT

F 46 Follicular neoplasm NA 112 887 TT + ND MTC

F 62 Follicular neoplasm NA 23 40 PT FA

F 53 Suspicion of PTC Malignancy 56 216 TT + ND MTC

F 72 Suspicion of PTC Malignancy 21 40 TT PTC

F 29 PTC NA 16 31 TT PTC

M 42 PTC NA 30 108 TT + ND PTC + CCH

F 18 PTC NA 25 43 TT PTC

CCH: C-cell hyperplasia; CG: colloid goiter; FA: follicular adenoma; HT: Hashimoto thyroiditis; ND: neck dissection; PT: partial thyroidectomy; PTC: papillary thyroid cancer; sCT: serum calcitonin; TT: total thyroidectomy; NA: not available.


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in patients with surgical indication), the frequency of MTC was 0.4% in the present study. Two other series reported a frequency of 0.5% (9) and 1.37% (10).

Another matter of discussion are the cutoff values of sCT. Whereas sporadic MTC is very unlikely in the presence of basal sCT < 10 pg/mL (9,10), serum con-centration > 100 pg/mL has an excellent positive pre-dictive value (PPV) for this tumor in the absence of any apparent cause (e.g., chronic renal failure, use of pro-ton pump inhibitors, other known secretory tumors) (6,8-21), and stimulation tests are not necessary in these cases. Despite the traditional cutoff value of 100 pg/mL, at least in women, PPV of 100% was reported in many series for basal sCT > 60 pg/mL (6,8-10,12-14,17-21). In agreement with this finding, in the pres-ent study, after known causes of hypercalcitoninemia were excluded, none of the 492 patients without MTC had basal sCT > 40 pg/mL.

In patients in whom a stimulation test is indicated (intermediate basal sCT levels), stimulated sCT < 100 pg/mL also renders sporadic MTC unlikely. In con-trast, PPV of stimulated sCT > 100 pg/mL is contro-versial. Although some studies reported PPV of 100% (8,10,20), many series found a value of only 25% (21), 20% (22), and 0/13 (9) in patients with elevated basal sCT, but < 100 pg/mL, who converted to levels > 100 pg/mL after stimulation. As a consequence, different cutoffs of stimulated sCT have been proposed in the literature (11-13,15,19), and this value remains unde-fined.

In countries such as Brazil where pentagastrin is not readily available, although its importation is pos-sible, calcium can be used for stimulation tests. In ad-dition to being a known stimulus of CT secretion and showing an excellent correlation with post-pentagastrin peak, calcium is better tolerated (13,23). In the present study, all 11 patients with basal sCT between 10 and 100 pg/mL received venous infusion of calcium for the stimulation test. Two of these patients presented stimu-lated sCT > 100 pg/mL, one had MTC and the other had C-cell hyperplasia.

Finally, the strengths of the present study are its prospective design; the fact that cytology was available for all patients; the stimulation test using calcium, and the fact of being the largest Brazilian series evaluating measurement of sCT as a screening method for spo-radic MTC.

We conclude that preoperative measurement of sCT is useful for the detection of sporadic MTC in patients

with nodular thyroid disease, even those without suspi-cious history or cytology for MTC, enabling adequate surgical treatment of this cancer already in the first in-tervention. In cases in which basal sCT does not eluci-date the case, the calcium stimulation test seems to be of value for the identification of patients with MTC.


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case report


Soft tissue metastases from differentiated thyroid cancer diagnosed by 18F FDG PET-CTMetástases em tecidos moles de câncer de tireoide diagnosticadas por 18F FDG PET-CT

Inés Califano1, Sergio Quildrian2, Martín Coduti3, Erica Rojas Bilbao4, José Otero2, Leonardo Califano3

SUMMARYDistant metastases of differentiated thyroid cancer are unusual; lung and bones are the most frequently affected sites. Soft tissue metastases (STM) are extremely rare. We describe two ca-ses of patients with differentiated thyroid cancer metastasizing to soft tissues. Both patients had widespread metastatic disease; clinically asymptomatic soft tissue metastases were found by 18-Fluordeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F FDG PET-CT), and confirmed by cytological and/or histopathological studies. These findings underscore the ability of 18F FDG PET-CT in accurately assessing the extent of the disease, as well as the utility of the method to evaluate regions of the body that are not routinely explored. Arq Bras Endocrinol

Metab. 2013;57(4):317-21

SUMÁRIOAs metástases a distância em carcinoma diferenciado de tireoide são raras. Pulmão e ossos são os lugares mais frequentemente atingidos. As metástases em tecidos moles são extremamen-te infrequentes. Neste artigo, descrevemos dois casos de pacientes com câncer diferenciado de tireoide com metástases em tecidos moles. Ambos os pacientes padeciam de enfermida-de avançada. As metástases em partes moles foram assintomáticas e detectadas mediante 18-Fluordeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (18F FDG PET-CT), sendo confirmadas por citologia e/ou histopatologia. Esses achados ressaltam o valor do 18F FDG PET-CT para a avaliação correta da extensão da enfermidade e a utilidade do método para avaliar regiões do corpo que não são exploradas nos estudos de rotina. Arq Bras Endocrinol Metab.

2013;57(4):317-21

1 Service of Endocrinology, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Universidad de Buenos Aires, Argentina2 Department of Soft Tissues Surgery, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Universidad de Buenos Aires, Argentina3 Department of Head and Neck Surgery, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Universidad de Buenos Aires, Argentina4 Department of Pathology, Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”, Universidad de Buenos Aires, Argentina

Correspondence to:Inés CalifanoService of Endocrinology,Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”,San Martín, 54811407, Caba, Argentina [email protected]

Received on Nov/5/2012Accepted on Nov/28/2012

INTRODUCTION

S oft tissues comprise over 40%-50% of the total body weight; however, hematogenous metastases

to these areas are uncommon. It has been hypothesized that muscle and subcutaneous soft tissue are hostile en-vironments for the survival of cancer cells (1).

Although occasionally soft tissue metastases (STM) may present themselves as painful masses, they are usu-ally asymptomatic. Therefore, they may be an unex-pected finding in imaging studies (2).

Differentiated thyroid cancer (DTC) is character-ized by excellent prognosis and long-term survival. Metastases occur in about 5%-10% of patients. The ma-jor sites of metastases are the lungs and bones. Meta-static disease to skeletal muscle is extremely rare and tends to be diagnosed in patients with advanced stage neoplasms (3).

18-Fluordeoxyglucose positron emission tomogra-phy/computed tomography (18F FDG PET-CT) is a useful method for the localization of disease in DTC

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patients with elevated thyroglobulin and negative whole body radioiodine scan, after thyroidectomy and radio-iodine ablation. Also, the finding of FDG-avid lesions usually implies in poor prognosis. As 18F FDG PET-CT yields whole-body imaging, it is not unusual to find foci of metastatic tissue in previously unsuspected sites; this may lead to the modification of treatment strategies in up to 28% of patients (4).

Two cases of unsuspected STM from DTC that were found by 18F FDG PET-CT are described in this report.

CASE REPORT 1

A 26 year-old male without history of exposure to ra-diation or familial thyroid disease was diagnosed with papillary thyroid cancer (PTC) with peripheral thyroid soft tissues invasion [T3NxM0 EI; risk of recurrence was intermediate according to the ATA guidelines (5) and high according to LATS (6)] in 2002. He was tre-ated elsewhere with total thyroidectomy, lymphadenec-tomy, and 150 mCi131I. In May 2005, four metastatic left cervical lymph nodes were removed. He received an additional 150 mCi131I dose, with a negative post-dose scan. Serum thyroglobulin levels during these procedu-res were not available. Three months later, he was re-ferred to our hospital due to suspicious cervical lymph nodes in the cervical ultrasound. Fine-needle aspiration biopsy (FNAB) confirmed metastatic PTC. The patient underwent a thoroughly surgical revision of the thyroid lodge and lymph node dissection (levels III-IV), which yielded two metastatic lymph nodes out of two resec-ted, the largest measuring 2 cm; the remaining resec-ted material was granulomatous tissue. Subsequently, he had a negative neck ultrasonography. However, six months later, he presented a palpable fixed left cervi-cal mass. FNAB was positive for PTC metastases. Tra-cheal invasion was suspected on CAT scan, and intra-luminal invasion was confirmed by bronchoscopy. In March 2007, asegmental tracheal resection with level VII lymphadenectomy was performed. He received off--label treatment with rosiglitazone as a redifferentiating agent, aiming to restore radioiodine uptake (7) and a new dose of 200 mCi of radioiodine. A post-dose scan showed central neck uptake; stimulated thyroglobulin was 13 ng/mL with negative antibodies. The patient was lost to follow up until a year later; a mass in the upper mediastinum was observed in MRI; he received another dose of 100 mCi of radioiodine, with a nega-

tive post-dose scan, and his stimulated thyroglobulin rose to 96 ng/mL. A18F FDG PET-CT (Figure 1) sho-wed hypermetabolic foci in the mediastinum and lo-wer neck (SUVm 11,2-14,3), in central nervous system (left frontal lobe, SUVm 10,5, which was confirmed by MRI), and paravertebral dorsal soft tissues (SUVm 6,4). FNAB of this lesion was compatible with PTC metastases (Figure 2). Bilateral pulmonary micronodu-les were observed. Gamma knife surgery of the cerebral metastases was performed, as well as 3D external beam radiotherapy (6000 Cgy) to the neck and mediastinum; both lesions remained stable subsequently. The para-vertebral metastases increased its volume. The patient refused surgery and was offered off-label treatment with sunitinib (8).

