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1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Stammzell-Transplantationen in DüsseldorfStammzell-Transplantationen in DüsseldorfTransplantationszentrum seit 198Transplantationszentrum seit 19888
2005
Priv.-Doz. Dr. med. Guido KobbeKlinik für
Hämatologie, Onkologie und Klinische ImmunologieHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf
(Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas)
Multiples MyelomMultiples Myelom
Aktuelle Studienergebnisse zurAktuelle Studienergebnisse zurHochdosistherapie und Hochdosistherapie und
autologen Blutstammzelltransplantationautologen Blutstammzelltransplantation
Patiententag Düsseldorf 25.11.2006
Multiples MyelomMultiples Myelom
Hochdosistherapie
Zwei - Eine - Keine ?
Verbesserungen der Hochdosis
Erhaltungstherapie
Multiples MyelomMultiples Myelom
Konventionelle Chemotherapie
Text
Keine Fortschritte seit JahrenKeine Fortschritte seit Jahren
Kyle et al., Mayo Clin Proc 2003
Randomisierte StudienRandomisierte Studienkonventionelle Chemotherapie vs Hochdosistherapiekonventionelle Chemotherapie vs Hochdosistherapie
Odds ratioCI 99%
Multiples MyelomMultiples Myelom
* p <0.05
IFM 90MAG 91MRC 7Gesamt
Hochdosis konventionelle Chemobesser besser
Studie N CR-Rate Remissionsdauer Gesamtüberleben (%) (Median, Monate) (Median, Monate)
IFM 90 200 14:38* 18:28* 44:57* MRC 7 401 9:44* 20:32* 42:54*MAG 91 190 19:32 (p=0.07) 50:55
Dosisintensivierte versus Standardkonditionierung
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Westdeutsche MyelomstudiengruppeFenk et al., Br J Haematol 2005
M Melphalan 200mg/m2IMC Idarubicin 42mg/m2 Melphalan 200mg/m2 Cyclophosphamid 120mg/m2
Attal et al. NEJM 2003
Multiples MyelomMultiples Myelom
Patienten mit kompletter oder sehr guter partieller Remission
Patienten ohne komplette oder sehr gute partielle Remission
Eine versus Tandem-Hochdosis
Hochdopsitherapie und Hochdopsitherapie und autologe Blutstammzelltransplantationautologe Blutstammzelltransplantation
TherapieprinzipienTherapieprinzipien
Zerstörung der Tumorzellen durch eine möglichstZerstörung der Tumorzellen durch eine möglichstintensiveintensive Chemo- und Strahlentherapie Chemo- und Strahlentherapie
Ersatz des blutbildenden KnochenmarkesErsatz des blutbildenden Knochenmarkesdurch patienteneigene Stammzellendurch patienteneigene Stammzellen
Hochdosistherapie undHochdosistherapie undautologe Blutstammzelltransplantationautologe Blutstammzelltransplantation
TherapieablaufTherapieablauf
Lagerung der StammzellenIn flüssigem Stickstoff
Gewinnung von Blutstammzellenvom Patienten
Rückgabe der Blutstammzellen
Hochdosierte Chemotherapie
PatientPatient
BlutstammzelltransplantationBlutstammzelltransplantation
Autolog - AllogenAllogen
Stammzellgewinnung aus dem peripheren BlutStammzellgewinnung aus dem peripheren Blut
WachstumsfaktorWachstumsfaktor
TagTag 1 2 41 2 4
CYC 2g/mCYC 2g/m22/day/dayi.v. 1hi.v. 1h
CD34CD34++ Zählung Zählung
Stammzell-Stammzell-AphereseApherese
Multiples Myelom Multiples Myelom
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Neue Konzepte bei der Stammzellmobilisation
PEG - Filgastrim vs. G-CSF
Steidl et al., BMT 2004
ChemotherapieChemotherapie
PegFilgrastimPegFilgrastim
ChemotherapieChemotherapie
G-CSFG-CSF
AphereseApherese
AphereseApherese Sammlung der Stammzellenaus dem Blut
Hochdosistherapie und autologe Blutstammzelltransplantation
Welche Komplikationen?
häufig:häufig:
• Fieber & InfektionenFieber & Infektionen• Übelkeit & ErbrechenÜbelkeit & Erbrechen• Müdigkeit & AbgeschlagenheitMüdigkeit & Abgeschlagenheit• Entzündungen der Schleimhäute (Mukositis)Entzündungen der Schleimhäute (Mukositis)
selten:selten:
• BlutungenBlutungen• Organschäden an Leber, Lunge, Niere, GehirnOrganschäden an Leber, Lunge, Niere, Gehirn
Was ist die optimale Konditionierung ?
