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REVISTA DASOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO

REVISTA DASOCIEDADE BRASILEIRA DE HIPERTENSÃO■ No 2 ■ 2009

■ VOLUME 12

http://www.sbh.org.br

••••• Aspectos fisiológicos e fisiopatológicosdo sistema renina-angiotensina: ênfasena função vascular

••••• Caso clínico:Insuficiência renal ebloqueio do sistemarenina-angiotensina-aldosterona

••••• Tratamento da hipertensão arterialno paciente idoso e muito idoso:hora de agir

••••• Condições dos esfigmomanômetrosusados por um serviço deatendimento móvel de urgência dacidade de São Paulo

••••• Alisquireno: um inibidor maiseficaz do SRA ou apenas maisuma alternativa terapêutica?

••••• Tratamento não-farmacológico dahipertensão: importância da dieta

••••• Efeitos cardioprotetores detelmisartana na hipertensãonão-complicada e complicada

ISSN-1809-4260

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41Hipertensão 2009; 12(2): 41

EDITORIALEDITORIAL

Renomados palestrantes convidadosdo Brasil e também do Exterior

Como vem sendo amplamente divulgado, a capital mineira vai abrigar, noperíodo de 5 a 8 de agosto de 2009, os eventos de duas das principais instituiçõesinternacionais ligadas ao estudo da doença hipertensiva: Sociedade Brasileira deHipertensão e Inter-American Society of Hypertension.

Trata-se, portanto, de um acontecimento imperdível para especialistas e clínicosdedicados à hipertensão arterial e interessados em reciclar seus conhecimentos sobreo tema. Presidida pelo Dr. Robson A. S. Santos e o Dr. José Márcio Ribeiro (Vice-Presidente), a Comissão Organizadora (veja quadro ao lado), em colaboração com aDiretoria da SBH e da própria IASH, desenvolveu esforços multidisciplinares emultinacionais para compor uma programação científica digna do porte maiordessas duas realizações de prestígio mundial – veja Agenda/2009, pág. 79.

Para abordar os assuntos programados, foram selecionados autores dediversas partes do mundo sabidamente reconhecidos como expressões efetivas emsuas áreas de atuação. A pesquisadora norte-americana, Dra. Suzanne Oparil,nome que dispensa legenda por seus trabalhos de máxima importância no âmbitodas afecções cardiovasculares, irá focalizar um capítulo que sempre se renovacom o advento de novos conhecimentos sobre o sistema vascular: “Controvérsiasvigentes em Hipertensão – Como estudos clínicos recentes podem alterar amaneira como abordamos essa entidade”.

Hipertensão & Obesidade, uma combinação sempre danosa e preocupantepara médicos e pacientes, será focalizada em conferência magna, presidida peloDr. John Hall, também dos Estados Unidos. É bom lembrar que o Dr. Hall éeditor-chefe da universalmente consagrada revista Hypertension.

O conhecido Dr. Carlos M. Ferrario, por sua vez, vai esclarecer o que há demais atual sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e os avançosterapêuticos de maior relevância nesse campo.

Os demais palestrantes, do Brasil e de outros países, são igualmente degrande lustro como pesquisadores e/ou estudiosos desse desafio que ainda resisteao advento de novidades que se acumulam e se complementam a cada ano: aHipertensão Arterial.

Por tudo isso, não deixe de reservar em sua agenda espaço para participardessas realizações que certamente vão enriquecer seus horizontes no manejo dehipertensos e da própria hipertensão.

Até BH!Em agosto/2009

Dra. Maria Helena Catelli de CarvalhoEditora

COMISSÃO ORGANIZADORA

PRESIDENTE: ROBSON A.S. SANTOSVICE-PRESIDENTE: JOSÉ MÁRCIO RIBEIRO

• ANDERSON FERREIRA• ANDREA HAIBARA• ANTÔNIO FELIPE SANJULIANE• ARTUR BELTRAME RIBEIRO• AYRTON PIRES BRANDÃO• BRIDGET BROSNIHAN• FERNANDO NOBRE• CARLOS ALBERTO MACHADO• CARLOS M. FERRARIO• CRISTINA SALGADO • EDUARDO PIMENTA• FRIDA PLAVNIK• GABRIEL NAVAR • HILTON CHAVES• JAN DANSER • JOHN HALL• LISETE MICHELINE• LUIS JUNCOS• MARCO ANTÔNIO PELIKY FONTES• MARIA CLÁUDIA IRIGOEN• MARIANA MORRIS• MICHAEL BADER • OSCAR CARRETERO• RHIAN TOUYZ• SUHAYLA MUKADDAM-DAHER

COMISSÃO ORGANIZADORA LOCAL

• ANA CRISTINA SIMÕES E SILVA• JANAÍNA FÉLIX BRAGA• JOSÉ MÁRCIO RIBEIRO• LUIZ ANTONIO P. RODRIGUES REZENDE• MÁRCIO KALIL• MARCUS BOLÍVAR MALACHIAS• MARIA JOSÉ CAMPAGNOLE-SANTOS• MICHAELA SCHWARZ• RENATA LÚCIA VIEIRA PIMENTEL• RICARDO S. RAMOS• RICARDO SIMÕES• ROBSON A.S. SANTOS• ROGÉRIO BAUMGRATZ• SÔNIA WAN DER MAAS RODRIGUES

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ÍNDICEÍNDICE

EXPEDIENTE

Produção Gráfica e Editorial - BestPoint EditoraRua Ministro Nelson Hungria, 239 - Conjunto 5 - 05690-050 - São Paulo - SPTelefax: (11) 3758-1787 / 3758-2837. E-mail: [email protected]édico / Jornalista Responsável: Benemar Guimarães - CRMSP 11243 / MTb 8668.Assessoria Editorial: Marco Barbato.Revisão: Márcio Barbosa.

Aspectos fisiológicos e fisiopatológicos do sistema

renina-angiotensina: ênfase na função vascular ......................................... 44

Caso clínico:

Insuficiência renal e bloqueio do sistema

renina-angiotensina-aldosterona ................................................................ 51

Tratamento da hipertensão arterial no paciente idoso e

muito idoso: hora de agir ........................................................................... 54

Condições dos esfigmomanômetros usados por um serviço de

atendimento móvel de urgência da cidade de São Paulo ............................ 57

Alisquireno: um inibidor mais eficaz do SRA ou apenas mais

uma alternativa terapêutica? ...................................................................... 65

Tratamento não-farmacológico da hipertensão:

importância da dieta .................................................................................. 71

Efeitos cardioprotetores de telmisartana na hipertensão

não-complicada e complicada ................................................................... 75

Agenda ...................................................................................................... 79

H I P E R T E N S Ã ORevista da Sociedade

Brasileira de Hipertensão

EDITORA

DRA. MARIA HELENA C. DE CARVALHO (SP)

CO-EDITOR

DR. DANTE MARCELO A. GIORGI (SP)

CONSELHO EDITORIAL

DR. EDUARDO MOACYR KRIEGER (SP)

DR. ARTUR BELTRAME RIBEIRO (SP)

DR. DANTE MARCELO A. GIORGI (SP)

DR. FLÁVIO D. FUCHS (RS)

DR. PAULO CÉSAR B. VEIGA JARDIM (GO)

DR. ARMÊNIO C. GUIMARÃES (BA)

DR. CARLOS EDUARDO NEGRÃO (SP)

DRA. ANGELA MARIA G. PIERIN (SP)

DR. FERNANDO NOBRE (SP)

DR. WILLE OIGMAN (RJ)

DR. OSVALDO KOHLMANN JR. (SP)

DR. JOSÉ EDUARDO KRIEGER (SP)

DR. AGOSTINHO TAVARES (SP)

DR. ROBSON AUGUSTO SOUZA SANTOS (MG)

DR. HILTON CHAVES (PE)

DR. ELISARDO C. VASQUEZ (ES)

DR. JOSÉ MÁRCIO RIBEIRO (MG)

DR. HENO FERREIRA LOPES (SP)

DRA. FRIDA LIANE PLAVNIK (SP)

DR. PAULO CESAR VEIGA JARDIM (GO)As matérias e os conceitos aqui apresentados não expressam necessariamentea opinião da Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

02 - Índice-Diretoria 02_2009.pm6 16/06/09, 10:2942

43Hipertensão 2009; 12(2): 42–43

SBHS o c i e d a d eB r a s i l e i r a d eH i p e r t e n s ã o

DIRETORIA

Presidente

Dr. Fernando Nobre

Vice-Presidente

Dr. Carlos Eduardo Negrão

Tesoureiro

Dra. Fernanda Marciano Consolin-Colombo

Secretários

Dra. Frida Liane Plavnik

Dra. Andréa Araújo Brandão

Presidente Anterior

Dr. Artur Beltrame Ribeiro

Conselho Científico

Dra. Angela Maria G. PierinDr. Armênio Costa GuimarãesDr. Ayrton Pires BrandãoDr. Celso AmodeoDr. Décio Mion Jr.Dra. Dulce Elena CasariniDr. Eduardo Moacyr KriegerDr. Elisardo C. VasquezDr. Fernando AlmeidaDr. José Eduardo KriegerDra. Luiz Aparecido BortolottoDra. Maria Claudia IrigoyenDra. Maria Helena C. CarvalhoDra. Maria José Campagnole-SantosDr. Osvaldo Kohlmann Jr.Dr. Paulo Cesar Veiga JardimDr. Roberto Jorge FrancoDr. Robson A. S. SantosDr. Rogério Andrade MulinariDr. Wille Oigman

Sociedade Brasileira de HipertensãoTel.: (11) 3284-0215Fax: (11) 3289-3279E-mail: [email protected] Page: http://www.sbh.org.br

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MÓDULO TEMÁTICOAspectos fisiológicos efisiopatológicos do sistemarenina-angiotensina:ênfase na função vascularPhysiological and physiopathological aspects of renin-angiotensin system:focus on the vascular function

Walkyria Oliveira SampaioDepartamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto deCiências Biológicas, Universidade Federal deMinas Gerais, Centro Universitário de Belo Horizonte,UNI-BH – MG

Sérgio Veloso PinheiroDepartamento de Pediatria, Faculdade de Medicina,Universidade Federal de Minas Gerais

Robson Augusto Souza dos Santos*Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto deCiências Biológicas, Universidade Federal deMinas Gerais

Palavras-chave: sistema renina-angiotensina, funçãovascular.Key words: renin-angiotensin system, vascular functions.

Autores:

*Endereço para correspondência:Departamento de Fisiologia e Biofísica,Instituto de Ciências Biológicas – UFMG31270-901 – Belo Horizonte – MGTel.: (31) 3499-2956 – Fax: (31) 3499-2924E-mail: [email protected]

Financiado por MCT, CNPq, FAPEMIG,CAPES (INCT – Nano-Biofar).Recebido em 12/05/2009. Aceito em 04/06/2009.

Resumo

Os recentes avanços no conhecimento do sistema reni-na-angiotensina (SRA) permitiram a visualização de eixoscontrarregulatórios dentro do sistema, representados princi-palmente pelo eixo Ang II - receptor AT1 e o eixo Ang-(1-7)-Mas, permitindo que a atividade dos peptídeos seja modula-da intrinsecamente. Nesse contexto, as ações da Ang II, viareceptor AT1, relacionadas a vasoconstrição, estresse oxidati-vo, inflamação, proliferação e fibrose são equilibradas pelasações da Ang-(1-7), mediadas pelo receptor Mas, que levam àvasodilatação, inibem o estresse oxidativo, a proliferação e afibrose tecidual. Em algumas situações o receptor AT2 tam-bém contrarregula as ações mediadas pelos receptores AT1. Obalanço obtido entre os eixos é que parece conduzir as açõesdo sistema para condições fisiológicas ou para o desenvolvi-mento de patologias. Essa revisão aborda os novos aspectosdo SRA e as repercussões do desequilíbrio dessa modulaçãona função vascular.

Abstract

Recent advances on the knowledge of the renin-angiotensin system highlight the existence of modulatory axeswithin the system, principally represented by the Ang II-AT1

receptor axis and the Ang-(1-7)-Mas axis. This functionalorganization permits that the peptides activity can beintrinsically regulated. The Ang II actions, through AT1

receptor, associated to vasoconstriction, oxidative stress,inflammation, proliferation and fibrosis are balanced by the Ang-(1-7) actions, via receptor Mas, which lead to vasodilation,reduce the oxidative stress and proliferation and inhibit thetissue fibrosis. In some circumstances the AT2 receptor alsoopposes the effects mediated by AT1 receptors. The balanceobtained from these axes seems to guide the system actions tophysiological or pathological conditions. Here, we reviewedthe new aspects of the RAS and the repercussions of the RAS-axes imbalance on the vascular function.

03 - MT Aspectos fisio e patologicos do SRA.pm6 16/06/09, 09:3844

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Aspectos gerais do sistema

Nos últimos anos, vários estudos, feitos paramelhor compreender as interações que ocorrementre os peptídeos do sistema renina-angiotensina(SRA), seus receptores e vias de sinalização, leva-ram ao entendimento dessa intricada rede pepti-dérgica como um sistema com características con-trarregulatórias em que as angiotensinas formadasexercem influência modulatória entre si. Esse novoparadigma de contrarregulação intrínseca envolvedesde vias enzimáticas formadoras dos peptídeosaos mecanismos intracelulares mediados pelos re-ceptores angiotensinérgicos e permite que as açõesda Ang II via receptor AT1 sejam moduladas pela atu-ação da Ang-(1-7) via receptor Mas e em algumassituações via receptor AT2

1,2. Nesse contexto, doiseixos principais de antagonismo endógeno podemser delineados no sistema. O primeiro é represen-tado pelas ações da Ang II e Ang III, via receptorAT1, que levam, na vasculatura, a vasoconstrição,proliferação, inflamação, estresse oxidativo, trombogênese efibrose, e o outro, pelas ações da Ang-(1-7) que, na sua maio-ria, levam a vasodilatação, potenciam o efeito vasodilatadorda bradicinina, inibem a proliferação e a trombogênese, ate-nuam o efeito vasoconstritor da Ang II e inibem a ECA1,3,4.

A complexidade e a multifuncionalidade da cascata depeptídeos do SRA, tido a princípio como um sistema primari-amente endócrino, ficaram claras com a comprovação da exis-tência de SRA(s) locais em vários órgãos, onde exercem fun-ções parácrinas/autócrinas importantes. Os primeiros estudosidentificaram a presença do SRA cerebral e posteriormenteverificou-se expressão significativa em outros tecidos envol-vidos, em particular, na regulação cardiovascular, ou seja, co-ração, vasculatura e rins5,6. Hoje, sabe-se que a expressão decomponentes do SRA em adrenais, pâncreas, adipócitos e ór-gãos reprodutores, é igualmente importante do ponto de vistafuncional6,7,8. Entretanto, a possibilidade de captação de com-ponentes circulantes pelos tecidos e a contribuição da forma-ção local de angiotensinas para o nível plasmático de peptídeos,ilustram a impossibilidade de separação rígida entre os com-partimentos circulante/tecidual do sistema e exemplificam acomplicada regulação fisiológica inerente ao SRA.