Figure 1. 18F FDG PET-CT showing FDG uptake in frontal lobe of the brain, neck/mediastinum and dorsal soft tissues.

Soft tissue metastases in thyroid cancer

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CASE REPORT 2

A 64 year-old female with a 30 year history of goiter was diagnosed with follicular variant of papillary thyroid cancer (FVPTC), (T3N0M0 EIII; risk of recurrence was intermediate according to the ATA guidelines, and high according to LATS) in 2003. She was treated el-sewhere with total thyroidectomy and ablation with 100 mCi of radioiodine. She was subsequently lost to follow up until 2006, when she was seen because of dyspnea. Extensive invasion of the larynx through the mucosa was observed; total laryngectomy was perfor-med. Histopathological diagnosis confirmed FVPTC. She was then referred to our hospital on 2007. She was given 200 mCi of radioiodine, the post-dose scan showing faint uptake in the neck. Stimulated thyro-globulin was 860 ng/mL, with negative antibodies. Neck sonogram and bone scan were negative for me-tastases. On the CAT scan, lung micro metastases were observed, as well as a 12-mm image in the pancreas. Levels of CA 19.9 and CEA were normal at that time, sonogram was irrelevant, and close follow-up was de-cided. A new treatment with 200 mCi of radioiodine was given, with a negative post-dose scan and rising thyroglobulin (1,390 ng/mL). A 18F FDG PET-CT scan was performed identifying hypermetabolic foci in the pancreas (a 28 mm mass with SUVmax 3,9), lower abdominal wall (SUVmax 2,4), and right gluteus (30 x 25 mm SUVmax 5,1, Figure 3); stimulated thyroglo-bulin was 3,259 ng/mL, and antibodies were negative. On the MRI the gluteal lesion was solid and hetero-geneous; FNAB showed an adenocarcinoma. A biopsy was performed, confirming PTC metastases (Figure 4). Immunohistological staining revealed positivity for TTF1 and thyroglobulin. FNAB of the abdominal wall

lesion was positive for fibrosis, and FNAB of the pan-creas was unsatisfactory.

Figure 2. FNAB of dorsal soft tissue lesion showing papillary thyroid cancer metastases.

Figure 3. 18 F FDG PET-CT showing a subcutaneous gluteal FDG-avid lesion.

Figure 4. Hematoxilin-eosin showing metastases of papillary thyroid cancer in subcutaneous tissue.

DISCUSSION

Nearly 10% of patients with papillary thyroid carcino-ma and 20%-40% of follicular subtype die on account of their local disease and distant metastases. Reported rates of occurrence of distant metastases in DTC range from 6% to 20% with variation between papillary and follicular subtypes (9). Metastatic disease in DTC has a more favorable course than others malignancies with widespread dissemination, with 10-year survival rates of 50% in the majority of series. The most frequents sites of distant metastases in DTC are the lungs and bones. Other sites of dissemination are brain, liver, skin, pleu-ra, and muscle, but they are less common. Metastases at unusual sites are typical of dedifferentiation, and often arise years after the initial presentation (10).


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Subcutaneous tissue and muscle metastases of DTC are extremely rare events. It is, however, difficult to know the real incidence of this presentation, because reports of cases are scarce (3,10,11-14). According to Song and cols. (15), up to 2011 there were 10 cases of muscle metastases in the English literature.

STM may be an unexpected finding in imaging studies, due to the fact that they are asymptomatic in the majority of the cases. Autopsy series in cancer patients report a prevalence of up to 17% of skeletal muscle metastases (2); therefore, it is likely that most STM remain undetected clinically and radiographically.

Besides the possibility of underdiagnosis, several fac-tors have been implicated in the rare occurrence of STM, such as muscle motion, mechanical tumor destruction, muscle ability to remove tumor-produced lactic acid, changes in pH, accumulation of metabolites, and local temperature of the soft tissue sites. In addition, blood flow is variable, influenced by adrenergic receptors, and subject to variations in tissue pressure affecting cancer implantation. Whether traumatic injury to soft tissue is a risk factor for STM remains undetermined (1).

The most commonly reported malignancies that result in STM are lung, kidney and colon carcinoma (1); STM from DTC are extremely unusual. They tend to be found in patients with advanced disease, such as the cases we are reporting. Both patients had aggressive disease, showing widespread metastatic dissemination with concomitant loss of radioiodine uptake ability.

The 18F FDG PET-CT is a sensitive, noninvasive method that allows simultaneous identification and anatomic localization of metastases in patients with elevated thyroglobulin levels and negative radioiodine whole body scans. Additionally, it also provides prog-nostic information (16). Patients with large tumor volume and elevated SUVm values (as observed in the two cases we report here) are considered to have worse prognosis and shorter survival (17). As 18F FDG PET--CT yields whole-body imaging, it can identify foci of non-radioiodine avid disease in areas that are not rou-tinely explored. As increasing number of PET-CT scans are performed, it is likely that distant metastases in un-usual sites will be more frequently detected. Bae and cols. (18) reported one unsuspected skeletal muscle metastases from papillary thyroid cancer diagnosed by 18F FDG PET TC. The patient also had recurrent dis-ease in the mediastinum.

STM as the presenting feature of DTC are excep-tional (11). In this event, distinction between a met-

astatic neoplasm and a primary soft tissue sarcoma is critical because treatment and prognosis are markedly different (1); cytological or histological confirmation of diagnosis is mandatory. In such case, the histologi-cal feature of epithelioid neoplasm with tubules and papillary structures is suspicious of synovial sarcoma. In this sarcoma, the immunohistochemical study reveals positivity with CK7, CK19, EMA, BCL2, and CD99, but TTF-1 and thyroglobulin are negative. The exhaus-tive study of primary thyroid neoplasm is relevant in the identification of vascular invasion, dedifferentiated areas, extracapsular extension, and evaluation of other component (anaplastic, medullary and tall-cell variant). In both of our patients, extrathyroid extension was noted at diagnosis.

In conclusion, we have reported two cases of skin and muscle metastases of DTC diagnosed by 18F FDG PET CT. Our report underscores the utility of the method in selected cases to confirm the accurate ex-tension of the disease, and the need for cytological or histological confirmation due to the rarity of the diag-nosis.


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apresentação de caso

Plasmaférese pré-tireoidectomia em paciente com tireotoxicose e hepatotoxicidade por propiltiouracil: relato de casoPlasmapheresis before thyroidectomy in a patient with thyrotoxicosis and hepatotoxicity by propylthiouracil: case report

Ronald Freire de Almeida1, Ana Paula Comarella2, Márcio Barcelos Silveira3, Alex Rocha Bernardes da Silva4, Alessandra Ferri Casini5

SUMÁRIOA tireotoxicose é uma rara síndrome clínica decorrente da exacerbação do hipertireoidismo, de etiologia e fatores desencadeantes diversos. A abordagem terapêutica pode ser realizada por meio de medicamentos para bloqueio da síntese, secreção e/ou inibição da ação periférica hor-monal, além de terapia dirigida aos fatores desencadeantes. Entretanto, em casos refratários, a plasmaférese surge como importante opção de tratamento. Relatamos o caso de um paciente com doença de Graves, internado com quadro de hepatotoxicidade grave por propiltiouracil, que evoluiu com tireotoxicose, sendo indicada plasmaférese para rápida redução dos hormô-nios tireoidianos, em preparo para a tireoidectomia total. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):322-6

DescritoresTireotoxicose; plasmaférese; hepatotoxicidade; tireoidectomia

SUMMARYThyrotoxicosis is a rare clinical syndrome resulting from an exacerbation of hyperthyroidism, with various etiology and triggering factors. Its approach may be accomplished by blocking the synthesis of hormones, their secretion and/or inhibition of their peripheral action, besides treating the triggering factors. However, in refractory cases, plasmapheresis appears as an im-portant option for treatment. We report a patient with Graves’ disease who was admitted with thyrotoxicosis and signs of severe hepatotoxicity induced by propylthiouracil. Plasmapheresis was indicated, with the aim of rapidly reducing thyroid hormones in the preparation for total thyroidectomy. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):322-6

KeywordsThyrotoxicosis; plasmapheresis; hepatotoxicity; thyroidectomy

1 Serviço de Radiologia e Endocrinologia, Hospital Universitário Cassiano Antônio de Moraes, Universidade Federal do Espírito Santo (HUCAM-UFES), Vitória, ES, Brasil2 Serviço de Endocrinologia, HUCAM-UFES, Vitória, ES, Brasil3 Unidade de Hemoterapia, Hemocentro, Vitória, ES, Brasil4 Serviço de Clínica Médica, HUCAM-UFES, Vitória, ES, Brasil5 Clínica de Tireoide, Vitória, ES, Brasil

Correspondência para:Alessandra Ferri CasiniAv. Nossa Senhora dos Navegantes, 58129050335 – Vitória, ES, [email protected]

Recebido em 5/Dez/2012Aceito em 16/Mar/2013

INTRODUÇÃO

T ireotoxicose é uma doença caracterizada pela exa-cerbação do hipertireoidismo, responsável por 1%

a 2% das admissões hospitalares. Seu tratamento funda-menta-se em medidas de suporte e controle do hiper-tireoidismo por meio do bloqueio da síntese, secreção e/ou inibição da ação periférica dos hormônios tireoi-

dianos, além do controle dos fatores desencadeantes. Em casos não responsivos, a plasmaférese é um proce-dimento hematológico intensivo que tem sido utilizado no tratamento da crise tireotóxica, por promover troca terapêutica dos elementos plasmáticos, com rápida es-tabilização dos níveis séricos de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) (1,2).