Melphalan 140 + TBI vs. Melphalan 200
Goldschmidt, Haas et al.,
Rec Result Cancer Res 1998
Multiples MyelomMultiples Myelom
M 200
M 140TBI
To
xizi
tät
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Neue Konzepte bei der Stammzelltransplantation
PEG Filgastrim zur Beschleunigung der Rekonstitution
ME200
PBPCTPBPCT
ME200
PBPCTPBPCT
PEGFilgrastimPEGFilgrastim Fenk et al., Exp Hematol 2006
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Neue Konzepte bei der Stammzelltransplantation
PEG Filgastrim zur Beschleunigung der Blutbild- RekonstitutionPalifermin zur Beschleunigung der Schleimhauterneuerung
ME200
PBPCTPBPCT
PEGFilgrastimPEGFilgrastim
Kobbe et al., ASH 2006
ME200
PBPCTPBPCT
PEGFilgrastimPEGFilgrastimPaliferminPalifermin
stationär stationär
21 (15-34) Tage 17 (13-23) Tage
MukosistisAntibiotikaEK-Transfusionen
Multiples MyelomMultiples Myelom
Hochdosistherapie Zwei - Eine - Keine ?
Verbesserungen der HochdosisErhaltungstherapie
Thalidomid
Bortezomib (Velcade)
Lenalidomide (Revlimid)
CHR-2797
Thalidomid als Erhaltungstherapie?IFM 99-02
AttalAttal et al., et al., Blood 2006Blood 2006
Multiples MyelomMultiples Myelom
Verbessertes Überleben nach Tandem-Hochdosis mit einer Thalidomid Erhaltungstherapie
AttalAttal et al., et al., Blood 2006Blood 2006
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid-Arm: Therapieabbruchrate 39% PNP °III-IV 7% (vs. 1-2%)
p = 0.04
„Totale Therapie“ mit und ohne Thalidomid
BarlogieBarlogie et al., et al., NEJM 2006NEJM 2006
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid während Induktion und Erhaltung: Remissionsdauer Gesamtüberleben •
ID
Cyc-Mobilisation
+ Bisphosphonate
Mel 200+autoPBSCT
Thalidomid(100 – 400 mg)
IFN(0 – 4.5x106 U)
Leukapherese
Primär-therapie
medianes Follow-up 34 Monate
(range: 8- 60)
Dosisred. Konditionierungallogene-PBSCT
(TBI / 2Gy)
falls HLA-identischerGeschwisterspender vorhanden
Studiendesign
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Fenk et al., ASH 2005
Ansprechraten – Interimsanalyse 2005
0%0%
10%10%
20%20%
30%30%
40%40%
50%50%
60%60%
70%70%
80%80%
90%90%
100%100%
IFN Thal IFN Thal
nCR
MR
SD
PR
p = 0.01
5424
4671
3622
73 59
p = 0.2
3 Monate Bestes Ansprechen nach Hochdosis während Erhaltung
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Fenket al.,ASH 2005
0 10 20 30 40 50 60 Monate
Erhaltung nach Single-HochdosistherapieIFN vs. Thalidomid
Überlebensfunktionen
0 10 20 30 40 50 60 Monate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
p = 0.0001 p = 0.1INFThal
Progressions-freies Überleben Gesamtüberleben
INFThal
Fenk et al., ASH 2005
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Multiples Myelom - DüsseldorfMultiples Myelom - Düsseldorf
Erhaltung nach Single-HochdosistherapieThalidomid Erhaltung vs. Thalidomid im Rezidiv
Fenk et al., ASH 2005
0 10 20 30 40 50 60 Monate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Pro
gres
sion
s-fr
eies
Übe
rlebe
n
INF
INF + Thal im RezidivThal
Multiples MyelomMultiples Myelom
Bei Patienten bis 65 Jahre ist die Hochdosistherapie der konventionellen Chemotherapie überlegen und damit die Standardbehandlung.
Eine weitere Dosissteigerung der Chemotherapie konnte bisher zu keiner weiteren Verbesserung der Ergebnisse führen.
Eine zweite Hochdosistherapie direkt im Anschluss an die erste Hochdosistherapie bringt nur bei Patienten die keine sehr gute partielle Remission erreicht haben einen zusätzlichen Vorteil.
Multiples MyelomMultiples Myelom
Thalidomid als Erhaltungstherapie nach einer Tandem Hochdosistherapie kann die Remissionsdauer und eventuell das Gesamtüberleben der Patienten verlängern. Thalidomid als Erhaltungstherapie nach einer einzelnen Hochdosistherapie verbessert ebenfalls die Behandlungsergebnisse und kann eventuell die Wirkung einer zweiten Hochdosistherapie ersetzen.
Neben der Verbesserung der Therapierfolge ist die Reduktion von Toxizitäten ein weiteres wichtiges Ziel. Durch den kombinierten Einsatz von Granulozyten- und Keratinozytenwachstumsfaktor machen den Weg frei für eine ambulante Hochdosistherapie.
Zukunft der Erhaltungstherapie
Multiples Myelom Multiples Myelom
Velcade
Thalidomid
PEG-Interferon
Revlimid
Kombinationen
Chemotherapie
Experimentelle Medikamente