Outro grande avanço no conhecimento do SRA foi al-cançado com a identificação de demais peptídeos com ativi-dade biológica, novos receptores e vias enzimáticas. Basica-mente a formação dos peptídeos angiotensinérgicos ocorre pormeio de um processo de proteólise limitada, iniciada pela hi-drólise do angiotensinogênio pela aspartil-protease renina.Tanto o decapeptídeo angiotensina I [Ang-(1-10)] quanto ooctapeptídeo angiotensina II [Ang-(1-8)] podem sofrer pro-cesso de biotransformação, dando origem a outros peptídeosbioativos menores [(angiotensina III, angiotensina IV e an-giotensina-(1-7)]. Além da renina e da enzima conversora deangiotensina (ECA), outras enzimas são capazes de formarangiotensina I (tonina, catepsina G) e angiotensina II (quima-se). A real importância dessas vias alternativas para a formação

dos mediadores do sistema ainda não foi totalmente estabele-cida. A biotransformação de angiotensina I e angiotensina IIem outras angiotensinas depende de vias enzimáticas diver-sas, entre elas a endopeptidase neutra, a prolil-endopeptidase,a prolil-carboxipeptidase e a ECA2 . O gene que codifica aECA2 possui 18 éxons e as várias similaridades entre sua se-quência genômica e a sequência da ECA indicam uma relaçãoevolucionária entre esse dois genes (Turner & Hooper, 2002).Entretanto, a especificidade da ECA2 é distinta da ECA. AECA2 hidrolisa a Ang I, a Ang II e o metabólito da bradicini-na [des-Arg9] BK, mas não hidrolisa a bradicinina. Esta ines-perada diferença na especificidade da ECA2 parece estar re-lacionada à sua função como carboxipeptidase com preferên-cia por um resíduo hidrofóbico C-terminal, ou seja, uma açãocomo carboxipeptidase A (CP-A), o que justifica a ausênciade hidrólise da bradicinina, a qual tem um resíduo básico (Arg)na porção C-terminal . Estruturalmente, entretanto, a ECA2 édiferente da CP-A e da ECA e tal distinção é comprovada pelofato de a ECA2 não ser inibida por inibidores da ECA (capto-pril, lisinopril e enalaprilato) e nem por inibidores da CP-A.Mais importante, nesse contexto, é que ao hidrolisar a Ang IIe a Ang I, a ECA2 representa uma via metabólica para a for-mação de Ang-(1-7) (Vickers et al., 2002)9–11. Dessa forma, acaracterização da ECA2 e do receptor da Ang-(1-7) Mas, pos-sibilitou a visualização dos dois eixos distintos de formaçãode peptídeos no sistema, cujas ações são modulatórias (fi-gura 1).

É primordialmente através das ações da Ang II mediadaspelo receptor AT1 que o sistema renina-angiotensina exerceinfluência no controle da pressão arterial. Essas ações inclu-em vasoconstrição, síntese e secreção de aldosterona e rea-bsorção tubular de sódio. Como neurotransmissor e neurorre-gulador, a Ang II modula o controle central da pressão arterial,a atividade simpática, o apetite pelo sal e a sede, estimulandoa atividade noradrenérgica periférica. Além disso, a Ang IIage através do receptor AT1 na secreção hormonal, modulando

FIGURA 1

Cascata de formação de peptídeos angiotensinérgicos e suas principais açõesECA: enzima conversora de angiotensina; ECA2: enzima conversora de angiotensina tipo 2;PEP: prolil-endopeptidase; NEP: neutral-endopeptidase; PCP: proli-carboxipeptidase;AP-N: aminopeptidase N; AP-A: aminopeptidase A; AT1: receptor de angiotensina II tipo 1;AT2: receptor de angiotensina II tipo 2; AT4: receptor de angiotensina IV, RPR: receptor derenina/prorenina.


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a liberação de ACTH, prolactina, vasopressina, dopamina emelatonina. O receptor AT1 humano contém 359 aminoácidose 95% de homologia com o receptor do rato. Esse receptor éderivado de um gene com 5 éxons localizado na região q22 docromossomo 3 e estão predominantemente acoplados à superfa-mília da proteína G, que medeia a sinalização intracelular pormeio de vários sistemas efetores da membrana plasmática12,13.

O receptor AT2 é claramente distinto do receptor AT1 naexpressão, nos mecanismos de sinalização e no peso molecu-lar. Os genes que codificam a expressão do receptor AT2 estãolocalizados no cromossomo Xq22-q2 em humanos, no cro-mossomo Xq3 no rato e no cromossomo X no camundongo.Os receptores AT1 e AT2 possuem apenas entre 24% e 33% desequência homóloga e a maioria das diferenças entre essesreceptores está no terceiro loop intracelular e na região por-ção terminal carboxil. Os receptores AT2, apesar de serem ex-pressos com maior densidade no feto e período neonatal, pa-recem ter um papel fisiológico importante no adulto, median-do várias ações da Ang II. Em algumas situações, o receptorAT2 medeia efeitos opostos aos do receptor AT1. No cérebro, aadministração do antagonista AT2, PD-123177, potencia o efei-to da Ang II na ingestão hídrica e na secreção de vasopressina.No rim, esse receptor se expressa em pequeno número, princi-palmente nos glomérulos, túbulos e células intersticiais corti-cais, mas apresenta um aumento da expressão em resposta àdepleção de sódio. Nesse órgão, o receptor AT2 parece partici-par do controle da natriurese e regulação da pressão sanguí-nea através de efeito contrarregulatório ao receptor AT1, en-volvendo bradicinina, óxido nítrico, GMPc e a via do citocro-mo P-450. O bloqueio desses receptores parece acarretar açãovasoconstritora renal exacerbada da Ang II. Entretanto, exis-tem discrepâncias entre certos estudos no que diz respeito aopapel das proteínas G, aumento e/ou decréscimo nos níveis deGMP cíclico/óxido nítrico, ativação da fosfolipase A2 e for-mação de prostaciclinas, sugerindo que as ações modulatóriasda Ang II via receptor AT2 são variáveis e envolvem diferentesmecanismos dependendo do tipo de célula. Os receptores AT2

parecem participar também de processos patológicos, parti-cularmente apoptose celular e reparo tecidual. Ocorre aumentoda expressão de AT2 no córtex cerebral e hipocampo de ratos,no período de reperfusão após isquemia cerebral global2,12,13.Apesar de a ativação dos receptores estar relacionada a váriosprocessos modulatórios, alguns trabalhos desenvolvidos emcamundongos com deleção genética desse receptor indicamque as ações da Ang II via AT2 podem resultar em hipertrofiacardíaca via ativação do p70(S6k), um fator de crescimentoimportante na hipertrofia ventricular e fibrose cardíaca14. Alémdisso, esse receptor parece estar envolvido no processo de fi-brose renal. Assim, as ações mediadas pelo receptor AT2 po-dem tanto favorecer o equilíbrio fisiológico quanto estar en-volvidas na gênese de patologias15.

A distribuição dos receptores AT4 tem notável associa-ção com neurônios colinérgicos, núcleos motores e sensoriaiscerebrais. Vários núcleos hipotalâmicos, incluindo os núcleossupraóptico, supraquiasmático, paraventricular e tuberomami-lar também expressam esse receptor. A ocorrência predomi-nante dos receptores AT4 nessas áreas indica que a Ang IV

pode modular atividades motoras, sensoriais e de aquisição erecuperação da memória. O receptor AT4 também está presen-te no rim, tanto nos túbulos proximais quanto na medula ex-terna, mas, em contraste com o receptor AT1, não está presen-te nos glomérulos16. Albiston et al. (2001)17 caracterizaram oreceptor AT4, por meio de purificação proteica e sequenciamen-to peptídico, como uma IRAP (aminopeptidase insulino-regu-lada). Os receptores AT4 têm baixa afinidade pela angiotensi-na II e antagonistas de receptores AT1 e AT2, ligando-se prin-cipalmente a Ang IV e hemorfinas com a sequência N termi-nal similar a esse peptídeo, como a LVV- hemorfina-7. Al-guns estudos indicam que a Ang IV pode ter efeitos opostosaos da Ang II, agindo como vasodilatador em alguns leitosvasculares. Entretanto, outros estudos demonstraram que a AngIV pode se comportar como agente vasoconstritor e pró-infla-matório, via ativação do NF-κB, aumento do PAI-1, da MCP-1 e do TNF-α16,18.

Evidências obtidas após a disponibilização de um anta-gonista específico para a Ang-(1-7), o A-779 [D-Ala-Ang-(1-7)]19, já indicavam a existência de um receptor específico paraa Ang-(1-7). Recentemente, Santos et al. (2003)20 demonstra-ram que a Angiotensina-(1-7) é um ligante endógeno para oreceptor acoplado à proteína G, Mas. A estrutura terciária doMas indica sua atuação como receptor acoplado à proteína G,apresentando sete domínios transmembrana. Vários estudostêm demonstrado o importante papel funcional do receptorMas, e os mecanismos que medeiam as ações da angiotensi-na-(1-7) via Mas estão sendo gradativamente esclarecidos, emparticular na última década21. Experimentos em camundon-gos com deleção genética do Mas demonstraram que essesanimais apresentam alterações diversas na função cardiovas-cular com comprometimento da função cardíaca e modifica-ções miocárdicas estruturais secundárias às característicasmorfológicas pró-fibróticas, disfunção endotelial e hiperten-são22. Pinheiro et al. (2009)23 mostraram também, nesse mode-lo Mas knockout, alterações compatíveis com fibrose e redu-ção do fluxo renal, incluindo redução na excreção de sódio,microalbuminúria e clearance de inulina aumentado, expres-são aumentada de colágeno IV e fibronectina. De maneira se-melhante, a deleção genética do Mas também altera a funçãoreprodutora, levando a disfunção erétil e fibrose peniana24. Es-tudos de biologia celular também têm confirmado o papel fun-damental do Mas na mediação dos efeitos da Ang-(1-7), quelevam à liberação de óxido nítrico e à modulação intracelulardireta de cascatas intracelulares ativadas pela Ang II, como avia MAPKs, envolvidas principalmente em ações proliferati-vas e vias oxidativas com ativação da NADPH oxidase25,26.

Recentemente, foram caracterizados como receptores li-gantes de renina/pró-renina o receptor M6P/fator de cresci-mento da insulina II e o receptor específico da renina. Essesreceptores se ligam tanto à renina quanto à pró-renina e pa-recem ter uma participação importante na formação localde Ang II, já que a interação receptor-ligante aumenta aatividade catalítica da renina na superfície celular, ativandoa cascata de formação de angiotensina II no ambiente celulare potenciando a ativação das vias intracelulares que medeiamsuas ações27.


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O balanço obtido entre as ações das angio-tensinas é que parece determinar a direção dos efei-tos do SRA na hemodinâmica sistêmica e regionalpara condições fisiológicas ou para o desenvolvi-mento de patologias (figura 2).

Sistema renina-angiotensina nadisfunção vascular

A presença de desequilíbrio na modulaçãoexistente entre os peptídeos do SRA, levando aopredomínio do eixo Ang II-AT1 e/ou à redução doeixo Ang-(1-7)-Mas, está intimamente relaciona-da ao aparecimento e progressão das doenças car-diovasculares bem como à aceleração do processode lesão de órgãos-alvo. A atividade sustentada doeixo Ang II-AT1, nos tecidos envolvidos na regula-ção cardiovascular, estimula uma série de cascatasintracelulares complexas e interligadas que se re-forçam mutuamente, resultando em estresse oxi-dativo, inflamação, proliferação, fibrose e trombogênese, even-tos-chave no processo de lesão e deterioração dos tecidos car-diovasculares1,21. Além disso, a Ang II parece atuar, em váriosníveis, como um componente patogênico de associação entredislipidemia, resistência à insulina e lesão tecidual, ativandomecanismos que reverberam na manutenção e reforço dos fa-tores de risco relacionados aos distúrbios metabólicos bemcomo à hipertensão arterial sistêmica 28.

SRA e lesão vascularAlém do efeito vasoconstritor clássico que contribui para

o aumento da resistência vascular periférica, uma série deevidências demonstra a participação da Ang II na lesão endo-telial e na formação, desenvolvimento e instabilização da pla-ca aterosclerótica. A Ang II via receptor AT1 é um potenteativador de cascatas oxidativas e inflamatórias, principais me-diadoras da disfunção endotelial e da peroxidação lipídica4,29.Simultaneamente, as ações da Ang II no músculo liso vascu-lar levam à proliferação, migração e alteração fenotípica devi-do à produção de fatores de crescimento e matriz extracelular.

A geração excessiva de espécies reativas de oxigênio enitrogênio (ERONs) é uma etapa precursora primordial devários efeitos vasculares deletérios da Ang II, uma vez queessas espécies, além de lesar a membrana celular, agem comomoléculas de sinalização intra e intercelulares, ativando cas-catas relacionadas à proliferação e inflamação. As ERONs têmdiversas origens: mitocôndria, xantina oxidase, NADPH oxi-dases, lipoxigenases e NOS desacoplada, sendo a NADPHoxidase a maior fonte de ROS na parede vascular. A Ang II éconsiderada o principal estímulo para a ativação da NADPHoxidase no vaso e, portanto, para o aumento da produção deERONs3. As vias de sinalização pelas quais a Ang II estimulaa NADPH oxidase envolvem a PLD, a PKC, a PLA2, PI3K etiol-oxirredutases. No músculo liso vascular, a tirosina quina-se c-Src regula a atividade da NADPH-oxidase estimulada pelaAng II, estimulando a fosforilação e a translocação da subuni-

dade p47phox. Além disso, a Src é essencial para os efeitos daAng II na síntese das subunidades da NADPH, estimulando oaumento na expressão da gp91phox, p22phox, p47phox ep67phox3,30. Além de estimular a NADPH oxidase, a Ang IItambém ativa outros processos de geração de ERONs. Entreesses, destaca-se o “desacoplamento da NOS”, caracterizadopela deficiência de arginina e tetrahidrobiopterina, que leva asintase de óxido nítrico a gerar preferencialmente •O2

-. O de-sacoplamento da NOS ocorre em várias condições patológi-cas, em que a atividade do SRA encontra-se aumentada (hiper-tensão, aterosclerose e diabetes). As enzimas da cadeia mito-condrial, estimuladas pela Ang II, também podem contribuirpara o aumento na produção de •O2

- na vasculatura3,30,31. Osalvos intracelulares das ERONS abrangem fatores de transcri-ção (fator nuclear κB, NFκB; proteína-1 ativadora, AP-1; fa-tor-1 induzido pela hipóxia, HIF-1), tirosina quinases (PDGFRe EGRF; Src, JAK2, STAT, Pyk2 e Akt) MAPKs (p38MAPK,principalmente), canais iônicos e fosfolipases32. Além disso,as ERONS podem modificar a atividade de enzimas como fos-fatases, inativando-as através de oxidação3. Dessa forma, oaumento da produção de ERONS retroalimenta os mecanis-mos deletérios estimulados pela Ang II.

Em condições fisiológicas, o eixo Ang-(1-7)-Mas modu-la essa ações deletérias, estimulando a atividade da sintase deóxido nítrico endotelial, através da cascata PI3K/Akt/fosfori-lação da eNOS no resíduo Serina 1177 (sítio de ativação daenzima)/desfosforilação no resíduo treonina 495 (sítio inibi-tório da enzima), levando ao aumento na produção de óxidonítrico no endotélio. Além do efeito vasodilatador, o óxidonítrico neutraliza as ERONs25. Somando-se a esse efeito, a Ang-(1-7) inibe a atividade NADPH oxidase estimulada pela AngII, provavelmente via desfosforilação da Src, modulando dire-tamente a geração de ERONs26.