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Plasmaférese e tireotoxicose

OBJETIVO

Relatar o caso de um paciente com tireotoxicose e he-patotoxicidade por propiltiouracil (PTU), submetido à plasmaférese pré-operatória com rápida normalização dos níveis hormonais e posterior realização de tireoi-dectomia total.

RELATO DO CASO

A.A.S., masculino, 37 anos, casado, residente em Tei-xeira de Freitas, BA, procurou atendimento médico em janeiro de 2009 com queixas de emagrecimento (apro-ximadamente 13 kg em 2 meses), associado a sudorese, insônia, agitação e exoftalmia. Os exames revelaram: hormônio tireoestimulante (TSH) < 0,004 μUI/mL (VN: 0,3-5,5 μUI/mL), tiroxina livre (T4L) 5,5 ng/dL (VN: 0,8-1,7 ng/dL), e ultrassonografia (US) de ti-reoide evidenciou bócio difuso e alteração ecotextural. Diagnosticado hipertireoidismo por doença de Graves e iniciado PTU 1.500 mg/dia. Evoluiu com icterícia, dor abdominal e adinamia três semanas após início da medicação. Admitido pela primeira vez no pronto-so-corro do Hospital Universitário Cassiano Antônio de Moraes (HUCAM) com os seguintes exames: TSH < 0,004 μUI/mL (VN: 0,3-5,5 μUI/mL), T4L 1,6 ng/dL (VN: 0,8-1,7 ng/dL), aspartato aminotransferase (AST) 84 U/L (VR: 15-37 U/L), alanina aminotrans-ferase (ALT) 147 U/L (VR: 30-65 U/L), gama gluta-mil transferase (Gama GT) 46 U/L (VR: 5-85 U/L), fosfatase alcalina (FA) 1.190 U/L (VR: 50-136 U/L), bilirrubina total (BT) 31,2 mg/dL (VR: até 1,0 mg/dL), bilirrubina direta (BD) 20 mg/dL (VR: até 0,3 mg/dL), bilirrubina indireta (BI) 10,4 mg/dL (VR: até 0,8 mg/dL), tempo de atividade da protrombina (TAP) 96% (VR: 80-100%), albumina 3,4 g/dL (VR: 3,4-5,0 g/dL).

Suspenso PTU, iniciados dexametasona 8 mg/dia e propranolol até a dose de 200 mg/dia, uma vez que o paciente apresentou piora da taquicardia, sudorese intensa e agitação. Evoluiu com piora progressiva dos exames: AST 112 U/L, ALT 293 U/L, T4L > 7,7 ng/dL. Realizou US abdominal sem anormalidades, sorologia para hepatite A negativa, marcadores sorológicos para hepatite B - HBsAg negativo, Anti-HBs positivo, Anti--HBc IgM e IgG negativos. Autoanticorpos como an-timitocôndria e antimúsculo liso também foram nega-tivos. Indicada tireoidectomia total para normalização rápida dos níveis hormonais, visto que estava contrain-

dicado o uso de antitireoidianos e o iodo radioativo le-varia tempo para início de ação.

EVOLUÇÃO DO CASO

Após definição de conduta terapêutica cirúrgica, o pa-ciente necessitava de preparo pré-operatório no que diz respeito ao controle hormonal. Desse modo, foi então encaminhado à plasmaférese, com extração de 2.555 ml de plasma. Dosagem hormonal realizada imediatamen-te após o procedimento: T4L 2,4 ng/dL – remoção su-perior a 68%, comparado ao último valor anteriormente citado (Figura 1).

T4L9

87

654

Admissão Pré-plasmaférese Pós-plasmaférese

2,47,71,6T4L

3210

ng/d

L

Figura 1. Relação hormonal e plasmaférese.

T4L: tiroxina livre

A evolução dos exames laboratoriais do início do tratamento até após a plasmaférese está mostrada na tabela 1.

Submetido à tireoidectomia total, entretanto evo-luiu com intercorrências clínicas, tais como hipotensão arterial e hipoglicemia (glicemia sérica 21 mg/dL), am-bas responsivas a volume e glicose hipertônica, respec-tivamente. Associado ao quadro apresentou espasmos musculares revertidos com gluconato de cálcio endo-venoso. Evoluiu com difícil desmame ventilatório, sem resposta a estímulos dolorosos. Foi submetido à tomo-grafia computadorizada de crânio, a qual foi normal. Parecer da neurologia sugeriu encefalopatia multifato-rial (causas metabólicas, hemodinâmicas e isquêmicas) e polineuropatia do paciente crítico. Entretanto, após cinco dias de tratamento de suporte sem melhora clí-nica, realizou-se novo T4L, cujo valor foi 0,6 ng/dL. Iniciada, então, levotiroxina 200 mcg/dia com melho-ra clínica progressiva, recuperação da fala, deglutição e movimentos de membros.

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Tabela 1. Evolução dos exames laboratoriais

Pré-PTU Pós-PTU Admissão Pré-plasmaférese Pós-plasmaférese VR

Hemoglobina (g/dL) 13,6 13,7 13,7 10,4 9,7 13,5 a 18

Plaquetas (mil/mm3) 124 185 160 71 57 140 a 450

Bilirrubina total (mg/dL) - 20 31,2 22 18,6 Até 1,1

Bilirrubina direta (mg/dL) - 6,97 20 17,7 14,79 Até 0,3

Bilirrubina indireta (mg/dL) - 13 10,4 4,3 3,8 Até 0,8

AST (U/L) - 71 84 112 121 15 a 37

ALT (U/L) - 114 147 293 203 30 a 65

FA (U/L) - 953 1.190 1.249 183 50 a 136

Gama GT (U/L) - - 46 61 69 5 a 85

Albumina (g/dL) - - 3,4 2,1 2,2 3,4 a 5,0

TAP (%) - - 96% 100% 36,4% 80 a 100

TSH (μUI/mL) < 0,004 - < 0,004 0,008 0,019 0,3 a 5,5

T4 L (ng/dL) 5,5 1,1 1,6 > 7,7 2,4 0,8 a 1,7

(-): não disponível; PTU: propiltiouracil; VR: valor de referência; AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; FA: fosfatase alcalina; Gama GT: gama glutamil transferase; TAP: tempo de atividade de protrombina; TSH: hormônio tireoestimulante; T4L: T4 livre.

Recebeu alta após dois meses de internação também em uso de calcitriol 1,5 mcg/dia e carbonato de cálcio 4,5 g/dia. Exames hormonais de alta: TSH 4,2 μUI/mL e T4L 1,4 ng/dL. Todos os demais exames labo-ratoriais anteriormente alterados encontravam-se nor-mais nesse momento.

DISCUSSÃO

Relatamos um caso clínico de doença de Graves, ini-cialmente tratado com altas doses de PTU que evoluiu com hepatotoxicidade e descompensação clínica após suspensão do antitireoidiano.

Atualmente, existem três modalidades terapêuticas para o tratamento do hipertireoidismo: drogas antiti-reiodianas, iodo radioativo e cirurgia. A escolha, se não houver contraindicação a algum dos métodos, depen-de da disponibilidade do local, experiência do médico--assistente e preferência do paciente (3). Em virtude da hepatotoxicidade medicamentosa apresentada pelo pa-ciente, foram aventadas as possibilidades de realização de iodo radioativo ou tireoidectomia, uma vez que o uso de outra droga antitireoidiana, a exemplo do tapa-zol, estaria contraindicado. Optamos pela cirurgia devi-do à gravidade do caso, uma vez que o iodo radioativo levaria, no mínimo, 30 dias para efeito clínico. Todavia, o risco cirúrgico de um paciente com alteração dos hor-mônios tireoidianos é elevado. Desse modo, em virtude da descompensação tireoidiana, indicamos a plasmafé-rese pré-operatória, com o objetivo de promover um wash-out dos hormônios tireoidianos.

Sabemos que o hormônio tireoidiano apresenta in-fluência sobre o hepatócito. O hipertireiodismo pode cursar com disfunção hepática diretamente pelo au-mento do consumo de oxigênio pelas mitocôndrias e por uma vasoconstrição em território esplâncnico, cau-sando redução no fluxo sanguíneo e consequente hipó-xia perivenular. Igualmente, pode evoluir para necrose hepática centrolubular (4-6). Pode-se observar aumen-to de transaminases em 27% a 33% dos pacientes (7,8), e o aumento de enzimas canaliculares, tais como FA e Gama GT, também é descrito.

Por outro lado, drogas antitireoidianas também po-dem levar à disfunção hepática. Na maioria dos casos, ocorre discreta e transitória elevação das transaminases, entretanto, icterícia, dor abdominal, náuseas, vômitos e anorexia são igualmente descritos. A apresentação clás-sica é de colestase pelo uso do metimazol e hepatite pelo PTU (9-13). Felizmente, a hepatite medicamen-tosa manifesta só ocorre em 0,1% a 1,% dos casos, com recuperação na maioria dos casos após suspensão da droga. O mecanismo da lesão induzida pelas drogas an-titireoidianas ainda é incerto, possivelmente ocorrendo por toxicidade direta dose-dependente ou por reação imunológica desencadeada por linfócitos (14,15).