A aterosclerose é um processo inflamatório crônico or-questrado pela produção sistêmica (fígado, rim, coração, pul-mão, tecido adiposo, adrenais, pâncreas e glândulas sexuais)

FIGURA 2

Principais ações mediadas pelos receptores angiotensinérgicos

Memória eaprendizado

Inflamação

Formaçãolocal do SRA Vasoconstrição

Secreção dealdosterona e

ADH

Proliferação

Fibrose

Inflamação

Trombose

Oxidação

Vasodilatação

Reparotecidual

Efeitos antie pró-

proliferativos

Antitrombótico

Vasodilatação

Antiproliferativo

Antitrombótico

Potenciação dabradicinina


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e local (leucócitos, endotélio e músculo liso vas-cular) de mediadores inflamatórios. Além dos me-diadores inflamatórios clássicos, como citocinas,quimiocinas e fatores de crescimento, a Ang II tam-bém participa do processo com um potente agentepró-inflamatório. No vaso, a Ang II regula a ex-pressão de moléculas de adesão (VCAM-1, ICAM-I e p-selectina), estimula os mediadores inflama-tórios clássicos e regula a ativação das proteínasdo sistema complemento. Na verdade, o eixo AngII-AT1 compartilha com outras citocinas (TNF-α eIL-1b) algumas cascatas de sinalização intracelu-lar, como a ativação de ERONs e das vias PTK,PKC, MAPK, e AP-1, e alguns autores classifi-cam a Ang II como uma “verdadeira citocina”33,34.Há evidências da participação da Ang II no aumen-to da permeabilidade vascular, na infiltração leu-cocitária e no remodelamento tecidual, eventosestes que representam as principais etapas do pro-cesso inflamatório. Os efeitos da Ang II incluemaumento na expressão de citocinas (IL-6, IL-1, IL-18Ra), de quimiocinas (MCP-1), de moléculas deadesão leucocitária (selectinas P, E e L; integrinasa1 e b2; VCAM; ICAM) e de receptores de LDLoxem células endoteliais, aumento da oxidação doLDL-c em macrófagos e peroxidação lipídica.Além disso, a Ang II favorece o recrutamento intra-placa de monócitos e linfócitos e aumenta direta-mente a expressão de TNF-a e de COX-2 em artérias ateros-cleróticas33,34. O principal mediador dos efeitos pró-inflama-tórios da Ang II é a ativação do complexo proteico NF-kB,que age como fator de transcrição. A forma inativa citoplas-mática do NF-kB é resultante da ligação com proteínas inibi-tórias kB (IkBs). A Ang II estimula, via receptores AT1 e AT2,a fosforilação da subunidade p65 do complexo NF-kB e suatranslocação nuclear, levando à síntese de moléculas inflama-tórias e de angiotensinogênio. A ativação do NF-kB ainda ini-be os PPARs, os quais representam uma importante via mo-dulatória por atenuarem a expressão dos genes pró-inflamató-rios33,35. A Ang II estimula também mediadores inflamatóriosenvolvidos na cascata de coagulação. Em particular, o eixoAng II-AT1 inibe a fibrinólise e aumenta a trombose, aumen-tando a produção do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1) emcélulas endoteliais e musculares lisas. A Ang II ainda estimu-la, nas plaquetas, a liberação de tromboxano A2 e do fator decrescimento derivado das plaquetas e aumenta os níveis dofator tecidual na síndrome coronariana aguda34. Alguns traba-lhos sugerem que os efeitos inflamatórios da Ang II tambémsão mediados pelo receptor AT2

35,36.Há pouco na literatura a respeito dos efeitos diretos da

Ang-(1-7) em vias inflamatórias na vasculatura. Entretanto,seu papel na modulação da NADPH oxidase e na produção deERONs apontam para um potencial anti-inflamatório, uma vezque o desequilíbrio redox é um importante estímulo para ainflamação vascular26. A Ang-(1-7) também modula a ativa-ção de MAPKs, como a ERK1/2, também envolvidas na ati-vação de moléculas inflamatórias, como o NF-κB. Além disso,

seu efeito antiagregante plaquetário, mediado pela liberaçãode óxido nítrico, indica uma função protetora importante noseventos de instabilização da placa37,38.

Inúmeras evidências demonstram os efeitos da Ang II noremodelamento vascular. No músculo liso vascular a Ang II,via AT1 ativa tirosina quinases (Src, FAK, PI3K e JAK2), asquais, por sua vez, regulam cascatas celulares como a MEKs/MAPKs (ERK1/2, p38MAPK, JNK e ERK 5) e fatores de cres-cimento (bFGF, PDGF, VEGF, TGF-β), que levam à prolife-ração, apoptose, inflamação e migração celular. A Ang II tam-bém estimula a síntese de colágeno e altera a atividade de me-taloproteinases, levando à deposição de matriz extracelular eao enrijecimento vascular. Os eventos oxidativos e inflamató-rios desencadeados pela Ang II estão absolutamente interliga-dos à remodelação celular, ativando diretamente as moléculasenvolvidas ou atuando como vias de retroalimentação do pro-cesso3,30–34. As ações da Ang-(1-7) via Mas, por sua vez, con-trarregulam o processo de crescimento vascular, reduzindo aativação da ERK1/2 e estimulando a produção de prostacicli-na no músculo liso vascular 26,39. Foi demonstrado, ainda, re-dução na formação neointimal após implante de stent em ra-tos tratados com a Ang-(1-7) 40. A Ang II induz a expressão deoutras substâncias vasoativas como a endotelina e a aldostero-na, além de aumentar a atividade simpática, efeitos que refor-çam as suas ações vasoconstritora, inflamatória e proliferati-va4,29. Os principais mecanismos moleculares das ações do SRAna vasculatura encontram-se resumidos na figura 3.

A Ang II também está envolvida na resistência à insuli-na/hiperglicemia e obesidade, estados que aceleram a disfun-

FIGURA 3

Mecanismos de ação vasculares dos dois principais eixos contra-modulatórios do SRA.As vias de sinalização que medeiam as ações do eixo Ang II-AT1 incluem, entre outras:ativação da NADPH oxidase, via Src, aumentando a produção de espécies reativas deoxigênio; ativação de MAPKs (ERK1/2, p38MAPK, JNK, ERK5), levando a processos deremodelamento e fibrose; ativação do NF-κB, principal mediador dos processos inflamatórios einibição da via anti-inflamatória dos PPARs; aumento da concentração de cálcio, PLC, levando àvasoconstrição. Por outro lado, as vias ativadas pelo eixo Ang-(1-7)-Mas levam à produção deNO, via PI3K/Akt, à inibição de MAPKs (ERK1/2, p38MAPK), à inibição da ativação da NADPHoxidase, através de desfosforilação da Src, provavelmente pela fosfatase SHP2.


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ção/lesão vascular, compartilhando mecanismos de estresseoxidativo, inflamação e proliferação que retroalimentam po-sitivamente a lesão endotelial. A Ang II, agindo em receptorAT1, inibe a ação vascular da insulina mediada pela via PI3K/Akt, incluindo a ativação da sintase de óxido nítrico endotelialcom produção de óxido nítrico e expressão/translocação doGLUT441. Vários componentes do SRA são sintetizados notecido adiposo visceral e provavelmente contribuem, em con-junto com as adipocinas, para a inflamação, lesão endotelial eresistência à insulina. Recentemente foi demonstrado que a Ang-(1-7) também modula negativamente as ações da Ang II nasinalização da insulina, através da ativação da via PI3K/Akt28.

Aspectos clínicos do sistemarenina-angiotensina na disfunçãoendotelial e vascular

As lesões vasculares e endoteliais representam um com-ponente patológico importante em diversas enfermidades,como hipertensão arterial, aterosclerose, insuficiência car-díaca, infarto agudo do miocárdio, doença renal crônica, sín-drome metabólica e Diabetes mellitus. O SRA está intima-mente relacionado ao desenvolvimento destas lesões em dife-rentes situações clínicas, promovendo, através da Ang II, efei-tos pró-inflamatórios nos vasos sanguíneos, tais como: estí-mulo à formação de radicais livres, proliferação celular, mi-gração de células inflamatórias em direção à parede dosvasos, liberação de quimiocinas e citocinas mediada pelofator nuclear kappa B (NF-κB)4,42,43. Além disso, a Ang IImodula a síntese e a degradação de proteínas da matriz ex-tracelular a favor da formação da fibrose intersticial, con-tribuindo, deste modo, para o remodelamento vascular e afibrose perivascular42.

Neste contexto, diversos estudos clínicos têm demons-trado a eficácia das drogas que bloqueiam o SRA no controleda disfunção vascular e endotelial em diversas enfermida-des43,29,44,45. Nos últimos 20 anos, vários estudos têm demons-trado um importante papel vásculo-protetor dos inibidores daECA (IECA), os quais reduzem o estresse oxidativo e a infla-mação no endotélio, retardam o remodelamento vascular e afibrose perivascular e promovem vasodilatação. Deste modo, osIECA melhoram a complacência vascular e o fluxo sanguíneopara órgãos-alvos, como o coração, os rins e o cérebro29,43–45.Neste contexto, o estudo HOPE (Heart Outcome PreventionEvaluation)44, com mais de 9.000 indivíduos com aterosclerose

e sem insuficiência cardíaca mostrou um importante efeitoprotetor do ramipril em relação ao placebo. Após cinco anos,esta droga reduziu o risco de morte em pacientes diabéticosem 16% e as complicações cardiovasculares em pacientes hi-pertensos em 22%44. Estes dados sugerem que, através da pro-teção dos vasos, coração e rins, os IECA inibem a progressãoda aterosclerose. Um estudo similar mais recente, o EURopeantrial45, também mostrou que o perindopril possui efeitosvásculo-protetores em pacientes estáveis com doença arterialcoronariana, reduzindo o risco de morte em 20% em compa-ração com os indivíduos que receberam placebo.

Outros estudos também indicam um papel vásculo-pro-tetor dos antagonistas do receptor AT1 (ARA). Em pacientescom hipertensão essencial, os ARA reduzem a resistência vas-cular periférica, a espessura da parede arterial e a massa doventrículo esquerdo, promovendo proteção vascular e cardía-ca e reduzindo as complicações cardiovasculares neste grupode pacientes29,46. O estudo ONTARGET46 comparou o uso deIECA (ramipril), de ARA (telmisartana) e sua associação em25.620 pacientes com risco elevado para doenças cardiovas-culares. Este estudo demonstrou que o ramipril e a telmisar-tana possuem efeitos similares sobre o risco de morte e com-plicações cardiovasculares, como o infarto agudo do miocár-dio e o acidente vascular cerebral, em pacientes diabéticos ehipertensos. Apesar disso, o estudo não mostrou benefício adi-cional com o uso de ambas as classes de drogas. No entanto, éimportante ressaltar que, em alguns estudos clínicos e experi-mentais, a associação de ambas as classes de drogas possuiefeitos benéficos adicionais em pacientes com doenças renaise em pacientes com insuficiência cardíaca, quando compara-da com uma das drogas isoladamente47.

Recentemente, alguns estudos têm demonstrado que osIECA e os ARA possuem efeitos benéficos independentes dadiminuição das ações da Ang II, em parte, atribuídos à ativa-ção do eixo ECA2-Ang-(1-7)-Receptor Mas1. Uma vez quemuitos efeitos da Ang-(1-7) via receptor Mas são antagônicosàs ações da Ang II sobre o receptor AT1 e os níveis plasmáti-cos desse heptapeptídeo encontram-se elevados com o uso deIECA e ARA1, a Ang-(1-7) pode participar direta e indireta-mente dos mecanismos de proteção dos vasos, coração e rins,associados ao antagonismo do SRA, agindo como um oponen-te fisiopatológico da Ang II1. Embora o bloqueio do SRA, comIECA, ARA ou mesmo a combinação de ambas as classes dedrogas, represente uma das principais medidas terapêuticas nasdoenças cardiovasculares e renais, mais estudos são neces-sários para esclarecer o papel da Ang-(1-7) e do receptor Masna fisiopatogênese das lesões vasculares e endoteliais.

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51Hipertensão 2009; 12(2): 51–53

C Insuficiência renal ebloqueio do sistemarenina-angiotensina-aldosteronaRenal failure and renin-angiotensin-aldosteronesystem block

CASO

LÍNICO

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Comentários:

Dante Marcelo ArtigasGiorgiDoutor em Nefrologia,Médico Assistente da UnidadeClínica de Hipertensão,Instituto do Coração (InCor) –HC-FMUSP

ResumoEste caso clínico representa um paciente com hipertensão arterial primária estágio III

e que apresenta insuficiência renal crônica por provável nefrosclerose benigna. Os pacien-tes com essas características clínicas vêm sendo mais frequentemente observados na práticaclínica. O tratamento e controle da pressão arterial nesse grupo de pacientes deve ser rigo-roso e incluir um bloqueador do sistema renina-angiotensina (inibidor da enzima de conver-são da angiotensina ou bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II ou, ainda, bloqueado-res da renina) para que seja obtida a melhor proteção renal, com diminuição da velocidadede perda da filtração glomerular. No início do tratamento e consequente diminuição da pres-são arterial, é comum que haja diminuição da filtração glomerular com elevação dos níveisplasmáticos de ureia e creatinina. Os critérios e cuidados para o uso dos inibidores do siste-ma renina-angiotensina nesses casos clínicos são apresentados para que se obtenha a me-lhor proteção da função renal com menores riscos para os pacientes.

AbstractA patient presenting stage III primary hypertension with chronic renal failure most

likely due to benign nephrosclerosis is discussed. These features are becoming more frequentlyseen in clinical practice. Blood pressure treatment and control for such patient must be strictand must include a drug that blocks the renin-angiotensin system (angiotensin convertingenzyme inhibitor or AT1 receptor blocker or renin inhibitor) in order to achieve maximumkidney protection, with decreasing velocity of loss of glomerular filtration rate. At the beginningof blood pressure treatment, and related to systemic blood pressure decrease, it is often seena decrease in glomerular filtration rate and consequent increase in urea and creatinine plas-ma levels. The criteria for use and management of renin-angiotensin system blockers in suchpatients are presented.

Palavras-chave: hipertensão arterial, insuficiência renal, renina, angiotensina II.Key words: hypertension, renal failure, renin, angiotensin II.

Endereço para correspondência:Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 4405403-000 – São Paulo – SPTel.: (11) 3069-5084Fax: (11) 3069-5048E-mail: [email protected]

Financiado pela Fundação Zerbini.Recebido em 10/04/2009.Aceito em 18/05/2009.

Caso clínico

MPS, 58 anos, masculino, mestiço.Paciente procurou o InCor com históriade hipertensão arterial havia dez anos,sem controle clínico adequado. Perma-neceu assintomático até há um ano quan-do passou a apresentar dispneia a gran-des esforços e cefaléia diária. Nega pre-cordialgia e palpitações. Referia, ainda,edema vespertino de tornozelos. Procu-rou atendimento médico, sendo realiza-

do eletrocardiograma que evidenciou so-brecarga de ventrículo esquerdo e alte-rações difusas da repolarização, sendoentão medicado com atenolol e captopril,com melhora da cefaleia. Após cerca deoito meses de acompanhamento foramrealizados exames de bioquímica de san-gue constatando-se “problema nos rins”,sendo encaminhado para atendimentoterciário e suspendendo o uso de cap-topril, com a introdução de amlodipino10 mg/dia. O paciente refere, desde en-tão, piora do edema de MMII e apareci-

04 - Caso Clinico Insuficiência Renal.pm6 16/06/09, 09:0751

52 Hipertensão 2009; 12(2): 51–53

mento de nictúria. Ao ecocardiogramaapresentava septo: 12 mm, parede pos-terior: 12 mm, DdVE: 50 mm, FEVE:70%, AE: 36 mm e Ao: 36 mm.

Antecedentes pessoaisNega cirurgias e internações.

Antecedentes familiaresPai falecido com 70 anos por cân-

cer de próstata; tinha hipertensão ar-terial mas nega Diabetes mellitus;mãe falecida com 65 anos por AVC,tinha hipertensão arterial. Não temirmãos.

HábitosSedentário; tabagismo de 28 maços/

ano. Nega etilismo. Não faz dieta hipos-sódica ou hipogordurosa. Refere ser obe-so desde a juventude. Nega alteraçãoponderal recente.

Exame físicoBom estado geral, corado, hidrata-

do, eupneico, decúbito indiferente, comedema++ de membros inferiores.

- Peso: 104,9 kg;- Altura: 1,74 m;- PA em MSD deitado:

172/104 mmHg (média de três me-didas realizadas com manguito ade-quado para o perímetro do braço);

- FC: 60 bpm regular;- PA em MID: 174/100 mmHg;- PA em MSD sentado:

172/108 mmHg (média de três me-didas);

- FC: 60 bpm regular;- PA em MSE sentado:

174/104 mmHg;- PA em MSD em pé:

170/98 mmHg;- FC 60 bpm regular.

Pulsos radiais, braquiais, femorais,poplíteos, tibiais e pediosos normopalpa-dos e simétricos; pulsos carotídeos simé-tricos sem frêmitos ou sopros cervicais.

Pulmões: boa expansibilidade; per-cussão: som claro pulmonar; ausculta:MV+ bilateralmente sem ruídos adven-tícios.

Coração: Bulhas rítmicas, B1 nor-mofonética, B2 hiperfonética ++/4+.

• Ácido úrico: 8,1 mg/dL;• Colesterol total: 194 mg/dL;• HDL-colesterol: 39 mg/dL;• LDL-colesterol: 130 mg/dL;• Triglicérides: 148 mg/dL;• Glicemia: 99 mg/dL.