No caso relatado, o paciente desenvolveu disfunção hepática aguda pelo PTU, necessitando de suspensão deste. Assim, a melhora e posterior normalização da disfunção hepática após suspensão do PTU reforçam a ideia da hepatotoxicidade medicamentosa. Também não podemos descartar a possibilidade de a própria ti-reotoxicose estar associada à lesão hepática.

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A plasmaférese é uma técnica de depuração extra-corpórea do sangue, procedimento no qual se extraem substâncias de alto peso molecular do plasma, como autoanticorpos, imunocomplexos, crioglobulinas, hor-mônios, e imunogobulinas, seguida de reposição de albumina humana ou coloide sintético, além de solu-ção cristaloide. Necessita ainda de reposição de plasma fresco pela possibilidade de coagulopatia não detectável em exames de rotina (16-18). É utilizada no tratamen-to de várias doenças e seu uso no hipertireoidismo está descrito há mais de 25 anos. Baseia-se na remoção rápi-da dos hormônios tireoidianos (especialmente a porção ligada a proteínas plasmáticas), diluição dos hormônios restante pela infusão de plasma e introdução de novos sítios de ligação hormonal (albumina e outras proteínas carreadoras). O uso da plasmaférese no hipertiroidismo já foi proposto como alternativa terapêutica em hepatite fulminante (19), agranulocitose, vasculite cutânea, rea-ção urticariforme grave, tireotoxicose induzida por iodo – Categoria III da American Association of Blood Banks (20). Apresenta aceitável nível de segurança, possibili-tando viabilidade ética do procedimento, pesando-se o risco inerente ao procedimento, os custos agregados e o benefício potencial para o paciente. Porém, ainda neces-sita de novos estudos para elevar o nível de evidência, os quais são dificultados pela raridade de casos relatados e falta de homogeneidade terapêutica. As indicações mais precisas e a ocorrência de efeitos colaterais, bem como seu tratamento, necessitam ser validados.

Interessante ressaltar algumas intercorrências obser-vadas durante a evolução do caso. Do ponto de vista clínico, durante a admissão hospitalar, a despeito do uso de PTU e imediatamente após a plasmaférese e ci-rurgia, não podemos descartar o efeito de intercorrên-cias graves e da cirurgia em baixar relativamente o nível de T4L, tal como ocorre na síndrome do eutiroidiano doen te. Outro ponto a ser destacado foi a queda do T4L de 2,4 ng/dL (pré-plasmaférese e tireoidectomia) para 0,6 ng/dL, em apenas cinco dias, para explicar seu rebaixamento do nível de consciência. Uma hipótese para esse fato seria a ação mantida da plasmaférese sobre o sequestro do hormônio livre, que foi gradativamente reduzindo seu nível. Por outro lado, do ponto de vis-ta da plasmaférese, nosso paciente apresentou discre-tas complicações como coagulopatia e plaquetopenia, prontamente revertidas com infusão de concentrado de plaquetas e plasma fresco congelado.

Concluindo, temos que a plasmaférese é uma al-ternativa segura, efetiva e viável quando o paciente

encontra-se em tireotoxicose e outras terapias estão contraindicadas, possibilitando rápido controle hormo-nal e estabilização clínica como ponte para a terapêutica definitiva.

Agradecimentos: ao Sr. A.A.S., paciente do caso.


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case report


Long-term follow-up after resection of thyroid metastases from hepatocellular carcinoma in noncirrhotic liver Acompanhamento de longo prazo após a ressecção de metástases na tiroide de carcinoma hepatocelular em fígado cirrótico

Ivonete Sandra de Souza e Silva1, Adriano Miziara Gonzáles2, Marcelo Moura Linhares2, Alcides Salzedas Neto3, Denis Szejnfeld4, Giuseppe D’Ippolito4, Gaspar de Jesus Lopes Filho2, Valeria Pereira Lanzoni5, Carla Adriana Matos1

SUMMARYThyroid metastasis from hepatocellular carcinoma (HCC) is rare, and has poor prognosis. We report the case of a 62-year-old woman seen at our clinic because of the occurrence of a slightly painful abdominal mass. At that time, alpha-fetoprotein concentration was very high, reaching 49,831.7 ng/mL. Abdominal ultrasound showed a heterogeneous mass in segment IV of the liver, which was diagnosed as HCC upon MRI. The patient underwent surgical resection and histological analysis of the specimen confirmed HCC. Metastases to the thyroid were detected 17 months after liver resection. Although the presence of metastases indicates advanced disease, thyroidectomy was performed, since no other distant metastases were detected. In fact, the patient is doing well 3 years after thyroidectomy and regular imaging exams showed no tumor recurrence. Current alpha-fetoprotein concentration is 8 ng/mL. In conclusion, thyroid metastasis from HCC is un-common and short-term survival is expected. However, surgical resection should be encouraged, especially in the case of solitary metastases. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):327-31

SUMÁRIOAs metástases de carcinoma hepatocelular (CHC) em tiroide são raras e o prognóstico é ruim. Relatamos o caso de uma paciente de 62 anos de idade atendida em nossa clínica devido a uma massa abdominal levemente dolorida. Naquele momento, a concentração de alta-fetoproteína era muito alta, chegando a 49.831,7 ng/mL. O ultrassom de abdômen mostrou uma massa he-terogênea no segmento IV do fígado, que foi diagnosticada como CHC por meio de ressonância magnética. A paciente foi submetida a uma ressecção cirúrgica, e a análise histológica do espé-cime confirmou o CHC. As metástases na tiroide foram detectadas 17 meses após a ressecção do fígado. Embora a presença de metástases indique doença avançada, a tiroidectomia foi feita porque não foram detectadas outras metástases distantes. De fato, três anos após a tiroidecto-mia, a paciente está bem e os exames de rotina mostraram não haver recorrência do tumor. A concentração atual de alfa-fetoproteína é de 8 ng/mL. Concluiu-se que as metástases de CHC em tiroide não são comuns e espera-se uma sobrevida curta. Entretanto, deve-se encorajar a ressec-ção cirúrgica, especialmente no caso de metástases solitárias. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(4):327-31

1 Department of Gastroenterology, Hepatology Unit, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP, Brazil2 Department of Surgery, Liver Transplant Unit, Unifesp, São Paulo, SP, Brazil3 Department of Pediatric Surgery, Unifesp, São Paulo, SP, Brazil4 Department of Diagnostic Radiology, Unifesp, São Paulo, SP, Brazil 5 Department of Pathology, Unifesp, São Paulo, SP, Brazil

Correspondence to:Ivonete Sandra de Souza e Silva Department of Gastroenterology,Universidade Federal de São Paulo Rua Botucatu, 74004023-900 – São Paulo, SP, [email protected]

Received on Jan/30/2013Accepted on Feb/18/2013

INTRODUCTION

H epatocellular carcinoma (HCC) is the most com-mon primary tumor of the liver and is respon-

sible for more than 250,000 deaths worldwide every year (1). The natural history of HCC is devastating and mean survival is less than 1 year if untreated (2). Liver

transplant and resection are considered to be curative treatments. Other therapeutic options exist, such as lo-coregional and systemic treatment. Locoregional treat-ment is a good choice and has been widely used with good response in terms of survival and maintenance of the patient on the liver transplant waiting list (3). Cur-

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Hepatocellular carcinoma metastasis to the thyroid

rent systemic treatment is rapidly advancing but, so far, it has only shown slight increase in survival (4,5). Short survival is observed for patients with distant metastases, even with the current treatments. The most common sites of metastases from HCC are the lungs, intra-ab-dominal lymph nodes, and bones (6,7). Many patients with metastases are in an advanced stage of liver disease; only few curative treatment options exist in these cases, and the prognosis is poor (8).

We report the rare case of a patient with HCC me-tastasizing to the thyroid after hepatectomy, and who presented a favorable clinical outcome after metastasis resection.

CASE REPORT

A 62-year-old woman sought the liver transplant service in September 2006 because of the occurrence of a slightly painful abdominal mass 6 months earlier. An abdominal ultrasound scan performed in August 2006 showed liver with preserved shape and size, slightly irregular contour, and finely heterogenous echotexture. A hyperechogenic and heterogenous mass with partially defined margins and lobulated contour, measuring 7.3 x 5.8 x 5.4 cm, was detected in segment IV. The clinical history of the patient included thyroid goiter since 1970, and blood transfusion in 1986 due to an ectopic pregnancy. The patient reported no excessive alcohol consumption, use of medications, diabetes, high blood pressure, or dysli-pidemia. General health status was good, and physical examination showed slightly enlarged thyroid due to goiter, and a hard abdominal mass with ill-defined mar-gins located in the right upper quadrant. The body mass index of the patient was 22 kg/m2.

Laboratory analysis of serum parameters showed the following results: aspartate aminotransferase, 114 IU/L; alanine aminotransferase, 220 IU/L; alkaline phosphatase, 338 IU/L; gamma-glutamyltransferase, 178 IU/L; albumin, 4.2 g/dL; prothrombin time, 11.2 seconds; hemoglobin, 13.4 g/dL, and plate-let count, 283,000/μL. Thyroid function tests were normal. Serum alpha-fetoprotein was extremely high (12,070.9 ng/mL), reaching 49,831.7 ng/mL. Sero-logy for hepatitis B and C virus was negative. No HCV RNA was detected by PCR. Serum iron tests were nor-mal. Autoantibodies were negative.

Magnetic resonance imaging (MRI) of the abdo-men performed 3 months later revealed the presence of three nodular formations in the liver, which presented

the following characteristics: one nodular formation with well-defined margins and regular contour, mea-suring approximately 7.7 x 3.8 cm, located in segment IV. Contrast injection revealed early enhancement (ar-terial phase) associated with late capsule enhancement. Washout of tumor contrast material was seen on equili-brium-phase image. The findings indicated HCC. The two other nodular areas measuring 2.3 x 1.9 cm and 0.9 x 0.8 cm, respectively, were located in segments II and VIII. Contrast injection revealed globule-like enhancement from the periphery to the center. The latter image probably corresponded to hemangiomas.

A workup for distant metastases including compu-ted tomography (CT) of the lungs. 99mTc bone scinti-graphy was negative.

The tumor was treated by transcatheter arterial em-bolization (TACE), which reduced its size (Figure 1A-B). However, the patient became intolerant after two sections of TACE, and the treatment was discontinued. After discussion of the case by radiologists, surgeons and physicians, the patient was placed on the liver transplant list. However, while waiting for a liver trans-plant, liver function tests remained normal and there was no evidence of portal hypertension or distant me-

Figure 1. (A) Digital angiogram showing hypervascular liver nodule with diffuse lipiodol retention. (B) Axial computed tomography images showing a hepatic nodule in segment IV with homogenous and complete opacification and the presence of lipiodol.

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tastases. New discussion of the case led to the decision on hepatectomy. Anatomopathological examination of the partial hepatectomy specimen confirmed the diag-nosis of HCC and showed a tumor measuring 3.5 cm in diameter (Figure 2A). The tumor grade was 2 accor-ding to the classification of Edmondson and Steiner. No microvascular invasion was observed and analysis of tumor-free liver samples showed steatohepatitis with an NAFLD activity score of 4 (Figure 2B-C) (9). TNM staging was pT1, pNx, pMx. Other findings included a cavernous hemangioma measuring 2.5 cm in diameter. No liver cirrhosis, cholestasis, or portal vein thrombosis were found.

After liver resection, the patient developed an in-tra-abdominal abscess that was treated using drainage and antibiotics. The patient required several months to recover. Serum alpha-fetoprotein levels continued to be high (> 30,000 ng/mL), although no liver, lymph node, bone, or lung metastases could be detected by imaging exams. Seventeen months later, the patient complained of mild dysphagia and enlarged neck, whi-ch was identified by fine-needle aspiration as a secon-dary focus of HCC.

Since no further metastases were detected outside the liver, the patient recovered well from surgery, and there was no recurrence of HCC in the liver, solitary metastases in the thyroid were suspected and the patient underwent total thyroidectomy. Anatomopathological examination showed a thyroid gland weighing 362 g and measuring 16.0 x 11.3 x 5.5 cm, and two nodules compatible with colloid goiter. There were two other metastatic nodu-les, the larger one measuring 7.5 x 5.0 cm. Tumor cells showed a distinctive histologic trabecular pattern (Figure 3A). Immunohistochemical staining showed that tumor cells were positive for monoclonal antibody HepPar-1 (Figure 3B), anticytokeratin (CAM-5.2), CD-10 (Figure 3C), and polyclonal antiserum to carcinoembryonic an-tigen (pCEA). However, neoplastic cells were negative for thyroglobulin and thyroid transcription factor 1. The immunological feature established the diagnosis of me-tastatic HCC to the thyroid (Figure 3).

Despite her advanced clinical disease, the patient is doing surprisingly well, and no recurrence of the tumor was detected by regularly imaging exams (MRI and bone scan) 3 years after thyroidectomy. In addition, al-pha-fetoprotein concentration decreased to 8 ng/mL and continues to be normal.

DISCUSSION

Liver cancer is the third leading cause of cancer-related death, exceeded only by cancer of the lungs and stoma-ch. HCC typically occurs in the setting of liver cirrhosis, especially when associated with hepatitis C or B virus infection and alcoholic cirrhosis. The development of metastases results in a poor prognosis. We report here the case of a patient with metastases to the thyroid that presented a long-term follow-up after resection. The clinical evolution of the patient has been satisfactory 4 years after tumor resection and 3 years after metastasis resection, without apparent recurrence of the tumor in the liver or other organs.

Figure 2. High-power microscopic view of liver slides showing: (A) Encapsulated hepatocellular carcinoma. Note the compact pattern with compressed sinusoids (H&E). (B) Mild nonalcoholic steatohepatitis with steatosis in zone 3, hepatocyte ballooning degeneration (H&E). (C) Perisinusoidal collagen deposition in zone 3 (reticulin).

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The most common sites of HCC metastases are the lungs (> 50%), abdominal lymph nodes (41%), and bo-nes (28%) (6). The adrenal glands are also frequently affected (6,10). Metastases to the thyroid are rare and few cases have been reported in the literature. In fact, we found only four other cases of HCC with thyroid metastases prior to the present case (11-13). Therefore, the differential diagnosis with primary thyroid tumor is

mandatory. In the present case, histological and immu-nohistochemical analysis of the surgical thyroid speci-men left no doubts about the diagnosis of metastatic HCC.

The suspicion of metastases from HCC to the thyroid is very difficult due to the lack of symptoms, a fact that delays the diagnosis. Toshima and cols. (14) reported a similar case of a 74-year-old man who under-went hepatectomy for HCC. About 22 months later, des-gamma-carboxy prothrombin levels were elevated in the presence of normal alpha-fetoprotein. However, no recurrent HCC was detected using contrast-enhan-ced CT, bone scintigraphy, and upper gastrointestinal endoscopy. Physical examination revealed no palpable neck nodule and the patient had no symptoms. Only fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission to-mography/computed tomography (FDG-PET/CT) was able to detect a small nodule in the thyroid, which was confirmed to be metastatic HCC by fine needle biopsy. In the present case, alpha-fetoprotein levels re-mained high after hepatectomy, a finding that suggests the presence of a synchronous tumor, but this suspi-cion was not confirmed by imaging exams, although no PET/CT scan had been done. After 17 months, the patient complained of dysphagia when a new thyroid nodule was detected, and the biopsy confirmed a metas-tatic HCC to the thyroid. It is likely that the tumor was already present when the hepatectomy was performed.

The natural history of metastatic HCC is very short survival, and current treatments are somehow ineffec-tive. Liang and cols. (12) reported a case of HCC me-tastases to the thyroid and lymph node involvement in a 54-year-old man who remained alive only about 8 months after thyroidectomy. At that time, liver HCC had relapsed. Advanced thyroid involvement and recur-rence of HCC in the liver might have contributed to the short survival even after thyroid resection. In con-trast, the present patient had no lymph node involve-ment, there was no recurrence of HCC in the liver, and the metastases to the thyroid appeared to be solitary. In addition, there was no evidence of liver cirrhosis and liver function was preserved as confirmed by serum li-ver function tests. In fact, the patient became symp-tom-free after thyroidectomy, serum alpha-fetoprotein levels decreased to the normal range, and subsequent imaging exams found no evidence of tumor recurrence in the liver or at any other distant sites. Therefore, the patient continues to be alive and tumor-free 3 years af-ter thyroidectomy.

Figure 3. High-power microscopic view of thyroid slides showing: (A) Metastatic hepatocellular carcinoma (left) in thyroid (right) H&E. (B) Cytoplasmic HepPar-1 staining on tumor cells (arrow). (C) CD10 immunostaining of bile canaliculi (arrows).


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We reported a rare case of HCC in noncirrhotic li-ver and metastases to the thyroid in a 62-year-old wo-man, who presented an excellent unusual evolution. Complete resection of both the liver tumor and thyroid metastases solved the symptoms, and there were no signs of recurrence of the tumor. Therefore, surgical approach of solitary metastases from HCC may be con-sidered, since it may prolong patient survival.


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7. Natsuizaka M, Omura T, Akaike T, Kuwata Y, Yamazaki K, Sato T, et al. Clinical features of hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastases. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20(11):1781-7.

8. Okusaka T, Okada S, Ishii H, Nose H, Nagahama H, Nakasuka H, et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma patients with extrahe-patic metastases. Hepatogastroenterology. 1997;44(13):251-7.

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10. Yuki K, Hirohashi S, Sakamoto M, Kanai T, Shimosato Y. Growth and spread of hepatocellular carcinoma. A review of 240 conse-cutive autopsy cases. Cancer. 1990;66(10):2174-9.

11. Masuda T, Fukuya T, Ono M, Mitsuyama S, Toyoshima S. Thyroid metastasis from hepatocellular carcinoma as an initial presenta-tion: a case report. Radiat Med. 2001;19(1):43-6.

12. Liang HH, Wu CH, Tam KW, Chai CY, Lin SE, Chen SC. Thyroid me-tastasis in a patient with hepatocellular carcinoma: case report and review of literature. World J Surg Oncol. 2007;5:144.

13. Tsou PL, Chang TC. Ultrasonographic and cytologic findings of metastatic cancer in the thyroid gland. J Formos Med Assoc. 2001;100(2):106-12.

14. Toshima T, Taketomi A, Shirabe K, Takeishi K, Motomura T, Mano Y, et al. Solitary asymptomatic thyroid metastasis from hepatocellu-lar carcinoma detected by FDG-PET/CT. Case Rep Gastroenterol. 2010;4(2):279-85.


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errata

Correção do Artigo

Molecular markers in the diagnosis of thyroid nodulesLaura S. Ward, Richard T. Kloos

Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(2):89-97

Figure 3. Negative predictive value (NPV) of Afirma (20) and a Mutational Panel (38) according to the prevalence of malignancy.