Discussão

Pacientes com hipertensão arterialestágio III associada a síndrome metabóli-ca frequentemente apresentam perda pre-coce de função renal. A lesão renal é ca-racterizada por alterações de arteríolas(com hipertrofia da camada média), escle-rose glomerular difusa, com hialinizaçãode glomérulos. Essa lesão caracteriza anefrosclerose benigna, com a insuficiên-cia renal se apresentando já na 5a e 6a dé-cadas em pacientes hipertensos com sín-drome metabólica. Em hipertensos de lon-ga evolução, sem síndrome metabólica,essas lesões aparecem mais tardiamente,desenvolvendo insuficiência renal crônicaa partir da 8a década de vida. O tratamentoda hipertensão arterial diminui a velocida-de de evolução da nefrosclerose e, conse-quentemente, da perda de filtração glome-rular. A fisiopatologia da lesão renal in-clui a hiperfiltração por néfron, mediadapela ativação intrarrenal do sistema reni-na-angiotensina, com aumento da angio-tensina II localmente. A angiotensina II,por suas ações na arteríola aferente e efe-rente dos glomérulos, promove aumentoda pressão hidrostática do capilar glome-rular, aumentando a filtração glomerularem cada néfron. A hiperfiltração glome-rular está diretamente implicada na evolu-ção da esclerose glomerular e perda pro-gressiva da filtração glomerular. Os inibi-dores da enzima de conversão e os bloquea-dores do receptor AT1 da angiotensina IImostraram-se eficazes na diminuição daesclerose glomerular tanto em modelos ex-perimentais quanto na prática clínica, prin-cipalmente em pacientes que já apresen-tem insuficiência renal. Entretanto, na prá-tica clínica, existe receio em relação ao usodesses fármacos em pacientes com déficitde função renal. No presente caso, o paci-ente apresentava uma filtração glomerularestimada de 30 ml/minuto no início do tra-tamento e o clínico da assistência primáriade saúde suspendeu o uso de captopril pelopaciente, pois o mesmo apresentava eleva-

Abdômen: plano, flácido e indolor àpalpação profunda. Sem massas palpá-veis. Fígado não-palpável, baço não per-cutível. Ausência de sopros abdominais.

Membros: sem lesões tróficas.

Exames laboratoriais iniciais• Hemoglobina: 15,2 g/dL;• Ácido úrico: 9,5 mg/dL;• Creatinina: 2,4 mg/dL;• Glicose: 109 mg/dL;• K: 4,1 mEq/L;• Colesterol total: 231 mg/dL;• HDL-colesterol: 37 mg/dL;• LDL-colesterol: 144 mg/dL;• Triglicérides: 258 mg/dL;• Urina tipo I: densidade 1015, proteí-

na 0,24g/l, sem hematúria ou leuco-citúria.

Iniciou medicação com hidrocloro-tiazida 25 mg/dia, enalapril 20 mg duasvezes ao dia, amlodipino 10 mg/dia e ate-nolol 100 mg/dia, e foi orientado a inici-ar dieta hipossódica, hipocalórica e comlimitação de proteínas para cerca de 50 gde proteína de alto valor biológico. Paci-ente retornou após 45 dias com resultadode exames: Doppler de artérias renais semalterações; ultrassom renal com alteraçãoda relação córtico-medular bilateral comrins discretamente diminuídos de tama-nho (rim direito 9,6 cm e rim esquerdocom 9,9 cm, com pequenos cistos sim-ples bilateralmente). Apresentava, ainda,creatinina 3,2 mg/dL, ureia 94 mg/dL, K4,6 mEq/L e ácido úrico 8,3 mg/dL. Opeso corpóreo era de 100,4 kg e a pres-são arterial, de 138/84 mmHg. O pacien-te relatava melhora da dispneia e do ede-ma de membros inferiores. Nessa consul-ta foi feita a troca da hidroclorotiazida pelafurosemida e mantido o restante da medi-cação. Após dois meses, o paciente retor-nou para consulta com peso 100,7 kg, pres-são arterial 136/84 mmHg, sem edemas.Os exames nessa ocasião mostravam ureia80 mg/dL, creatinina 2,8 mg/dL, K 4,7mEq/L e ácido úrico 8,2 mg/dL. Evoluiuem acompanhamento ambulatorial com asmesmas medicações por dois anos, man-tendo controle de pressão arterial – 130–138/82–90 mmHg – e peso 94–96 kg.

Os últimos exames mostravam:• Ureia: 82 mg/dL;• Creatinina: 2,7 mg/dL;


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ção da creatinina plasmática. Essa dúvidasobre a segurança e indicação do uso deinibidores da enzima de conversão da an-giotensina em pacientes portadores de in-suficiência renal crônica é muito comumna prática clínica. Os inibidores da enzimade conversão da angiotensina, bem comoos bloqueadores do receptor AT1 da angio-tensina II, diminuem a resistência vascu-lar intrarrenal e, consequentemente, pro-movem aumento do fluxo sanguíneo renal.Por outro lado, por reduzirem a pressão hi-drostática dos capilares glomerulares, es-ses fármacos diminuem a filtração glome-rular de cada néfron. Assim, de maneirafisiológica, espera-se que com o seu usohaja uma redução de até 30% da filtraçãoglomerular e que é reversível com a sus-pensão do medicamento. Um outro efeitodo bloqueio do sistema renina-angiotensi-na-aldosterona é a elevação dos níveis plas-máticos de potássio. A ocorrência de hi-perpotassemia é fator importante na deci-são de suspender o uso tanto dos inibido-res da enzima de conversão da angiotensi-na quanto dos bloqueadores do receptorAT1 da angiotensina II.

Existem diretrizes bem estabelecidasquanto à indicação e intervalo para contro-les laboratoriais (dosagem de creatinina eK+ plasmáticos) quando do uso desses me-dicamentos em pacientes com insuficiên-cia renal crônica. Nesse sentido, a tabela 1apresenta os princípios gerais para o moni-toramento de efeitos adversos do uso dosinibidores da enzima de conversão da an-giotensina (IECA) e bloqueadores do recep-tor AT1 da angiotensina II (BRA). As tabe-las 2 e 3 resumem os intervalos recomen-dados para monitoramento dos efeitos ad-versos no início do tratamento e após a ob-tenção do controle da pressão arterial.

Estudos clínicos controlados sobre ouso de IECA ou BRA em pacientes comhipertensão arterial e perda de função re-nal mostram haver redução na velocidadeda perda progressiva de função renal. Nopresente caso, apesar de ter havido uma

TABELA 2INTERVALOS RECOMENDADOS PARA MONITORAMENTO DE EFEITOS ADVERSOS

APÓS O INÍCIO DO TRATAMENTO OU MUDANÇA DA DOSE DE INIBIDORES DAENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA OU DE BLOQUEADORES DO

RECEPTOR AT1 DA ANGIOTENSINA II, DE ACORDO COM OS VALORES BASAIS

Valores basais PAS (mmHg) ≥ 120 110–119 < 110Filtração glomerular (ml/min) ≥ 60 30–59 < 30Decréscimo prévio da FG (%) < 15 15–30 > 30Potássio plasmático (mEq/L) ≤ 4,5 4,6–5,0 > 5,0

Intervalo (semanas) 4–12 2–4 ≤ 2

Obs: o clínico deve atentar para a variável que necessite de controle no menor intervalo de tempo.

TABELA 1PRINCÍPIOS GERAIS PARA MONITORAMENTO DOS EFEITOS ADVERSOS

QUANDO DO INÍCIO DO USO DE INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DAANGIOTENSINA OU DE BLOQUEADORES DO RECEPTOR AT 1 DA ANGIOTENSINA II

1. Medir a pressão arterial, a filtração glomerular e o potássio plasmático basais.2. Determinar o intervalo para as medidas de seguimento.3. Aconselhar o paciente para redução do risco de hipotensão arterial importante.4. Orientar o paciente quanto ao uso concomitante de fármacos que aumentem o risco de

diminuição da filtração glomerular e hiperpotassemia (diuréticos em excesso,anti-inflamatórios não-hormonais).

5. Orientar quanto a limitar o consumo de alimentos com alto conteúdo de potássio.6. Orientar o paciente quanto a reações alérgicas.7. Utilizar com cautela em mulheres em idade fértil com potencial gravidez.

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TABELA 3INTERVALOS RECOMENDADOS PARA MONITORAMENTO DE EFEITOS ADVERSOS

APÓS O CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL E ESTABILIZAÇÃO DA DOSE DEINIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA OU DE BLOQUEADORES

DO RECEPTOR AT1 DA ANGIOTENSINA II, DE ACORDO COM OS VALORES BASAIS

Valores basais PAS (mmHg) 120–129 110–119 < 110Filtração glomerular (ml/min) ≥ 60 30–59 < 30Decréscimo prévio da FG (%) < 15 < 15 ≥ 15Potássio plasmático (mEq/L) ≤ 4,5 4,6–5,0 > 5,0

Intervalo (semanas) 6–12 3–6 1–3

Obs: o clínico deve atentar para a variável que necessite de controle no menor intervalo de tempo.

piora inicial da filtração glomerular, a per-da nos dois anos seguintes ao controle dapressão arterial em relação ao basal da fil-

tração glomerular foi de apenas 2 ml/min,mostrando a importância do controle dapressão arterial para a proteção renal.


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Maria Gabriela LongoNatan KatzFlávio Danni Fuchs*Divisão de Hipertensão Arterial,Serviço de Cardiologia,Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Palavras-chave: hipertensão arterial, tratamento, pacientesidosos e muito idosos.Key words: hypertension, treatment, elderly and very elderlypatients.

EPIDEMIOLOGIATratamento da hipertensãoarterial no paciente idoso emuito idoso: hora de agirThe treatment of hypertension in the elderly and very elderly patient:it is time to take action

Autores:

*Endereço para correspondência:Serviço de CardiologiaHospital de Clínicas de Porto AlegreRua Ramiro Barcelos, 2.35090035-903 – Porto Alegre – RSTelefax: (51) 2101-8420E-mail: [email protected]

Financiado pelo CNPq, FAPERGS.Recebido em 13/04/2009. Aceito em 11/05/2009.

Resumo

O diagnóstico e o tratamento da hipertensão arterial sebasearam na pressão arterial diastólica até o início da déca-da passada. Como consequência, pacientes idosos, mais co-mumente acometidos por hipertensão sistólica isolada, dei-xavam de ser tratados. Os resultados do ensaio clínico SHEPe de outros em idosos demonstraram que o tratamento não sóestava indicado nesses pacientes como se acompanhava debenefícios absolutos maiores do que nos pacientes mais jo-vens. Apesar da consistência dessas evidências, ainda é co-mum encontrar inércia médica diante do diagnóstico de hi-pertensão no idoso, afirmando alguns que o tratamento podeaté ser prejudicial por induzir hipotensão postural, quedas efraturas. No paciente com mais de 80 anos, os muito idosos,persistia dúvida sobre o benefício do tratamento, em vista dosresultados de um estudo de coorte e de metanálise de estudosque incluíam pequena proporção desses indivíduos. O estudoHYVET veio esclarecer definitivamente o assunto, demons-trando que o tratamento de pacientes muito idosos com es-quema baseado em diurético tem alto benefício, promovendoredução da mortalidade total em 21%. É hora de agir, diag-nosticando-se e tratando-se vigorosamente a hipertensão ar-terial de pacientes idosos e muito idosos.

Abstract

The diagnosis and treatment of hypertension was basedon the values of diastolic blood pressure until the beginning ofthe last decade. As so, elderly patients, usually presentingisolated systolic hypertension, were not treated. The results ofthe SHEP and other trials in elderly patients showed that thetreatment was not only recommended, but that it was associa-ted with higher absolute benefit than the treatment of youngerpatients. Despite these evidences, it is still usual to see medicalinertia in face of the diagnosis of hypertension in the elderly,and some physicians still believe that this treatment ispotentially deleterious, leading to postural hypotension, fallsand fractures. For patients older than 80 years, the very-elderly,the benefit of treatment was still doubtful, in view of the resultsof a cohort study and of a meta-analysis of studies with a small

05 - EPI Tratamento da HA no paciente idoso.pm6 16/06/09, 09:0854

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proportion of very-elderly participants. The study HYVETsettled down this controversy, showing that a diuretic-basedtreatment of very elderly patients with hypertension was highlybeneficial, reducing total mortality by 21%. It is time to takeaction, diagnosing and treating vigorously hypertension inelderly and very elderly patients with hypertension.

A elevação da pressão arterial no paciente idoso foi porlongo tempo desconsiderada durante a história da hipertensãoarterial. Por exemplo, em 1990, em clássica metanálise sobreos riscos decorrentes de elevação da pressão arterial, aindaenfocava-se somente a pressão diastólica como risco cardio-vascular1. Entendia-se que a elevação da pressão arterial coma idade era uma resposta fisiológica e o tratamento não erarecomendado. Mais do que isto, entendia-se que podia serdeletério, por induzir hipotensão postural, quedas e fraturas.Somente com a publicação do clássico ensaio clínico SHEP2,exclusivamente com pacientes idosos com hipertensão sistó-lica, no qual o diurético clortalidona foi altamente eficaz emprevenir eventos cardiovasculares, passou-se a privilegiar ahipertensão sistólica como determinante de intervenção tera-pêutica.

Atualmente sabe-se que a hipertensão arterial está pre-sente em 71% da população com mais de 85 anos3, e que háum aumento linear da pressão sistólica com o passar da ida-de, independentemente do sexo4. Além disso, indivíduoscom mais de 80 anos têm um risco absoluto aproximada-mente 60 vezes maior para morte por acidente vascular en-cefálico (AVC) e doença arterial coronariana (DAC) do queaqueles com idade entre 40–49 anos4. Apesar das evidências,uma boa proporção dos médicos dos Estados Unidos aindanão tinha atitude adequada diante da hipertensão arterial noidoso no início desta década5. Por exemplo, 35% ainda afir-mavam que a elevação da pressão com a idade é um proces-so normal.

Na população urbana de Porto Alegre constatou-se queapenas 11% de indivíduos hipertensos com mais de 68 anosestavam usando anti-hipertensivos e somente 35,5% apresen-tavam a PA abaixo de 140/90 mmHg6. A inércia médica nestacondição foi realçada em publicação recente7. Entre 60 milusuários de medicação anti-hipertensiva com idade acima de65 anos, constatou-se que 23% descontinuavam o tratamentono primeiro ano e aproximadamente 38% após seis anos deseguimento.

As evidências de que o tratamento de pacientes hiperten-sos idosos e muito idosos é eficaz são muito consistentes. Oestudo SHEP, publicado em 1991, foi desenhado para avaliara eficácia do tratamento anti-hipertensivo em indivíduos ido-sos com hipertensão sistólica isolada, em comparação complacebo2. Tinha como desfecho primário o risco de AVC fatal

ou não-fatal. O estudo demonstrou que, com uma média depressão sistólica de 143 mmHg nos cinco anos de seguimen-to, o grupo tratado ativamente apresentou 36% menos casosde acidentes vasculares cerebrais (AVCs) do que os pacientesalocados para placebo.

Outros estudos em idosos corroboraram as observaçõesdo estudo SHEP. No estudo patrocinado pelo MedicalResearch Council, do Reino Unido, de 1992, demonstrou-se diminuição de risco de 31% para AVCs, 44% para even-tos coronarianos e 35% para qualquer evento cardiovascu-lar, comparando-se a associação de diuréticos com place-bo8. Benefícios similares foram observados nos estudos STOPdo idoso9 e Syst-Eur10.

Para os pacientes muito idosos, entretanto, faltavam evi-dências consistentes de benefício do tratamento, aventando-se que poderia ser deletério. Em uma análise retrospectiva decoorte de idosos11, observou-se que o aumento da PA acimade 140/90 mmHg em indivíduos com 80 anos ou mais asso-ciava-se de forma inversa com a mortalidade. Para cada au-mento de 10 mmHg na pressão sistólica havia redução aproxi-mada de 16% na mortalidade.

Uma metanálise restrita a pequena proporção de pacien-tes com mais de 80 anos de ensaios clínicos constituiu outroestudo que questionou o benefício do tratamento de pacientesnessa faixa etária12. Demonstrou-se que o tratamento reduziaem 34% a incidência de AVCs, mas a mortalidade total foi14% maior no grupo tratado.

Somente com a publicação dos resultados do estudoHYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) os questio-namentos sobre o benefício do tratamento do paciente muitoidoso foram resolvidos13. Nesse ensaio clínico randomizado eduplo-cego estudaram-se 3.845 pacientes com mais de 80 anos(83,6 anos em média). O tratamento era baseado no diuréticoindapamida, associado ao inibidor da ECA perindopril se nãohouvesse resposta adequada. A pressão-alvo era inferior a 150/80 mmHg. Houve 30% de redução de AVC fatal e não-fatal(P = 0,06), com maior impacto sobre os eventos fatais – redu-ção de 39%. Houve uma redução de 21% (P = 0,02) na morta-lidade por qualquer causa, na mortalidade cardiovascular (23%)e na incidência de insuficiência cardíaca (64%). Interessante-mente, a incidência de eventos adversos, em grande parte de-vidos ao efeito nocebo, foi maior no grupo placebo – 23,4%vs. 18,5%.

O estudo HYVET era a evidência que faltava para de-monstrar que o tratamento da hipertensão arterial em pacien-tes idosos e muito idosos não somente é bem tolerado mastambém é eficaz em prevenir eventos cardiovasculares. Sali-ente-se que a redução da mortalidade foi pela primeira vezdemonstrada com o tratamento anti-hipertensivo neste estu-do. Os benefícios na prevenção de insuficiência cardíaca eAVC foram também muito marcados. Em vista do exposto, éhora de agir, diagnosticando-se e tratando-se vigorosamente ahipertensão arterial de pacientes idosos e muito idosos.


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AVALIAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIALCondições dos esfigmomanômetrosusados por um serviço deatendimento móvel de urgênciada cidade de São PauloConditions of sphygmomanometers used by a mobile service foremergency attendence in the city of Sao Paulo

Angela M. G. Pierin*Professora Titular da Escola de Enfermagem daUniversidade de São Paulo

Luciane CavagioniStael Silvana BagnoFlávia ColósimoTalita de S. SerafimGabriela de A. TomaJosiane L. GusmãoElaine SantosJuliano dos SantosLuana AssisEscola de Enfermagem da Universidade de São Paulo

Palavras-chave: esfigmomanômetro, medida da pressãoarterial, calibração.Key words: sphygmomanometers, measurement of arterialpressure, calibration.

Autores:

*Endereço para correspondência:Escola de Enfermagem da Universidade de São PauloAv. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 41905403-906 – São Paulo – SPTelefax: (11) 3061-7564E-mail: [email protected]

Financiado pelo CNPq.Recebido em 16/04/2009. Aceito em 15/05/2009.

Resumo

Objetivo: Realizou-se estudo com o objetivo de investigaras condições de aparelhos de medida da pressão arterial pre-sentes nas ambulâncias de um serviço público de atendimentomóvel de urgência da cidade de São Paulo.

Casuística e Métodos: Foram avaliados 48 ambulânciasde atendimento móvel e seus respectivos esfigmomanômetros,compondo uma amostra estratificada das viaturas das cincoregiões da cidade (norte, sul, leste, centro-oeste e sudeste). Fo-ram analisadas as condições das extensões de borracha, pêra,válvula, bolsa de borracha, manguito e manômetros dos apa-relhos de medida de pressão arterial. A calibração do manô-metro aneroide foi testada contra manômetro de coluna demercúrio calibrado. Diferenças maiores ou iguais a 4 mmHg,em qualquer ponto do manômetro, seja na inflação ou defla-ção, caracterizaram descalibração.

Resultados: Todos os esfigmomanômetros avaliados eramdo tipo aneroide. Em 48% das ambulâncias os esfigmoma-nômetros estavam acondicionados em bolsa própria. Fo-ram observadas as seguintes características nos aparelhos:sistema de fechamento com velcro (96%) e aderente (89%);pêra de borracha envelhecida e presença de furos (23%);extensões com borracha envelhecida e/ou furos (15%); va-zamento/dificuldade para abrir ou fechar a válvula (38%);e bolsa de borracha do manguito envelhecida (23%). Nosmanômetros aneroides avaliados, em 60% o ponteiro co-incidia com o ponto zero, 13% estavam com ponteiro acima dozero e 27%, abaixo do zero; além disso 21% apresentavamrachaduras no vidro. Nenhuma ambulância possuía manguitode dimensão adequada para a medida da pressão arterial empessoas obesas e apenas três tinham manguito de dimensãomenor que o padrão. O selo de garantia do INMETRO estavapresente em 90% dos aparelhos e apenas em relação a 12%dos aparelhos foi informado que se faz avaliação periódica.No que diz respeito à calibração dos manômetros verificou-seque 37% estavam descalibrados, ou seja, as diferenças com omanômetro de mercúrio foram ≥ 4 mmHg; as diferenças foramde 4–9 mmHg (12%), 10–14 mmHg (19%) e acima de 14 mmHg(6%). Considerando-se as diferentes regiões da cidade, os

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maiores percentuais de descalibração (p < 0,05) foram para aregião sul (91%).

Conclusão: Observou-se que mais de um terço dos esfig-momanômetros avaliados estava descalibrado.

Abstract

Objective: To perform a study with the object ofinvestigating the conditions of arterial blood pressure measu-rement instruments in the ambulances of a public service foremergency attendance in the city of Sao Paulo.

Methods: Sphygmomanometers were evaluated in fortyeight (48) mobile service ambulances composing a stratifiedsample of forty eight (48) vehicles from five (5) regions of thecity (north, south, east, center west and southwest).

The conditions of the rubber hoses, rubber air bulb, valve,rubber pouch, cuff, and the manometer of instruments formeasuring arterial blood pressure were analyzed. Thecalibration of the aneroid manometer was tested against acalibrated mercury column manometer. Differences equal toor larger than 4 mmHg, at any point on the manometer, eitherduring inflation or deflation, is characteristic of uncalibratedinstrument.

Results: All of the evaluated sphygmomanometers wereof the aneroid type. In 48% of the ambulances, thesphygmomanometers were packed in their proper pouches. Thefollowing characteristics were observed regarding theinstruments: system for closure with velcro (96%) and adherent(89%); rubber air bulb showed age and a presence ofperforations (23%); rubber hoses were aged and or withperforations (15%); leaking/difficulty to open or close the valve(38%); and the rubber pouch for the cuff had aging (23%). Ofthe aneroid manometers that were evaluated, 60% had thepointing indicator aligned with zero, 13% were indicating abovezero, 27% were indicating below zero and 21% presented cracksin the glass. None of the ambulances possessed a cuff ofadequate dimensions to measure the arterial blood pressure ofobese people and only three (3) had cuffs of dimensions lessthan standard. The INMETRO seal of guaranty was present on90% of the instruments, and only 12% of the instruments hadtheir periodic evaluations recorded on them. In relation to thecalibration, the manometer verified that 37% were uncalibrated,the differences with the mercury column manometer were≥ 4 mmHg. The other differences were: 4–9 mmHg (12%), 10–14 mmHg (19%) and above 14 mmHg (6%). Considering thedifferent regions of the city, the largest percentage of un-calibration (p < 0.05) was from the South region (91%).

Conclusion: It was observed that, more than one third ofthe sphygmomanometers observed, were in fact, uncalibrated.

Introdução

A medida da pressão arterial deve ser realizada em qual-quer avaliação de saúde, independentemente da especialida-de, e nas situações de urgência pode fornecer dados importan-

tes que permitem uma primeira avaliação do sistema cardio-vascular. Os valores obtidos pela medida da pressão arterialdeterminam, ainda, o diagnóstico de hipertensão arterial, de-vendo ser realizada de forma acurada para evitar diagnósticoserrôneos. Se, por um lado, o diagnóstico de normotensão emindivíduo hipertenso irá privá-lo de tratamento adequado, poroutro, o diagnóstico de hipertensão em normotenso irásubmetê-lo a tratamento desnecessário.

Na prática clínica, a forma mais usada para a medida dapressão arterial é pelo método indireto com técnica ausculta-tória, com uso de esfigmomanômetros de coluna de mercúrioou aneroides. A medida pode ser realizada ainda com apare-lhos automáticos com técnica oscilométrica. Dessa forma, es-figmomanômetros precisos e funcionando adequadamente sãoessenciais para se obter uma medida fiel da pressão arterial1.

Na maioria das instituições de saúde, o aparelho maisutilizado para a medida da pressão arterial é o esfigmomanô-metro aneroide que, mesmo sendo de fácil transporte, apre-senta maior facilidade de descalibração em relação ao de co-luna de mercúrio e eletrônico. Estudo realizado em nosso meiomostrou que, de um total de 524 aparelhos avaliados – 204esfigmomanômetros aneroides e 320 esfigmomanômetros decoluna de mercúrio –, 58% dos aneroides estavam descalibra-dos contra 21% dos de coluna de mercúrio2.

O esfigmomanômetro de coluna de mercúrio tem sidoconsiderado o padrão-ouro na medida da pressão arterial pormais de um século. Sua substituição por novos aparelhos temsido recomendada recentemente, tendo em vista a toxicidadedo mercúrio, os erros humanos relacionados ao método aus-cultatório, a variabilidade da pressão arterial e a tendência doaumento da pressão arterial na presença do profissional desaúde. Entretanto, exposições acidentais ao mercúrio de es-figmomanômetros são raras3.

Os esfigmomanômetros aneroides são ainda amplamen-te usados em nosso meio. Por esse motivo, recomenda-se quesejam testados contra o manômetro de mercúrio4. Pelo fato deserem aparelhos que descalibram mais facilmente, alguns cui-dados precisam ser observados, objetivando aumentar a con-fiança nos valores detectados com o uso desses aparelhos. OInstituto Nacional de Pesos e Medidas estabeleceu normatiza-ção prevendo que todos os manômetros aneroides tenham selode garantia emitido pelo órgão para serem comercializados, euma vez em uso devem ser periodicamente testados. Se o pon-teiro do manômetro não permanece no ponto zero com o man-guito desinflado, pode resultar em uma margem de erro consi-derável, porém o fato de o ponteiro permanecer no zero nãoindica necessariamente calibração5. Segundo as V Diretri-zes Brasileiras de Hipertensão Arterial, a periodicidade deavaliação da calibração dos aparelhos deve ser a cada seismeses6.

Nos serviços de atendimento móvel de urgência, a me-dida da pressão arterial é realizada frequentemente, e diantedessa demanda questionam-se as condições de uso dos es-figmomanômetros. Portanto, o presente estudo teve como ob-jetivo avaliar as condições dos esfigmomanômetros usados emum Serviço de Atendimento Móvel de Urgência da cidade deSão Paulo.


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Casuística e método

O presente estudo foi realizado com os aparelhos de me-dida da pressão arterial contidos nas ambulâncias do Serviço deAtendimento Móvel de Urgência, ligado à Secretaria de Saúdedo Município de São Paulo. Em 2008, faziam parte do serviço128 ambulâncias, sendo 20 delas de reserva. Para o cálculo daamostra foi considerado o contingente efetivo em ação, resultan-do em 48 ambulâncias distribuídas da seguinte forma: oito naregião norte, onze na região sul, onze na região centro-oeste,dez na região leste e oito na região sudeste.

O instrumento utilizado para a coleta de dados constoude um formulário com questões fechadas e abertas (anexo I),que foi preenchido pelos pesquisadores no momento da avali-ação dos esfigmomanômetros.

Os aparelhos foram avaliados nos seguintes aspectos:• estado de conservação do manguito;• integridade das extensões de borracha;• integridade da pêra de borracha;• funcionalidade da válvula e presença de vazamento;• calibração dos manômetros aneroides testados contra

um manômetro de coluna de mercúrio devidamentecalibrado.

Avaliação da calibração do manômetro aneroidePara avaliar a calibração, o manômetro aneroide foi tes-

tado contra um de coluna de mercúrio, utilizando conector emforma de Y, de acordo com o seguinte procedimento:

1) conectou-se o tubo de borracha do manômetro ane-roide a ser testado em uma extremidade do “Y”, otubo de borracha do manômetro de coluna de mercú-rio na outra extremidade e a pêra de borracha parainflar o sistema na porção inferior do “Y”;

2) inflou-se o sistema lentamente até 300 mmHg;3) abriu-se lentamente a válvula da pêra de borracha,

para redução da pressão;4) foi verificada a correspondência de valores entre os

dois manômetros de 10 em 10 mmHg, durante a in-flação e deflação do sistema; e

5) foi identificada a magnitude da diferença da correspondên-cia de valores em mmHg em cada um dos níveis testados.

Os manômetros aneroides foram considerados descali-brados quando as diferenças foram maiores ou iguais a 4 mmHgentre as duas escalas, em qualquer um dos pontos avaliados.Consideram-se diferenças aceitáveis até 3 mmHg, o que cor-responde a 1% da escala do manômetro e conforme a Portariado INMETRO no 153/2005.

Avaliação da bolsa, extensões, pêra de borracha eválvulasPara análise das condições da bolsa e extensões de borra-

cha do manguito, pêra e válvula, foram avaliadas:1) integridade da bolsa, pêra e extensões de borracha pes-

quisando-se a presença de furos e envelhecimento daborracha;

2) presença de vazamento nas conexões das extensõesde borracha;

3) presença de vazamento na válvula de fechamento ede exaustão. Para avaliar este item foi adaptado omanguito em um tubo cilíndrico rígido, inflado o sis-tema, fechada a válvula, desconectada a pêra, coloca-da a ponta da válvula em um recipiente com água everificada a formação de bolhas. Caso houvesse for-mação de bolhas a válvula foi considerada com vaza-mento.

Operacionalização da coleta de dadosAs unidades do Serviço de Atendimento Móvel de Ur-

gência ligadas à Secretaria de Saúde do Município de SãoPaulo estão distribuídas em cinco diferentes regiões. Paraevitar possíveis viezes na coleta dos dados, foi realizadosorteio para determinar a sequência das áreas geográficas(norte, sul, leste, cento-oeste e sudeste) e respectivas uni-dades cujos esfigmomanômetros foram avaliados. Primei-ramente foi solicitado ao responsável pela unidade a assi-natura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido esomente depois disso foram aplicadas as questões do formu-lário para o respondente, seguindo-se a avaliação dos esfig-momanômetros em uso.

A coleta dos dados foi realizada por alunas de graduaçãoe enfermeiras devidamente treinadas. O projeto foi avaliado eaprovado por Comitê de Ética da Secretaria Municipal de Saúdeda cidade de São Paulo.

Resultados

Cerca da metade (52,1%) dos esfigmomanômetros ava-liados não possuía bolsa de armazenamento. Quanto às con-dições dos manguitos, nem todos estavam limpos, cerca deum terço estava com sujidade e rasgado. Em relação às pê-ras e extensões de borracha avaliadas, apesar de a maioriaestar íntegra, 22,9% das pêras e 14,6% das extensões apre-sentavam envelhecimento da borracha. Com relação às vál-vulas de fechamento, 37,6% apresentaram problema de va-zamento ou dificuldade de fechamento. Quase a totalidadedos manguitos avaliados possuía fechamento com velcro eapenas dois possuíam como tipo de fechamento o metal eestes se apresentavam amassados. Apesar de a maioria(60,4%) dos ponteiros dos manômetros encontrar-se namarcação zero, 12,5% estavam acima e 27,1% abaixo des-sa marcação, além do que 20% dos manômetros apresenta-ram o vidro com rachaduras ou até mesmo quebrado (Tabe-la 1).

A maioria dos aparelhos (89,6%) possuía o selo de ga-rantia do INMETRO e apenas 12,5% tinham sua calibraçãotestada regularmente, e em metade desses o informante nãosabia referir qual a frequência de avaliação. De todas as am-bulâncias avaliadas nenhuma possuía manguito de dimensãomaior para medida da pressão em pessoas obesas e, quandoatendiam algum paciente com um braço que necessitava dessemanguito, a maioria não realizava a medida, ao passo que


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TABELA 1CARACTERÍSTICAS DOS ESFIGMOMANÔMETROS DE UM

SERVIÇO DE ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA

Variáveis N %

Esfigmomanômetros por regiãoNorte 8 16,7Sul 11 22,9Centro-oeste 11 22,9Leste 10 20,8Sudeste 8 16,7

Tipo de viaturaSuporte básico 40 83,3Suporte avançada 8 16,7

Bolsa de armazenamentoSem bolsa 25 52,1Com bolsa 23 47,9

CondiçõesManguito - limpo 34 70,8

- sujidade/sangue 14 29,2- rasgado 4 8,3

Pêra - íntegra 37 77,1- borracha envelhecida 11 22,9

Extensão de borracha - íntegra 40 83,3- envelhecida 7 14,6

Válvula de fechamento - com vazamento 15 31,3- dificuldade para abrir/fechar 3 6,3

Tipo de fechamento do manguitoVelcro 46 95,8Metal 2 4,2

ManômetroPonteiro - sobre a marca zero 29 60,4

- acima da marca zero 6 12,5- abaixo da marca zero 13 27,1

Vidro - rachado/quebrado 10 20,8

TABELA 2CARACTERÍSTICAS DA AVALIAÇÃO DAS CONDIÇÕES

DE CALIBRAÇÃO E TIPOS DE MANGUITODOS ESFIGMOMANÔMETROS DE UM

SERVIÇO DE ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA

Variáveis N %

Possui selo de garantia 43 89,6

Calibração testada regularmente 6 12,5

Possui manguito para obeso 0 -Quando atende pessoas obesas o que faz?Não mede a pressão 29 61,7Utiliza o manguito padrão 18 38,3

Possui manguito para braço fino 3 6,3Quando atende o que faz?Não mede PA 36 75,0Utiliza o padrão 9 18,8Utiliza o adequado 3 6,2

38,3% utilizavam manguito de tamanho normal. Em relação amanguitos menores para medidas em braços mais finos, ape-nas três ambulâncias contavam com essa opção (tabela 2).