Figure 3. Negative predictive value (NPV) of Afirma (20) and a Mutational Panel (38) according to the prevalence of malignancy.

Leia-se:

100%

95%

90%

85%

80%10% 15%

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20% 25% 30%Prevalence (risk) of malignancy

Atypia/FLUS

NPV A�rma NPV Mutational Panel

NPV

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Prevalence (risk) of malignancy

Atypia/FLUS

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NPV

Na Figure 3, onde se lê:

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Instruções para autoresInformações Gerais Ressaltamos a importância de seguir estas instruções com atenção. O não res-peito às normas acarretará atrasos ao processo de revisão do manuscrito (MS). O MS deve ser apresentado exclusivamente para os ABE&M, nunca ter sido publicado ou estar sob consideração para publicação, em forma substancial, em outro periódico, profissional ou leigo. O MS deve ser redigido em Inglês ou Português, em conformidade com as especificações descritas abaixo. Aos autores que não são fluentes na forma escrita do idioma inglês, recomenda--se que seu MS seja revisado e editado por um expert nesse sentido antes da apresentação. Essa iniciativa deve facilitar e acelerar todo o processo de revi-são e potencial publicação do seu MS.

Trabalhos que não cumpram esses requisitos serão devolvidos ao autor para adequação necessária antes da revisão pelo corpo edito-rial. Todas as submissões são a princípio cuidadosamente avaliadas pelos edito-res científicos. Os MS que não estejam em conformidade com os critérios gerais para publicação serão devolvidos aos autores no período de três a cinco dias. Os MS em conformidade são enviados habitualmente para dois revisores.

Categorias de Manuscritos Contribuições originais de pesquisa podem ser submetidas aos ABE&M como artigo original ou comunicação resumida. Outras categorias especiais de MS são descritas abaixo. Todos os MS devem seguir as limitações de nú-mero de palavras para o texto principal, conforme especificado a seguir. O número total de palavras não inclui o resumo, as referências ou legendas de tabelas e figuras. O número de palavras deve ser anotado na página de rosto, juntamente com o número de figuras e tabelas. O formato é semelhante para todas as categorias de MS e é descrito em detalhes na seção “Preparação do Manuscrito”.

Artigos Originais O artigo original é um relatório científico dos resultados de pesquisa original, clínica ou laboratorial, que não tenha sido publicado, ou submetido para pu-blicação, em outro periódico, seja em papel ou eletronicamente. O artigo original não deve exceder 3.600 palavras no texto principal, incluir mais de seis figuras e tabelas, e deve possuir até 35 referências.

Comunicação ResumidaA comunicação resumida consiste de dados originais de importância sufi-ciente para justificar a publicação imediata. É uma descrição sucinta dos re-sultados confirmatórios ou negativos de um estudo focado, simples e objetivo. Objetividade e clareza aumentam a possibilidade de um manuscri-to ser aceito para publicação como comunicação rápida. O texto principal deve ter no máximo 1.500 palavras, até 20 referências e não mais que duas ilustrações (tabelas ou figuras ou uma de cada).

Artigos de Revisão Os ABE&M publicam artigos de revisão que apresentam uma avaliação crítica e abrangente da literatura sobre questões atuais no campo da endocrinolo-gia e da metabologia nas áreas clínica ou básica. Todos os artigos de revisão são submetidos preferencialmente após convite dos ABE&M e estão sujeitos à revisão pelos pares. Artigos nesta categoria são encomendados pelos edi-tores a autores com experiência comprovada na área de conhecimento, ou quando a proposta direcionada pelos autores em contato prévio receber a aprovação do conselho editorial. Esses MS não devem ter mais de 4.000 pa-lavras no texto principal, não podem incluir mais de quatro figuras ou tabelas e devem conter até 60 referências. Os autores devem mencionar a fonte e/ou solicitar autorização para o uso de figuras ou tabelas publicadas previamente.

Diretrizes ou Consensos Consensos ou diretrizes propostos por sociedades de profissionais, forças--tarefa e outras associações relacionadas com a Endocrinologia e Metabolo-gia podem ser publicadas pelos ABE&M. Todos os MS serão submetidos à revisão por pares, devem ser modificáveis em resposta às críticas e serão publicados apenas se cumprirem as normas editoriais da revista. Esses MS habitualmente não devem ultrapassar 3.600 palavras no texto principal, não devem incluir mais de seis figuras e tabelas e devem conter até 60 referências.

Relato de Caso Comunicação breve utilizada para apresentar relatos de casos, ou de caso isolado, de importância clínica ou científica. Estes relatórios devem ser con-cisos e objetivos. Devem conter dados de pacientes isolados ou de famílias que adicionem substancialmente conhecimento a etiologia, patogênese e história natural da condição descrita. O relato de caso deve conter até 2.000 palavras, não incluir mais de quatro figuras e tabelas, e deve conter até 30 referências.

Carta ao Editor Cartas ao Editor podem ser apresentadas em resposta a artigos publicados nos ABE&M nas últimas três edições. As cartas devem ser breves comentá-rios relacionados a pontos específicos, de acordo ou desacordo, com o traba-lho publicado. Dados originais publicados relacionados ao artigo publicado são estimulados. As cartas podem ter no máximo 500 palavras e cinco refe-rências completas. Figuras e tabelas não podem ser incluídas.

Preparação do Manuscrito

Formato Geral Os ABE&M exigem que todos os MS sejam apresentados em formato de coluna única, seguindo as seguintes orientações: • OmanuscritodeveserapresentadoemformatoWord.• Todootextodeveseremespaçoduplo,commargensde2cmdeambos

os lados, usando fonte Times New Roman ou Arial, tamanho 11. • Todas as linhas devem ser numeradas, nomanuscrito inteiro, e todoo

documento deve ser paginado. • Todasastabelasefigurasdevemsercolocadasapósotextoedevemser

legendadas. Os MS submetidos devem ser completos, incluindo a página de título, resumo, figuras e tabelas. Documentos apresentados sem todos esses componentes serão colocados em espera até que o manuscrito este-ja completo.

Todas as submissões devem incluir: • Umacartainformandoaimportânciaerelevânciadoartigoesolicitando

que este seja para publicação nos ABE&M. No formulário de inscrição, os autores podem sugerir até três revisores específicos e/ou solicitar a exclu-são de até outros três.

O manuscrito deve ser apresentado na seguinte ordem: 1. Página de título. 2. Resumo (ou Sumário para os casos clínicos). 3. Texto principal. 4. Tabelas e figuras. Devem ser citadas no texto principal em ordem numérica. 5. Agradecimentos. 6. Declaração de financiamento, conflitos de interesse e quaisquer subsídios

ou bolsas de apoio recebidos para a realização do trabalho. 7. Referências.

Página de Título A página de rosto deve conter as seguintes informações: 1. Título do artigo. 2. Nomes completos dos autores e coautores, departamentos, instituições,

cidade e país. 3. Nome completo, endereço postal, e-mail, telefone e fax do autor para cor-

respondência. 4. Título abreviado de, no máximo, 40 caracteres para títulos de página. 5. Palavras-chave (recomenda-se usar MeSH terms e até 5). 6. Número de palavras – excluindo a página de rosto, resumo, referências,

figuras e tabelas. 7. Tipo do manuscrito.

Resumos Todos os artigos originais, comunicados rápidos e relatos de casos deverão ser apresentados com resumos de, no máximo, 250 palavras. O resumo deve conter informações claras e objetivas sobre o estudo de modo que possa ser compreendido, sem consulta ao texto. O resumo deve incluir quatro seções que refletem os títulos das seções do texto principal. Todas as informações relatadas no resumo devem possuir origem no MS. Recomenda-se o uso de frases completas para todas as seções do resumo.

Introdução O propósito da introdução é estimular o interesse do leitor para o trabalho em questão com uma perspectiva histórica e justificando seus objetivos.

Materiais e Métodos Deve ser descrito em detalhe como o estudo foi conduzido de forma que outros investigadores possam avaliar e reproduzir o trabalho. A origem dos hormônios, produtos químicos incomuns, reagentes e aparelhos deve ser indicada. Para os métodos modificados, apenas as novas modificações de-vem ser descritas.

Resultados e Discussão A seção Resultados deve apresentar brevemente os dados experimentais tanto no texto quanto por tabelas e/ou figuras. Deve-se evitar a repetição no texto dos resultados apresentados nas tabelas. Para mais detalhes sobre a preparação de tabelas e figuras, veja a seguir. A Discussão deve focar na in-terpretação e no significado dos resultados, com comentários objetivos, con-cisos, que descrevam sua relação com outras pesquisas nessa área.

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Na Discussão, deve-se evitar a repetição dos dados apresentados em Resul-tados, pode-se conter sugestões para explicá-los e deve-se terminar com as conclusões.

Autoria Os ABE&M adotam as diretrizes de autoria e de contribuição definidas pelo Comitê Internacional de Editores de Periódicos Médicos (www.ICMJE.org). A coautoria irrestrita é permitida. O crédito de autoria deve ser baseado ape-nas em contribuições substanciais para: 1. concepção e desenho, análise ou interpretação de dados; 2. redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual; 3. aprovação final da versão a ser publicada. Todas essas condições devem ser respeitadas. O primeiro autor é responsá-vel por garantir que todos os autores contribuíram para a realização do MS e concordaram com seu conteúdo e sua submissão aos ABE&M.

Conflito de Interesses Uma declaração de conflito de interesse para todos os autores deve serincluí da no documento principal, seguindo o texto, na seção Agradecimen-tos. Mesmo que os autores não tenham conflito de interesse relevante a di-vulgar, devem relatar na seção Agradecimentos.

Agradecimentos A seção Agradecimentos deve incluir os nomes das pessoas que contribuí-ram para o estudo, mas não atendem aos requisitos de autoria. Os autores são responsáveis por informar, a cada pessoa listada na seção de agradeci-mentos, sua inclusão e qual sua contribuição. Cada pessoa listada nos agra-decimentos deve dar permissão – por escrito, se possível – para o uso de seu nome. É da responsabilidade dos autores coletar essas informações.

Referências As referências da literatura devem estar em ordem numérica (entre parênte-ses), de acordo com a citação no texto, e listadas na mesma ordem numérica no final do manuscrito, em uma página separada. Os autores são responsá-veis pela exatidão das referências. O número de referências citadas deve ser limitado, como indicado anteriormente, para cada categoria de apresentação.

Tabelas Astabelasdevemserapresentadasnomesmoformatoqueoartigo(Word).Atenção: não serão aceitas tabelas com arquivos em Excel. As tabelas devem ser autoexplicativas e os dados não devem ser repetidos no texto ou em figu-ras e conter as análises estatísticas. As tabelas devem ser construídas de forma simples e serem compreensíveis sem necessidade de referência ao texto.Cadatabeladeveterumtítuloconciso.Umadescriçãodascondiçõesexperimentais pode aparecer em conjunto como nota de rodapé.

Gráficos e Figuras Todos os gráficos ou figuras devem ser numerados. Os autores são respon-sáveis pela formatação digital, fornecendo material adequadamente dimen-sionado. Todas as figuras coloridas serão reproduzidas igualmente em cores na edição online da revista, sem nenhum custo para os autores. Os autores serão convidados a pagar o custo da reprodução de figuras em cores na re-vista impressa. Após a aceitação do manuscrito, a editora fornecerá o valor dos custos de impressão.

Fotografias Os ABE&M preferem publicar fotos de pacientes sem máscara. Encorajamos os autores a obter com os pacientes ou seus familiares, antes da submissão do MS, permissão para eventual publicação de imagens. Se o MS contiver imagens identificáveis do paciente ou informações de saúde protegidas, os autores devem enviar autorização documentada do próprio paciente, ou pais, tutor ou representante legal, antes de o material ser distribuído entre os edi-tores, revisores e outros funcionários dos ABE&M. Para identificar indiví-duos, utilizar uma designação numérica (por exemplo, Paciente 1); não utilizar as iniciais do nome.

Unidades de Medida Os resultados devem ser expressos utilizando o Sistema Métrico. A tempera-tura deve ser expressa em graus Celsius e tempo do dia, usando o relógio de 24 horas (por exemplo, 0800 h, 1500 h).

Abreviaturas Padrão Todas as abreviaturas no texto devem ser definidas imediatamente após a primeira utilização da abreviatura.

PacientesPara que o MS seja aceito para submissão, todos os procedimentos descritos no estudo devem ter sido realizados em conformidade com as diretrizes da Declaração de Helsinque e devem ter sido formalmente aprovados pelos co-mitês de revisão institucionais apropriados, ou seu equivalente.

As características das populações envolvidas no estudo devem ser detalha-damente descritas. Os indivíduos participantes devem ser identificados ape-nas por números ou letras, nunca por iniciais ou nomes. Fotografias de rostos de pacientes só devem ser incluídas se forem cientificamente relevan-tes. Os autores devem obter o termo de consentimento por escrito do pacien-te para o uso de tais fotografias. Para mais detalhes, consulte as Diretrizes Éticas.

Os pesquisadores devem divulgar aos participantes do estudo potenciais conflitos de interesse e devem indicar que houve essa comunicação no MS.

Animais de Experimentação Deve ser incluída uma declaração confirmando que toda a experimentação descrita no MS foi realizada de acordo com padrões aceitos de cuidado ani-mal, como descrito nas Diretrizes Éticas.

Descrição Genética Molecular Usarterminologiapadrãoparaasvariantespolimórficas,fornecendoosnú-meros de rs para todas as variantes relatadas. Detalhes do ensaio, como, por exemplo, as sequências de iniciadores de PCR, devem ser descritos resumi-damente com os números rs. Os heredogramas devem ser elaborados de acordo com as normas publicadas em Bennett et al. J Genet Counsel. 2008.17:424-33. DOI 10.1007/s10897-008-9169-9.

Nomenclaturas Para genes, use a notação genética e símbolos aprovados pelo Comitê de NomenclaturaHUGOGene(HGNC)–(http://www.genenames.org/~~V).

Para mutações, siga as diretrizes de nomenclatura sugeridas pela Sociedade HumanGenomeVariation(http://www.hgvs.org/mutnomen/).

• FornecerediscutirosdadosdoequilíbrioHardy-Weinbergdospolimorfis-mosanalisadosnapopulaçãoestudada.OcálculodoequilíbriodeHardy--Weinbergpodeajudarnadescobertadeerrosdegenotipagemedoseuimpacto nos métodos analíticos.

• Fornecerasfrequênciasoriginaisdosgenótipos,dosalelosedoshaplóti-pos.

• Sempre que possível, o nome genérico das drogas deve ser referido.Quando um nome comercial de propriedade é usado, ele deve começar com letra maiúscula.

• Siglasdevemserusadascommoderaçãoetotalmenteexplicadasquandousadas pela primeira vez.

TRABALHOS APRESENTADOS EM INGLÊS O MS deve ser escrito em inglês claro e conciso. Evite jargões e neologismos. A revista não está preparada para realizar grandes correções de linguagem, o que é de responsabilidade do autor. Se o inglês não é a primeira língua dos autores, o MS deve ser revisado por um especialista em língua inglesa ou um nativo. Para os não nativos da língua inglesa e autores internacionais que gostariam de assistência com sua escrita antes da apresentação, sugerimos o serviço de edição científica do American Journal Experts (http://www.jour-nalexperts.com/index.php) ou o PaperCheck (http://www.papercheck.com/).

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Instructions for authorsGeneral InformationWeemphasizetheimportanceoffollowingtheseinstructionscarefully.Failu-retodosowilldelaytheprocessingofyourmanuscript.ManuscriptsshouldbesubmittedsolelytoABE&Mandmaynothavebeenpublished,orbeunderconsiderationforpublication,inanysubstantialforminanotherperiodical–rofessionalorlay.Manuscripts must be written in idiomatic English or Portuguese and conform to the specifications described below. If authors are not fluent in written me-dicalandscientificEnglish,theyarestronglyencouragedtohavetheirma-nuscriptsreviewedandeditedbyanexpertEnglishwriterpriortosubmission.This will increase the chances that the paper will be accepted and will speed the publication of those manuscripts that are accepted.

Papers that do not meet these requirements will be returned to the author for necessary revision before formal review.Allsubmissionsareinitiallyevaluatedindepthbythescientificeditors.Pa-pers that do not conform to the general criteria for publication will be retur-nedtotheauthorswithoutdetailedreview,typicallywithinthreetofivedays.Otherwise,manuscriptswillbesenttoreviewers(mostcommonlytwo).

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Original ArticlesOriginal Article is a scientific report of the results of original research that has not been published or submitted for publication elsewhere (either in print or electronically).Representasubstantialbodyoflaboratoryorclinicalwork.Ingeneral, original paper should not exceed 3,600 words in the main text, inclu-de no more than six figures and tables and 35 references.

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Consensus StatementsConsensus Statements related to the endocrine and metabolic health stan-dardsandhealthcarepracticesmaybesubmitted by professional societies, task forces, and other consortia. All such submissions will be subjected to peer review, must be modifiable in response to criticisms, and will be publi-shedonlyiftheymeettheJournal’susualeditorialstandards.Thesemanus-criptsshouldtypicallybenolongerthan3,600wordsinthemaintext,includeno more than six figures and tables and 60 references.

Brief ReportBrief report should consist of new data of sufficient importance to warrant immediatepublication.Itisasuccinctdescriptionoffocusedstudywithim-portant,butvery straightforward,negativeor confirmatory results.Brevityandclarityarealwayslikelytoenhancethechanceofamanuscriptbeingac-cepted for publication. A maximum of 1,500 words in the main text plus up to 20referencesandnormallynomorethantwoillustrations(tablesorfiguresor one of each).

Case ReportA brief communication presenting collected case reports, or single case re-ports of clinical or scientific significance. These reports should be concise and focused.Theyshouldaddressobservationsofpatientsorfamiliesthat add substantially to the knowledge of the etiology, pathogenesis and delineation of the natural history or management of the condition described.Brevityandclarityarealwayslikelytoenhancethechanceofamanuscriptbeingaccep-ted for publication. These manuscripts should be 2,000 words or less, with no more than four figures and tables and 30 references.

LetterLetterstotheEditormaybesubmittedinresponsetoworkthathasbeenpublished in the Journal. Letters should be short commentaries related to specific points of agreement or disagreement with the published work. Letters are not intended for presentation of original data unrelated to a published article. Letters should be no longer than 500 words with no morethanfivecompletereferences,andmaynotincludeanyfiguresortables.