A avaliação da calibração dos manômetros testados con-tra aparelho de coluna de mercúrio revelou que 37,5% esta-vam descalibrados, sendo que na metade desses as diferençasforam de 10 e 14 mmHg. Entre as diferentes regiões verifi-cou-se que a região sul deteve o maior percentual de manôme-tros descalibrados (p < 0,05) (tabela 3). Porém, quando se ana-lisam as médias das diferenças, os maiores valores foram paradiferenças negativas, ou seja, os esfigmomanômetros aneroi-des superestimaram os valores da pressão arterial em até 64mmHg (tabela 4).

TABELA 3DIFERENÇAS NA AVALIAÇÃO DA CALIBRAÇÃO DOS ESFIGMOMANÔMETROS DE UM SERVIÇO DE

ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA, DE ACORDO COM AS REGIÕES

Regiões

mmHg Norte Sul* Centro-oeste Leste Sudeste Total

N % N % N % N % N % N %

0–3 7 87,5 1 9,1 10 90,9 9 90 3 37,5 30 62,54–9 0 - 3 27,3 1 9,1 0 - 2 25 6 12,510–14 1 12,5 6 54,5 0 - 1 10 1 12,5 9 18,8>14 0 - 1 9,1 0 - 0 - 2 25 3 6,2

* p<0,05


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Discussão

O principal achado do presente estudo evidenciou quemais de um terço dos esfigmomanômetros aneroides estava des-calibrado e a magnitude da descalibração foi a partir de 10 mmHgem 66,6% dos descalibrados, sendo que um aparelho superes-timava o valor da pressão em 64 mmHg e outro subestimavaem 32 mmHg. Tais achados podem levar a condutas inadequa-das, colocando ainda mais em risco a vida do paciente, por setratar de atendimentos de urgência. Apesar de a maioria dosesfigmomanômetros possuir selo de garantia do INMETRO,a data mais recente era de 2003, confirmando mais uma vez adeficiência na avaliação dos aparelhos. A literatura, de ummodo geral, recomenda que a avaliação da calibração devaser feita a cada seis meses, mas cabe destacar que esse in-tervalo pode ser reduzido7, principalmente quando as con-dições de uso dos aparelhos expõem a situações de maiordesgaste, fato que provavelmente pode ocorrer nas ambu-lâncias. Além da descalibração destacam-se outros proble-mas encontrados que dificultam a realização da medida dapressão arterial, como dificuldade de fechamento e vazamentona pêra de borracha e envelhecimento da borracha nas válvu-las e extensões.

Devido às crescentes preocupações com o meio ambientee a possibilidade de contaminação de pessoas que manuseiamo mercúrio, os aparelhos de coluna de mercúrio têm sido subs-tituídos pelo manômetro aneroide (cujo nome em grego signi-fica “sem fluido”). Entretanto, os manômetros aneroides sãofacilmente danificados e podem se descalibrar facilmente de-vido a choques cotidianos e mudanças ambientais relaciona-das ao uso diário, podendo levar à sub ou superestimação dosvalores medidos. Nesse sentido, Turner et al.8 mostraram queesfigmomanômetros mal calibrados podem conduzir a errossignificativos na prática clínica em relação à detecção da hi-pertensão arterial. Esses autores realizaram uma simulaçãomatemática por computador com uma população de 15 mi-lhões de pessoas adultas, mimetizando 17 mil esfigmomanô-metros calibrados e 17 mil descalibrados, considerando a va-

TABELA 4MÉDIA DAS DIFERENÇAS E VALORES MÁXIMOS NA AVALIAÇÃO DA CALIBRAÇÃO DOS ESFIGMOMANÔMETROS

DE UM SERVIÇO DE ATENDIMENTO MÓVEL DE URGÊNCIA, DE ACORDO COM AS REGIÕES

Região Diferenças negativas (mmHg) Diferenças positivas (mmHg)

Média ± desvio padrão Valor máximo Média ± desvio padrão Valor máximo

Norte 3,5 ± 2,9 10 1,7 ± 2,2 6Sul 7,4 ± 5,2 16 6,5 ± 4,0 10Centro-Oeste 2,8 ± 1,6 6 2,1 ± 1,3 4Leste 3 ± 3,3 12 2 ± 3,7 12Sudeste 13 ± 21,2 64 6,7 ± 10,8 32

Total 5,7 ± 9,5 64 3,8 ± 5,5 32

riabilidade da pressão arterial, baseados em medidas reais.Todas as estimativas foram fundamentadas em dados de gran-des estudos, o que permitiu a sistematização de todas as simu-lações realizadas. Foi mostrado que com o aumento no núme-ro de visitas médicas, a proporção de erros no diagnóstico dehipertensão, atribuídos a esfigmomanômetros não-calibrados,também aumentou. Após três consultas os esfigmomanôme-tros descalibrados deixaram de diagnosticar 20% de hiperten-são sistólica e 28% de diastólica. Além disso, esses equipa-mentos foram responsáveis pelo diagnóstico errôneo de hi-pertensão em 15% das pressões sistólicas e 31% das pres-sões diastólicas. O modelo de pesquisa indicou que erros atri-buídos a esfigmomanômetros descalibrados comprometemmais a detecção da hipertensão em adultos jovens (18 a 24anos) e mulheres.

Apesar disso, dada a sua praticidade, os esfigmomanô-metros aneroides são os mais usuais na prática clínica no Bra-sil, sendo utilizados por 67,8% dos médicos entrevistados emestudo de abrangência nacional9.

É evidente que a verificação periódica da calibração e amanutenção dos equipamentos de medida da pressão arterialdevem preocupar médicos e enfermeiros, pois eles são direta-mente responsáveis pela avaliação da pressão arterial. A cali-bração dos equipamentos de medida de pressão arterial deveser verificada a cada seis meses, entretanto o estudo citadoanteriormente mostrou que 32,3% dos médicos encaminha-vam seus aparelhos para calibração apenas quando apresenta-vam defeito e 11,8% nunca os calibravam. Nesse sentido, des-taca-se que nos aparelhos aneroides a descalibração pode fa-cilmente não ser percebida, pois o fato de o ponteiro do manô-metro repousar no ponto “zero” não significa que o manôme-tro está calibrado.

Estudo também realizado em nosso meio avaliou as con-dições de calibração de 524 esfigmomanômetros e constatou-se que 60% dos aparelhos aneroides e 21% dos de coluna demercúrio estavam descalibrados. Além da avaliação da cali-bração dos aparelhos, foram verificadas também as condiçõesda bolsa de borracha, extensões, pêra e válvula. Os resultados


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mostraram que 51% dos aparelhos aneroides de uso privado e56% dos aparelhos de uso hospitalar estavam descalibrados. Ve-rificou-se que 70% e 51%, respectivamente, apresentavam dife-renças de 4 a 8 mmHg. Os problemas nas bolsas e extensões deborracha do manguito, pêra e válvulas dos aparelhos de usoparticular e hospitalar foram: falta de integridade da bolsa,furos e envelhecimento dos tubos. Em suma, do total dos apare-lhos avaliados, 72% apresentaram pelo menos um problemaque interfere na precisão da medida da pressão arterial10.

Estudo semelhante realizado no Hospital Universitáriode Brasília avaliou 57 esfigmomanômetros aneroides e verifi-cou que 38,5% deles estavam inadequados à prática clínica,21% devido a defeitos físicos e 17,5% devido à descalibra-ção, considerando os critérios do Inmetro. Quando se ado-taram critérios mais rígidos, como os da National Bureauof Standards e Association for the Advancement of MedicalInstrumentation, o número de esfigmomanômetros inade-quados para uso subiu para 47%11. Dados mais alarmantesforam encontrados em estudo realizado na cidade de RibeirãoPreto – SP. Os autores verificaram que 87,5% dos manôme-tros aneroides de um hospital e 44% no ambulatório estavamdescalibrados4.

Um ponto que merece ser destacado recai sobre a quali-dade do esfigmomanômetro. Principalmente nas instituiçõespúblicas a compra de equipamentos é feita considerando omenor preço, o que acarreta a aquisição de produtos de quali-dade não-satisfatória, agravando ainda mais a acurácia dos es-figmomanômetros. Estudo recente avaliou a medida da pres-são arterial de 997 participantes em 24 centros clínicos com ouso de aparelhos aneroides tipo Welch Allyn Tycos 767-SeriesMobile, testados contra o de coluna de mercúrio. Os resulta-dos mostraram que para a pressão sistólica não houve diferen-ça significante e na diastólica a diferença, apesar de signifi-cante (p < 0,0001) foi muito pequena (0,8 mmHg)12. Ressalta-se ainda que, no presente estudo, houve variação significativade descalibração dos manômetros nas diferentes regiões da cida-de de São Paulo. A região sul foi a que apresentou os maioresíndices de aparelhos descalibrados, o que talvez possa ser justifi-cado por dificuldades operacionais relativas ao grande distancia-mento das bases dessa região da central de coordenação.

Conclui-se que os achados do presente estudo ratificam maisuma vez que os esfigmomanômetros aneroides necessitam deavaliação periódica, com protocolos estabelecidos e supervisio-nados pelos profissionais da saúde que mais os utilizam.

ANEXO I

Instrumento para coleta de dados

I - Identificação da viatura

1 - Nº da viatura: _______________ Data: ____ / ____ / _____

2 - Zona: __________________ Base: ____________________

3 - Tipo de viaturasuporte básico (02 auxiliares e 01 motorista)suporte intermediário (01 enfermeiro, 01 auxiliar e 01 motorista)suporte avançado (01 médico, 01 enfermeiro e 01 motorista)

II - Identificação do profissional

4 - Responsável pelo check-list da viatura (interior)auxiliar de enfermagemenfermeiramédicooutro __________________________

5 - Há quanto tempo trabalha no Serviço de atendimento móvel deurgência? ______ anos, _______ meses

III - Condições do aparelho de medida da pressão arterial

6 - Tipo de esfigmomanômetro:aneroidemercúriooutro __________________________

7 - Em relação às condições físicas do aparelho de pressão arteriala) aparelho guardado em bolsa do próprio aparelho

simnãooutro __________________________

b) condições da bolsa:limpacom sujidade, sanguerasgadaoutro __________________________

c) aparelho solto sobre o painel da viaturasimnãooutro __________________________

d) condições do manguito:limpocom sujidade, sanguerasgadooutro __________________________

e) tipo de fechamento do manguitovelcrometaloutro __________________________

f) se de metal, integridade das hastes de metal que travam o manguitoíntegrasquebradasamassadasincompletasoutro __________________________


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g) se manguito de velcrolimpocom sujidade, sanguerasgadoem boas condições de aderênciapouco aderentepresença de furosoutro __________________________

h) condições da pêraíntegraborracha envelhecidacom sujidade, sanguepresença de furosoutro __________________________

i) condições das extensões de borrachasíntegraborracha envelhecidacom sujidade, sanguepresença de furosoutro __________________________

j) condições da válvula de fechamentovazamentoboas condições de fechamentodificuldade para abrir ou fechar o sistemaoutro __________________________

k) condições da bolsa de borracha do manguitoíntegraborracha envelhecidacom sujidade, sanguepresença de furosoutro __________________________

l) condições do manômetro aneroideponteiro sobre a marca zeroponteiro acima da marca zeroponteiro abaixo da marca zerovidro rachado, quebradoparte externa em boas condiçõesparte externa amassada, enferrujadaoutro __________________________

IV - Condições de acondicionamento dos aparelhos demedida de pressão

8 - Quantos aparelhos de medida de pressão arterial há naviatura? ________________________________________

9 - Onde os aparelhos de medida de pressão são guardados?mochila de atendimentoarmário da viaturaoutro __________________________

10 - Há manguito de pressão para pacientes com braço muitogrande (exemplo: obeso)?

simnão

11 - Quando atende paciente com braço muito grande (exemplo:obeso) como faz a aferição da pressão arterial?

não realizautiliza o manguito normalmede no antebraçousa manguito de tamanho adequadooutro __________________________

12 -Há manguito para paciente com braço muito fino ou infantil?simsão

13 - Quando atende paciente com braço muito fino, como faz amedida da pressão arterial?

não realizautiliza o manguito normalusa manguito de tamanho adequadooutro____________________________

14 -O aparelho possui selo de garantia do INMETRO?simnãooutro __________________________

15- Caso sim, qual a data?________________________________________________

16 – O aparelho tem a calibração testada regularmente?simnãooutro __________________________

17 – Caso sim, com que frequência?cada 3 mesescada 6 mesescada 12 mesesmais que 12 mesesnão sabe referiroutro __________________________

18 -O aparelho possui data de avaliação?nãoúltimos 3 mesesúltimos 6 mesesúltimos 12 mesesmais de 12 mesesoutro __________________________


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V - Teste de calibração do manômetro

1. PICKERING, T.G.; HALL, J.E.; APPEL, L.J.; FALKNER, B.E.; GRAVES, J.; HILL,M.N.; JONES, D.W.; KURTZ, T.; SHEPS, S.G.; ROCCELLA, E.J.;SUBCOMMITTEE OF PROFESSIONAL AND PUBLIC EDUCATION OF THEAMERICAN HEART ASSOCIATION COUNCIL ON HIGH BLOOD PRESSURERESEARCH. Recommendations for blood pressure measurement in humans andexperimental animals. Part 1: blood pressure measurement in humans: a statementfor professionals from the Subcommitte of Professional and Public Education ofthe American Heart Association Council on High Blood Pressure Research. Hyper-tension, v. 45, n. 1, p. 142–161, 2005.

2. MION JR, D.; PIERIN, A.M.G. How accurate are sphygmomanometers? Journalof Human Hypertension, v. 12, p. 245–248, 1998.

3. JONES, D.W.; FROHLICH, E.D.; GRIM, C.M.; GRIM, C.E.; TAUBERT, K.A.Mercury sphygmomanometers should not be abandoned: an advisory statementfrom the Council for High Blood Pressure Research, American Heart Association.Hypertension, v. 37, n. 2, p. 185–186.

4. PALOTA, L.; CORDELLA, M.P.; OLIVEIRA, S.M.; CESARINO, C.B. A verifi-cação da calibração dos manômetros e condições dos esfigmomanômetros aneroi-des: um programa de educação continuada para enfermeiros supervisores do Hos-pital de Base. Arq. Ciênc. Saúde, v. 11, n. 2, p. 88–92, 2004.

5. PIERIN, A.M.G. Hipertensão Arterial – uma proposta para o cuidar. Barueri, SP:Manole Editora, 2004.

6. V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial. Sociedade Brasileira de Cardiolo-gia, Sociedade Brasileira de Hipertensão e Sociedade Brasileira de Nefrologia, 2006.

7. TURNER, M.J.; SPEECHLY, C.; BIGNELL, N. Sphygmomanometer calibration—why, how and how often? Aust. Fam. Physician., v. 36, n. 10, p. 834–838, 2007.

8. TURNER, M.J.; IRWIG, L.; BUNE, A.J.; KAM, P.C.; BAKER, A.B. Lack ofsphygmomanometer calibration causes over- and under-detection of hypertension:a computer simulation study. J. Hypertens., v. 24, n. 10, p. 1931–1938, 2006.

9. MION JR, D.; PIERIN, A.M.G.; LESSA, I.; NOBRE, F. Aparelhos, técnicas demedida da pressão arterial e critérios de hipertensão adotados por médicos brasilei-ros: estudo exploratório. Arq. Bras. Cardiol., v. 79, n. 6, p. 593–596, 2002.

10. MION JR, D.; PIERIN, A.M.G.; ALAVARCE, D.C.; VASCONCELLOS, J.H.C.Resultado da campanha de avaliação da calibração e condição de esfigmomanôme-tros. Arq. Bras. Cardiol., v. 74, n. 1, p. 31–34, 2000.

11. TOLEDO, M.A.V.; SANTOS NETO, L.L.; SANTELO, M.N.; LIMA, R.S.A.; ARNAUT,L.T. Validade dos esfigmomanômetros utilizados por profissionais de saúde do hospitaluniversitário da universidade de Brasília. Brasília Med., v. 39, n. 1/4, p. 5–9, 2002.

12. MA, Y.; TEMPROSA, M.; FOWLER, S.; PRINEAS, R.J.; MONTEZ, M.G.;BROWN-FRIDAY, J.; CARRION-PETERSEN M.L.; WHITTINGTON, T.; DIA-BETES PREVENTION PROGRAM RESEARCH GROUP. Evaluating the accuracyof an aneroid sphygmomanometer in a clinical trial setting. Am. J. Hypertens., v.22, n. 3, p. 263–266.


Inflação Diferença Quanto? Deflação Diferença Quanto?Nível Não Sim (mmHg) Nível Não Sim (mmHg)(mmHg) (mmHg)10 30020 29030 28040 27050 26060 25070 24080 23090 220100 210110 200120 190130 180140 170150 160160 150170 140180 130190 120200 110210 100220 90230 80240 70250 60260 50270 40280 30290 20300 10


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Rogério Baumgratz de PaulaDisciplina de Nefrologia – Faculdade de Medicina,Universidade Federal de Juiz de Fora – MG

Palavras-chave: sistema renina-angiotensina, hipertensão,doenças cardiovasculares, inibidores diretos da renina.Key words: renin-angiotensin system, hypertension,cardiovascular diseases, direct renin inhibitors.

TERAPÊUTICAAlisquireno: um inibidor maiseficaz do SRA ou apenas maisuma alternativa terapêutica?Aliskiren: a more efficacious RAS inhibitor or just another therapeutic option?

Autor:

Endereço para correspondência:Rua José Lourenço Kelmer, 1.300 SLBairro São Pedro36036-330 – Juiz de Fora – MGTel.: (32) 3216-2515E-mail: [email protected]

Financiado pela Fundação IMEPEN.Recebido em 06/04/2009. Aceito em 26/05/2009.

Resumo

As tentativas iniciais de bloqueio da renina há cerca de30 anos foram frustradas devido à instabilidade, à baixa bio-disponibilidade e ao alto custo das moléculas. Na década de60 a descrição do fator potencializador da bradicinina, queinibia a conversão da angiotensina I, possibilitou a síntese doprimeiro inibidor da enzima de conversão da angiotensina(IECA), o captopril. Em meados dos anos 90 a síntese do pri-meiro bloqueador dos receptores da angiotensina II (BRA), alosartana, representou um avanço significativo no bloqueiodo sistema renina-angiotensina (SRA). Ambas as classes semostraram bastante eficazes para o tratamento da hiperten-são arterial e das doenças cardiovasculares associadas, ten-do sido incorporadas ao arsenal terapêutico cardiovascular.No entanto, sabe-se que a interrupção do SRA não é completadevido à existência de vias alternativas de formação da an-giotensina II (AII) que contribuem para o fenômeno de “esca-pe da AII” e consequentemente para a redução da eficáciados IECAs e dos BRAs. Deste modo a busca de um inibidor darenina não foi abandonada e finalmente, com a utilização datécnica da cristalografia, foi possível a criação de agentesque bloqueiam o sítio ativo da renina denominados inibidoresdiretos da renina (IDR). Estudos iniciais mostram que o pri-meiro representante desta classe, o alisquireno, apresenta pro-priedades anti-hipertensivas, tolerabilidade e segurança com-paráveis às outras classes de anti-hipertensivos. Espera-se queestudos de longa duração sobre os efeitos do alisquireno emhipertensão e sobre a proteção de órgãos-alvo contribuam parao estabelecimento do papel desta classe terapêutica no campodas doenças cardiovasculares.

Abstract

Thirty years ago, the initial attempts to inhibit renin faceda number of technical problems such as instability, lowbioavailability and high costs. The description of a bradikininpotentiating factor, which was an inhibitor of the angiotensinI conversion to angiotensin II, led to the synthesis of the firstangiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI), captopril. Inthe 1990s, the synthesis of losartan, the first angiotensinblocker receptor (BRA) for oral use, represented an importantstep to renin-angiotensin system (RAS) blockade. Both classes

07 - TR Alisquireno.pm6 16/06/09, 09:0865

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of drugs have emerged as highly effective antihypertensivemedications that lower BP and reverse target organ damage.However, the interruption of the RAS is incomplete, due toalternative pathways of angiotensin II formation, the so called“angiotensin II inhibition escape”. This phenomenon promptedthe search for new renin inhibitors which was possible withmolecular modeling and determination of renin’s structuralactive site through X-ray crystallography. The first representativeof this class of non-peptide drugs is aliskiren, an orally activedirect renin inhibitor (DRI) with a very high renin bindingaffinity and with a tolerability profile similar to that of place-bo. Initial pre-clinical and clinical studies have shown thataliskiren is as effective as ACEIs and BRAs in lowering bloodpressure. Ongoing trials, assessing its effect on target organdamage and clinical outcomes, will help establish the role ofthis class in the field of cardiovascular diseases.

Introdução

Em 1896, a administração de extrato de rim na veia jugu-lar de coelhos causou significativa elevação da pressão arterial(PA), permitindo a Tigerstedt e Bergman concluir que umasubstância produzida na cortical renal apresentava efeito hi-pertensor quando injetada intravenosamente1. Mais de um sé-culo depois sabe-se que esta substância é a renina, uma pro-tease sintetizada pelas células justaglomerulares a partir deum zimogênio, a pré-pró-renina2. Os principais estímulos paraa liberação de pró-renina e de renina são a redução da pressãode perfusão da arteríola aferente, a redução da oferta de sódioà mácula densa e a estimulação do sistema nervoso simpático(SNS)3.

A renina possui dois lobos homólogos, entre os quais sesituam resíduos de ácido aspártico, responsáveis pela cliva-gem do angiotensinogênio e pela resultante formação de an-giotensina I (AI)4. Esta, por sua vez, é clivada pela enzima deconversão da angiotensina (ECA) nos leitos vasculares pul-monares em um octapeptídeo, a angiotensina II (AII), que agenos seus diversos receptores (AT), causando retenção renal desódio, aumento da secreção de aldosterona, vasoconstrição,inflamação, crescimento vascular e ativação do SNS5 (figura1). Além das ações clássicas do sistema renina-angiotensina(SRA), outros componentes deste sistema têm sido descritosnos últimos anos (figura 2). Dentre estes citam-se as angio-tensinas III e IV; a ECA2, uma enzima homóloga à ECA e capazde degradar a AII e produzir angiotensina 1-7 – Ang (1-7)6 – eo receptor Mas. Recentemente, Santos et al. mostraram que oproto-oncogene Mas é o receptor para a Ang (1-7) e que ocomplexo ECA2-Ang (1-7) atua como contrarregulador doSRA, por meio de efeitos vasodilatadores e sensibilizadoresdo arco barorreflexo7,8.

Outro aspecto que merece destaque é a recente descriçãodos receptores (pró)renina, que são expressos em células me-sangiais, células musculares lisas e em cardiomiócitos de ra-tos. Esses receptores são ativados pela pró-renina e pela reni-na, causando aumento da atividade desta em cerca de quatro

FIGURA 1

SRA: sistema renina-angiotensina; ECA: enzima de conversão da angiotensina;IECAs: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; BRAs: bloqueadores dosreceptores AT1 da angiotensina II, IDRs: inibidores diretos da renina.

Visão clássica do SRA, com os sítios de inibição farmacológica(em negrito)

vezes e acelerando a produção de AI na superfície celular, pró-xima à ECA e aos receptores AT1

9,10. A ativação desses recep-tores confere atividade enzimática à pró-renina, contribuindopara a produção adicional de AI. Em modelos experimentaisde diabetes e de hipertensão, a estimulação dos receptores(pró)renina pela renina e pela pró-renina ativa vias de sinali-zação intracelulares e a liberação do fator de crescimento beta(TGFb), do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1) ede colágeno tipo 1 independentemente da ativação da cascataclássica de formação da AII11. Ademais, o bloqueio desses re-ceptores atenua a glomeruloesclerose diabética em ratos defi-cientes em receptores AT1a

12, sugerindo que os receptores(pró)renina poderiam desempenhar papel fisiopatológico emdiabetes e em hipertensão, possibilidade esta ainda não-con-firmada em seres humanos13.

Bloqueio farmacológico do SRA

As tentativas de bloqueio do SRA tiveram início cerca detrês décadas atrás, com a utilização de anticorpos contra a re-nina, com a síntese de inibidores não-imunológicos da renina14

e de um peptídeo competitivo das ações vasculares da AII, asaralazina15. Estas tentativas não foram bem-sucedidas devi-do à instabilidade das moléculas, à baixa biodisponibilidade eao alto custo das mesmas. Na mesma ocasião, Ferreira et al.16,demonstraram que o veneno de jararaca apresentava a propri-edade de inibir a cininase II e de potencializar os efeitos da


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FIGURA 2

Visão atual do SRA com os componentes recém-descritos (em negrito) – modificado da ref.: 8

SRA: sistema renina-angiotensinaECA: enzima de conversão da angiotensinaEPN: endopeptidase neutraPEP: prolil-endopeptidasePCP: prolil-carboxipeptidaseAT: receptor da angiotensina IIAng: angiotensinaMas: receptor da Ang (1-7)

bradicinina. Posteriormente observou-se que o fator potencia-lizador da bradicinina inibia a conversão da angiotensina I, oque desencadeou a síntese do primeiro inibidor da ECA(IECA), o captopril17,18. Na década de 90, foi sintetizado oprimeiro representante dos bloqueadores dos receptores AT1

da angiotensina II (BRA) eficaz para uso oral, a losartana19.Apesar destes avanços, é sabido que a interrupção do SRAnão é completa, devido à existência de vias alternativas deformação da AII, como as quimases, as catepsinas e a tonina,que contribuem para o fenômeno de escape da AII e para aredução da eficácia dos IECAs e dos BRAs20,21.

Recentemente, a utilização da técnica da cristalografiatornou possível a criação de agentes que bloqueiam a ativida-de do sítio ativo da renina denominados inibidores diretos darenina22–24. O primeiro destes agentes liberado para uso clíni-co pela Food and Drugs Administration foi o alisquireno, lança-do no Brasil em 2008 com a expectativa de constituir um fárma-co superior às demais medicações que atuam sobre o SRA.

Farmacodinâmica do alisquireno

Considerando o fato de que o alisquireno é o único inibi-dor direto da renina (IDR) liberado para uso clínico até o pre-sente momento, nesta seção serão descritas algumas de suascaracterísticas farmacológicas de interesse clínico. Trata-se deum potente inibidor não peptídico da renina, que apresentaalta seletividade pela renina de primatas, com meia-vida deaproximadamente 24 horas e com baixa biodisponibilidade.Três horas após a ingestão de uma dose oral, a concentração

plasmática máxima é obtida e a estabilização plasmática é atin-gida em sete dias. O alisquireno é pouco absorvido, sendo 97%da dose ingerida eliminada pela bile25, não é metabolizado pelocitocromo P450 e, por conseguinte, não apresenta interaçõescom medicações como varfarina, digoxina, atenolol, valsartana,amlodipina, metformina, ramiprila e hidroclorotiazida26–29,30. Poroutro lado, medicações como cetoconazol, atorvastatina e es-pecialmente ciclosporina aumentam sua concentração plasmá-tica. Portanto, o uso do alisquireno em pacientes sob terapiaimunossupressora que envolva ciclosporina deve ser evitado30.Por outro lado, insuficiência renal ou hepática não afeta demodo significativo a farmacocinética do alisquireno31. O alis-quireno é bem tolerado, sendo seus principais efeitos adver-sos comparáveis aos observados com o uso de placebo e sãorepresentados principalmente por intolerância gástrica, diar-reia e tonturas30,32.

Finalmente, vale destacar algumas características do alis-quireno, dos IECAs e dos BRAs em relação ao SRA. A admi-nistração dos IECAs e dos BRAs aumenta a atividade e a con-centração plasmática da renina devido à supressão do feedbacknegativo da AII sobre a liberação de renina; ambos aumentamos níveis de pró-renina; aumentam AI e, no caso dos BRAs,aumentam também a concentração plasmática da AII. Ambos,IECAs e BRAs, apresentam a vantagem de aumentar a gera-ção de Ang (1-7). Os IECAs diminuem, enquanto os BRAsaumentam a AIII e a AIV. Após a administração de IECAs,observa-se geração de AII por vias não-dependentes da ECA,além de aumento da geração de AI, que poderá competir comos mesmos, já que os IECAs são inibidores competitivos. Comos BRAs, ocorre estimulação dos receptores AT2 da AII, cuja


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significância clínica ainda não está determinada30. Os IDRsaumentam a concentração plasmática de renina, mas reduzemsua atividade, diminuem a concentração plasmática de AI ede AII, embora não interfiram na concentração de bradicinina.Portanto, os IDRs parecem ser mais específicos ao inibirem osistema em uma etapa inicial. Não se sabe, no entanto, se es-tas ações resultarão em benefícios clínicos em estudos de lon-ga duração.

Alisquireno em hipertensão

Estudos pré-clínicos e clínicos com o alisquireno em mo-noterapia mostraram tratar-se de uma medicação mais eficazque o placebo na redução pressórica de hipertensos jovens eidosos, independentemente do gênero33,34. Em média, doses dealisquireno entre 150 e 300 mg reduziram a PA diastólica em10,1 e 11,8 mmHg, respectivamente, enquanto o placebo redu-ziu em 6,2 mmHg. Do mesmo modo, a PA sistólica foi reduzi-da em 12,5 e 15,2 mmHg, respectivamente, comparada a umaredução de 5,9 mmHg no grupo placebo35.

Quando utilizado em combinação com representantes deoutras classes de anti-hipertensivos, o alisquireno tem se mos-trado eficaz e isento de efeitos indesejáveis significativos.

Em um estudo com 2.776 pacientes36, diversas doses dealisquireno foram associadas à hidroclorotiazida, em doses tam-bém variadas. Ao final do período de avaliação, foi observadaimportante redução da PA, especialmente em combinações de300/25 mg, respectivamente, de alisquireno e de hidroclorotia-zida. Esta associação reduziu a PA sistólica e a diastólica, res-pectivamente, em 21,2 x 14,3 mmHg.

Quando o alisquireno foi associado à amlodipina, tam-bém se obteve eficácia terapêutica, embora a prevalência deedema de MMII não tenha sido atenuada37.

O bloqueio duplo do SRA com a administração de alis-quireno e de ramiprila foi realizado em 846 pacientes dia-béticos e hipertensos38. As doses administradas foram res-pectivamente de 300 e 10 mg/dia e a redução da PA sistólica eda diastólica foi de 16,6 x 12,8 mmHg, estatisticamente supe-rior à administração de doses máximas de cada medicação demodo isolado (alisquireno: 14,7 x 11,3 mmHg; ramiprila:12,0 x 10,7 mmHg).

A combinação do alisquireno com um BRA foi testadaem 1.797 pacientes hipertensos, com média pressórica igual a154 x 100 mmHg. Nesse estudo, doses de alisquireno e de val-sartana foram tituladas até o máximo de 300 e 320 mg, respec-tivamente, e comparadas com placebo. Ao final do protocolo,a associação com doses máximas se mostrou mais eficaz queas doses máximas de cada droga isoladamente, embora tivessesido observada hiperpotassemia em 18 (1%) pacientes39.

Conclui-se, portanto, que o alisquireno é eficaz e bemtolerado, tanto em monoterapia como em associação.