Manuscript Preparation

General FormatThe Journal requires that all manuscripts be submitted in a single-column format that follows these guidelines:

• ThemanuscriptmustbesubmittedinMS-Wordformat.• Alltextshouldbedouble-spacedwith2cmmarginsonbothsidesusing

11-pointtypeinTimesRomanorArialfont.• All linesshouldbenumbered throughout theentiremanuscriptand the

entire document should be paginated.• Alltablesandfiguresmustbeplacedafterthetextandmustbelabeled.

Submitted papers must be complete, including the title page, abstract, fi-gures, and tables. Papers submitted without all of these components will be placed on hold until the manuscript is complete.

All submissions must include:• Acoverletterrequestingthatthemanuscriptbeevaluatedforpublication

in ABE&Mandanyinformationrelevanttoyourmanuscript.Elsewhereonthesubmissionformauthorsmaysuggestuptothreespecificreviewersand/or request the exclusion of up to three others.

The manuscript must be presented in the following order:1. Title page.2.StructuredAbstract(orsummaryforcasereports).3. Main text.4.TablesandFigures.Theymustbecitedinthemaintextinnumericalorder.5. Acknowledgments.6.Fundingstatement,competinginterestsandanygrantsorfellowshipssu-

pporting the writing of the paper.7. Reference list.

Title PageThe title page must contain the following information:

1.Titleofthearticle(aconcisestatementofthearticle’smajorcontents).2.Fullnames,departments,institutions,cityandcountryofallco-authors.3. Full name, postal address, e-mail, telephone and fax numbers of the cor-

responding author.4. Abbreviated title of not more than 40 characters for page headings.5.Uptofivekeywordsorphrasessuitableforuseinanindex(itisrecom-

mended to use MeSH terms).6. Wordcount–excludingtitlepage,abstract,references,figuresandtables.7.Articletype.

Structured AbstractsAll Original Articles, Brief Reports, Reviews, Case Reports should be submit-ted with structured abstracts of no more than 250 words. The abstract must be self-contained and clear without reference to the text and should be writ-ten for a general journal readership. The abstract format should include four sections that reflect the section headings in the main text. All information re-ported in the abstract must appear in themanuscript. Please use complete sentences for all sections of the abstract.

IntroductionThearticleshouldbeginwithabrief introductorystatement thatplaces thework to follow in historical perspective and explains its intent and significance.

Materials and MethodsThese should be described and referenced in sufficient detail for other inves-tigators to repeat the work. The source of hormones, unusual chemicals and reagents, and special pieces of apparatus should be stated. For modified me-thods,onlythemodificationsneedbedescribed.

Results and DiscussionTheResultssectionshouldbrieflypresent theexperimentaldata in text,tables, and/or figures. For details on preparation of tables and figures, see below. The Discussion should focus on the interpretation and significance of the findings with concise objective comments that describe their rela-tion to other work in that area. The Discussion should not reiterate the Re-sults.

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AuthorshipThe ABE&M ascribes to the authorship and contributorship guidelines defi-nedbytheInternationalCommitteeofMedicalJournalEditors(www.ICMJE.org).Unrestrictedjointauthorshipisallowed.Amaximumoftwocorrespon-ding authors is allowed. The uniform requirements for manuscripts submit-tedtomedicaljournalsstatethatauthorshipcreditshouldbebasedonlyonsubstantial contribution to:1.conceptionanddesign,oranalysisandinterpretationofdata.2.draftingthearticleorrevisingitcriticallyforimportantintellectualcontent.3. and final approval of the version to be published.All these conditions must all be met. The corresponding author is responsible for ensuring that all appropriate contributors are listed as authors and that all authors have agreed to the manuscript’s content and its submission toABE&M.

Conflict of interestA conflict of interest statement for all authors must be included in the main document, following the text, in the Acknowledgments section. If authors have no relevant conflict of interest to disclose, it should be indicated in the Acknowledgments section.

AcknowledgmentsThe Acknowledgments section should include the names of those people whocontributedtoastudybutdidnotmeettherequirementsforauthorship.The corresponding author is responsible for informing each person listed in the acknowledgment section that they have been included and providingthemwithadescriptionof their contributionso theyknow theactivity forwhichtheyareconsideredresponsible.Eachpersonlistedintheacknowledg-ments must give permission – in writing, if possible – for the use of his or her name.Itistheresponsibilityofthecorrespondingauthortocollectthisinfor-mation.

ReferencesReferences to the literature should be cited in numerical order (in parenthe-ses) in the text and listed in the same numerical order at the end of the ma-nuscript on a separate page or pages. The author is responsible for the accuracyofreferences.Thenumberofreferencescitedshouldbelimited,asindicatedaboveforeachcategoryofsubmission.

TablesTablesshouldbesubmittedinthesameformatasyourarticle(Word)andnotanother format. Please note: we cannot accept tables as Excel files within the manuscript.Tablesshouldbeself-explanatoryandthedatatheycontainmustnotbeduplicatedinthetextorfigures.Tablesmustbeconstructedassimplyas possible and be intelligible without reference to the text. Each table must haveaconciseheading.Adescriptionofexperimentalconditionsmayappeartogetherwithfootnotesatthefootofthetable.Tablesmustnotsimplydupli-cate the text or figures.

Figures and LegendsAllfiguresmustdisplay thefigurenumber.Sizingthefigure:Theauthor isresponsible forprovidingdigitalart thathasbeenproperlysized,cropped,and has adequate space between images. All color figures will be reproduced in full color in the online edition of the journal at no cost to the authors. Au-thorsarerequestedtopaythecostofreproducingcolorfiguresinprint(uponacceptance of the manuscript, the publisher will provide price quotes).

PhotographsThe ABE&Mstronglypreferstopublishunmaskedpatientphotos.Weencou-rage all prospective authors to work with families prior to submission to address the issue of permission for review and possible publication of patient images.IfyoursubmissioncontainsANYidentifiablepatientimagesorotherprotected health information, youMUST provide documented permissionfrom thepatient (or thepatient’sparent,guardian,or legal representative)before the specific material will be circulated among editors, reviewers and

staff for the purpose of possible publication in ABE&M.Ifitisnecessarytoidentifyanindividual,useanumericaldesignation(e.g.Patient1)ratherthanusinganyotheridentifyingnotationssuchasinitials.

Units of MeasureResults should be expressed in metric units. Temperature should be expres-sedindegreesCelsiusandtimeofdayusingthe24-hourclock(e.g.,0800h,1500 h).

Standard AbbreviationsAllabbreviationsinthetextmustbedefinedimmediatelyafterthefirstuseofthe abbreviation.

Experimental SubjectsTo be considered, all clinical investigations described in submitted manus-cripts must have been conducted in accordance with the guidelines in The DeclarationofHelsinkiandmusthavebeenformallyapprovedbytheappro-priate institutional review committees or its equivalent. Thestudypopulationsshouldbedescribedindetail.Subjectsmustbeidenti-fiedonlybynumberor letter,notby initialsornames.Photographsofpa-tients’facesshouldbeincludedonlyifscientificallyrelevant.Authorsmustobtain written consent from the patient for use of such photographs. For fur-ther details, see the Ethical Guidelines.Investigatorsmustdisclosepotentialconflictofinteresttostudyparticipantsandshouldindicateinthemanuscriptthattheyhavedoneso.

Experimental AnimalsA statement confirming that all animal experimentation described in the sub-mitted manuscript was conducted in accord with accepted standards of hu-mane animal care, as outlined in the Ethical Guidelines, should be included in the manuscript.

Molecular Genetic Description• Use standard terminology for variants,providing rsnumbers for all va-

riantsreported.Thesecanbeeasilyderivedfornovelvariantsuncoveredbythestudy.Wherersnumbersareprovided,thedetailsoftheassay(pri-mersequences,PCRconditions,etc.)shouldbedescribedveryconcisely.

• Pedigreesshouldbedrawnaccordingtopublishedstandards(SeeBennettet al. J Genet Counsel. 2008;17:424-33. DOI 10.1007/s10897-008-9169-9).

Nomenclatures• Forgenes,usegeneticnotationandsymbolsapprovedbytheHUGOGene

Nomenclature Committee (HGNC) – (http://www.genenames.org/).• Formutationnomeclature pleaseuse thenomenclature guidelines sug-

gestedbytheHumanGenomeVariationSociety(http://www.hgvs.org/mu-tnomen/).

• ProvideinformationandadiscussionofdeparturesfromHardy-Weinbergequilibrium(HWE).ThecalculationofHWEmayhelpuncovergenotypingerrorsandimpactondownstreamanalyticalmethodsthatassumeHWE.

• Provide rawgenotype frequencies in addition to allele frequencies. It isalsodesirabletoprovidehaplotypefrequencies.

• Wheneverpossible,drugsshouldbegiventheirapprovedgenericname.Whereaproprietary(brand)nameisused,itshouldbeginwithacapitalletter.

• Acronymsshouldbeusedsparinglyandfullyexplainedwhenfirstused.

FOR PAPERS SUBMITTED IN ENGLISHPapers must be written in clear, concise English. Avoid jargon and neolo-gisms. The journal is not prepared to undertake major correction of language, whichistheresponsibilityoftheauthor.WhereEnglishisnotthefirstlangua-geoftheauthors,thepapermustbecheckedbyanativeEnglighspeaker.Fornon-native English speakers and international authors who would like assis-tance with their writing before submission, we suggest American Journal Experts for their scientific editing service (http://www.journalexperts.com/in-dex.php) or PaperCheck (http://www.papercheck.com/).

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- volume 57(4) - junho 2013 - endocrino.org.brcontinuação de: arquivos brasileiros de...

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