Alisquireno em populações de alto risco

Desfechos cardiovasculares têm sido avaliados com o usodo alisquireno em diversos estudos com pacientes de alto risco

cardiovascular, como portadores de insuficiência cardíaca(ICC), hipertensos obesos e com hipertrofia ventricular es-querda (HVE), no pós-infarto recente, bem como em portado-res de nefropatia diabética40–43.

No estudo ALOFT41, foi avaliada a segurança e a tolera-bilidade do alisquireno em portadores de ICC classes 2-4(NYHA), com peptídeo natriurético cerebral (BNP) maior que150 pg/mL, previamente tratados com terapia padrão, incluin-do um IECA ou um BRA, betabloqueadores e um antagonistada aldosterona, quando indicado. Os objetivos secundáriosincluíram a avaliação do BNP, a concentração plasmática dealdosterona, sinais e sintomas de ICC e os efeitos sobre a PA.Os resultados mostraram boa tolerabilidade da associação eredução dos níveis plasmáticos de BNP. Contudo, não foramobservadas diferenças na espessura da parede do ventrículoesquerdo nem melhora da sintomatologia, achados atribuídosà curta duração do estudo (12 semanas).

Em outro estudo, o ALLAY42, foram randomizados 465pacientes portadores de sobrepeso, de hipertensão e de HVEpor um período de nove meses. Os pacientes foram tratadoscom a adição de alisquireno à terapia padrão para HA, exclu-indo-se betabloqueadores e outros inibidores do SRA. O estu-do foi subdividido em três braços, a saber: alisquireno 300mg/dia; losartana 100 mg/dia e alisquireno 300 mg/dia asso-ciado a losartana 100 mg/dia. O objetivo primário foi a avali-ação do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) porressonância nuclear magnética, e o objetivo secundário foi adeterminação da não-inferioridade do alisquireno em relaçãoà losartana na redução do IMVE. Ao final do seguimento, aredução da PA foi similar nos três braços e a redução da massado ventrículo esquerdo (VE) foi comparável nos grupos alis-quireno, losartana e alisquireno/losartana, sendo respectiva-mente igual a 4,9, 4,8 e 5,8 g/m2. Além disso, observou-seredução da massa do VE similar nos grupos alisquireno e lo-sartana, o que permitiu aos autores concluírem que o alisqui-reno foi tão eficaz quanto um BRA na redução da massa deVE em hipertensos portadores de sobrepeso.

Estudos em outros grupos de alto risco, como pacientesno pós-infarto (7–42 dias), estão em fase de recrutamento. Noestudo ASPIRE43 será avaliado o remodelamento do VE apóso tratamento com alisquireno, adicionado à terapia padrão comIECA ou BRA, betabloqueador, antiagregante plaquetário eestatina.

O ALTITUDE44 é um estudo multicêntrico, controladopor placebo, com grupos paralelos, que inclui três categoriasde pacientes diabéticos do tipo 2: pacientes proteinúricos; pa-cientes microalbuminúricos, com clearance de creatinina en-tre 30 e 60 mL/min e pacientes com história de doença cardio-vascular e com clearance entre 30 e 60 mL/min, com ou semmicroalbuminúria. Estão sendo recrutados 8.600 pacientes, queserão acompanhados por 48 meses. Os objetivos primários sãoo tempo de ocorrência de morte cardiovascular, ressuscitação,infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, hospitali-zação por ICC, doença renal crônica com necessidade de tera-pia de substituição renal ou duplicação da creatinina. Trata-se, portanto, de um estudo fundamental para o estabelecimen-to da utilidade dessa classe farmacológica em desfechos car-


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diovasculares e renais em pacientes de alto risco, que deveráser finalizado em 2012.

Finalmente, vale ressaltar que a expectativa gerada coma criação de uma nova classe de anti-hipertensivos deveria sercontemplada com base em uma resposta anti-hipertensiva demaior magnitude do que aquela obtida com as medicações deoutras classes ou com proteção mais significativa de órgãos-alvo. A inexistência destas observações até o presente mo-mento tem gerado críticas, em especial no tocante à intensaelevação da concentração plasmática da renina após a admi-nistração do alisquireno, apesar da redução de sua atividadeplasmática. Alguns autores têm argumentado que o aumentodos níveis plasmáticos de renina, associado ao bloqueio in-completo deste hormônio, cerca de 95%, poderia limitar a efi-cácia terapêutica dos IDRs45, em particular devido à capaci-dade de a renina ativar os receptores (pró)renina. Por outro

lado, esta argumentação tem recebido críticas contundentesde outros autores13,46,47. Além disso, foi demonstrado in vivo,em ratos diabéticos48, que o alisquireno pode reduzir a expres-são de receptores da renina no tecido renal, contribuindo, por-tanto, para a nefroproteção. Questões dessa natureza só pode-rão ser respondidas com novos estudos experimentais e clíni-cos, bem como com a síntese de outros IDRs.

Em resumo, mais de uma década após a síntese da losar-tana, a introdução de uma nova classe terapêutica constituium avanço considerável e abre novas perspectivas para o tra-tamento da HA. O alisquireno apresenta propriedades anti-hipertensivas, tolerabilidade e segurança comparáveis às ou-tras classes e efeito protetor sobre órgãos-alvo. Espera-se queestudos de longa duração possam confirmar os achados iniciaise que consolidem mais este avanço no campo das doenças car-diovasculares.


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71Hipertensão 2009; 12(2): 71–74

Juliana dos Santos GilMédica Assistente da Unidade de RecuperaçãoPós-Operatória do InCor,Médica da Unidade de Hipertensão do Institutodo Coração – FMUSP

Palavras-chave: hipertensão, tratamento não-farmacológico,dietas, ácidos graxos essenciais.Key words: hypertension, non-pharmacological treatment,diets, essential fatty acids.

NUTRIÇÃOTratamento não-farmacológico dahipertensão: importância da dietaNon-pharmacological treatment of hypertension: importance of the diet

Autora:

Endereço para correspondência:Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Bloco II – 2o andarsala 8 – Cerqueira Cesar05403-000 – São Paulo – SPTel.: (11) 3069-5084Fax: (11) 3069-5948E-mail: [email protected]

Financiado pela Fundação Zerbini.Recebido em 13/04/2009. Aceito em 20/05/2009.

Resumo

O tratamento não-farmacológico da hipertensão arterialestá indicado em todas as fases da hipertensão e no pré-hipertenso. Dentre as recomendações não-farmacológicas notratamento do hipertenso merece destaque a redução do peso,a redução do sal da dieta, a atividade física, o consumo debebida alcoólica na forma de aperitivo, o consumo de dietasdo tipo DASH e vegetariana e mais recentemente vem ganhan-do destaque o consumo de ácidos graxos específicos, como oômega-6 e ômega-3, nas devidas proporções.

Abstract

Non-pharmacological treatment of hypertension isindicated for phases of high blood pressure and also forpre-hypertensive patients. The non-pharmacologicalrecommendations for hypertensive patients include weightreduction, diet salt restriction, physical activity, moderatealcohol consumption, diet like DASH and vegetarianconsumption, and more recently the ingestion of some specificfatty acids like omega 6 and omega 3 in adequate proportionshas been recommended.

Introdução

O tratamento não-farmacológico da hipertensão arterialé recomendado para todos os pacientes portadores dessa en-fermidade e até para os pré-hipertensos. A pressão arterial so-fre influência de fatores ambientais e genéticos e da interaçãodesses fatores. Os fatores ambientais que afetam a pressão ar-terial estão relacionados a dieta, atividade física, toxinas e fa-tores psicossociais. Existem componentes da dieta que têmum papel importante na homeostase da pressão arterial. Emindivíduos não-hipertensos, incluindo aqueles pré-hipertensos,mudanças na dieta podem prevenir em potencial a hiperten-são e mais amplamente, nos pacientes hipertensos, pode redu-zir a pressão arterial e consequentemente prevenir os riscos ecomplicações relacionados à hipertensão. Em pacientes hiper-tensos não-complicados estágio I (pressão arterial sistólicaentre 140 e 159 mmHg ou pressão arterial diastólica entre 90e 99 mmHg), mudanças na dieta podem servir como trata-mento inicial antes de começar a terapia medicamentosa. En-tre os pacientes com terapia medicamentosa, mudanças na die-ta podem reduzir a pressão arterial e até facilitar a retirada de

08 - NUT Tratamento não farmacológico da hipertensão.pm6 16/06/09, 09:0971

72 Hipertensão 2009; 12(2): 71–74

TABELA 1EFEITOS DE ELEMENTOS E PADRÕES DE DIETAS SOBRE A PRESSÃO ARTERIAL:

SUMÁRIO DAS EVIDÊNCIAS

Mecanismo de ação Evidência

Peso Direto ++

Cloreto de sódio Direto ++

Potássio Indireto ++

Magnésio Indireto + / -

Cálcio Indireto + / -

Álcool Direto ++

GorduraGordura saturada Direto + / -Gordura poli-insaturada ômega-3 Indireto ++Gordura poli-insaturada ômega-6 Indireto + / -Gordura monoinsaturada Indireto +

ProteínaProteína total Incerto +Proteína vegetal Indireto +Proteína animal Incerto + / -

Carboidrato Direto +

Fibra Indireto +

Colesterol Direto + / -

Padrões de dietaDietas vegetarianas Indireto ++Dieta tipo DASH Indireto ++

algumas drogas. Diretrizes nacionais e internacionais reco-mendam redução da ingestão de sal; aumento da ingestão depotássio; perda de peso; dieta padrão tipo DASH; moderadoconsumo de álcool; ingestão de suplementos à base de óleo depeixe (ômega-3), gordura monoinsaturada, ômega-6 poli-in-saturada, gordura monossaturada; suplementação de nutrien-tes como cálcio e magnésio, entre outras medidas como partedo tratamento da hipertensão arterial (tabela 1)1.

Mais recentemente vêm surgindo novas perspectivas doponto de vista não-farmacológico no tratamento da hiperten-são. Dentre essas merecem destaque alguns componentes dadieta, principalmente do grupo dos macronutrientes. Em rela-ção aos macronutrientes, os ácidos graxos têm sido bem estu-dados e dependendo das suas características eles podem pro-vocar aumento ou redução na pressão arterial.

Ácidos graxos essenciais (AGEs)

Os AGEs são ácidos graxos poli-insaturados que nãosão sintetizados pelo corpo e por isso devem ser suplementa-dos na dieta. Eles são subclassificados em ômega-6 (ω-6) e

ômega-3 (ω-3). O ácido linoleico (ω-6) e o ácido α-linolênico(ω-3) são os únicos ácidos graxos livres que são essenciaispara uma nutrição completa em muitas espécies animais, in-cluindo os humanos (figura 1).

O consumo de grandes quantidades de ácidos graxos es-senciais ω-6 aumenta a concentração de produtos do metabo-lismo eicosanoide provenientes do ácido araquidônico, es-pecificamente prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.Esses produtos bioativos contribuem para a formação detrombos e ateromas nos vasos sanguíneos, desenvolvimen-to de alergia e inflamação e excesso de proliferação celu-lar2. Por outro lado, o ácido graxo essencial ω-3 combateesses efeitos deletérios decorrentes da ação do ácido graxoessencial ω-6 diminuindo a produção de tromboxano A2

(potente vasoconstritor e agregante plaquetário), metabólitosda prostaglandina E2 e leucotrieno B4 (indutor de inflamaçãoe quimiotaxia e aderência de leucócitos) e aumentando a con-centração de prostaciclinas vasodilatadoras, como a prosta-glandina I3.

Em adição, o ácido graxo essencial ω-3 exerce importan-te efeito anti-inflamatório porque inibe a interleucina (IL) 1β,fator de necrose tumoral α e IL-62.


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TABELA 2FONTES DIETÉTICAS DE ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS

Ácido graxo essencial Fonte dietética

Ácido graxo ômega-3 Nozes, óleo de gérmen de trigo, óleo de linhaça, óleo de canola, óleo de peixe,leite humano, vísceras, marisco, peixes gordos (atum, salmão, sardinha).

Ácido graxo ômega-6 Óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de soja emuitos óleos vegetais.

Classificação dos ácidos graxos relevantes para o metabolismo humano

FIGURA 1 um efeito benéfico no perfil lipídico de indivíduos saudá-veis que participaram do estudo OPTILIP, embora não te-nha havido influência dessa relação sobre sensibilidade àinsulina, atividade da lipase e fatores de riscohomeostáticos5,6.

Impacto dos ácidos graxos sobrepressão arterial

O efeito dos macronutrientes sobre pressão arterialtem sido observado há várias décadas. Mais recentemente,o estudo dos efeitos dos ácidos graxos sobre pressão arte-rial, em nível experimental e em humanos, tem sido feitocom maior freqüência. A resposta da pressão arterial aosácidos graxos depende de a qual grupo eles pertencem:eles podem aumentar ou reduzir a pressão arterial por meiode diferentes mecanismos.

No estudo de Stojiljkovic et al.7 foi demonstrado quea infusão de Intralipides® – uma solução contendo ácidosgraxos oleico, linoleico, linolênico, palmítico e esteáricoem diferentes proporções –, durante quatro horas, resultouno aumento de 13,5 mmHg na pressão arterial sistólica e 8mmHg na pressão arterial diastólica. Lopes et al.8, usandoo mesmo tipo de protocolo, demonstraram que filhos depais hipertensos apresentam maior aumento da pressão ar-terial em resposta a essa infusão de ácidos graxos.

Se por um lado já foi demonstrado que ácidos graxosatuam elevando a pressão arterial existem vários estudosdemonstrando o efeito benéfico destes no sentido de re-duzir a pressão arterial, além de exercer outros benefícios,principalmente em relação ao metabolismo de lipídeos9,10

e nas doenças cardiovasculares11.No estudo de Frenoux et al.12, envolvendo ratos es-

pontaneamente hipertensos, foi demonstrado que a inges-tão de uma dieta suplementada em ácidos graxos poli-in-

saturados, durante cinco semanas, resultou em queda signifi-cativa da pressão arterial média (20 mmHg). Em um estudoexperimental induziu-se hipertensão arterial com a ingestãode solução salina em ratos. A adição de ácido linoleico na di-eta normalizou a pressão arterial dos ratos apesar de eles con-tinuarem ingerindo a solução salina13.

Apesar da existência de um debate sobre a relação apro-priada de ácidos graxos essenciais ω-6 e ω-3 na dieta paraotimizar os benefícios do ácido graxo essencial ω-3 à saúde,evidências recentes defendem uma baixa relação e o aumentodo consumo de ácido graxo essencial ω-3 na dieta da popula-ção geral3,4. A redução da relação ω-6/ω-3 para 3:1 mostrou


74 Hipertensão 2009; 12(2): 71–74

Em estudo envolvendo humanos, Mori et al.14 demons-traram uma redução significativa da pressão arterial com asuplementação de ácido graxo poli-insaturado (DHA) em paci-entes com sobrepeso e hipercolesterolemia. Em outro estudousando a monitorização ambulatorial da pressão arterial, envol-vendo pacientes com hipertensão arterial e sobrepeso, foi de-monstrada a redução de 13 mmHg na pressão arterial sistólicae 9,3 mmHg na pressão arterial diastólica após o consumo dedieta com óleo de peixe e perda de peso15.

As recomendações dietéticas dos ácidos graxos variamde acordo com a sociedade e as organizações científicas. Deacordo com o Dietary Guidelines for Americans 2005 evidên-cias sugerem que o consumo de duas porções de peixe porsemana (aproximadamente 227g) pode reduzir o risco de mor-talidade por doença cardiovascular e que o consumo de EPA eDHA pode reduzir o risco de mortalidade cardiovascular empessoas que já tiveram algum evento cardíaco prévio. Indiví-duos vegetarianos que não consomem peixe podem usar cáp-sulas de óleo de peixe16 ou alguns óleos vegetais com quanti-dade significativa de ácido graxo ômega-3 (tabela 2).

Estudos clínicos17–19 e experimentais demonstram que osácidos graxos essenciais ω-3 reduzem a frequência cardíaca, su-gerindo que, além dos efeitos anti-hipertensivos, possuem umefeito protetor cardíaco. Esse efeito possivelmente é mediado poralteração autonômica ou da atividade do receptor β-adrenérgico.

Conclusão

O papel cardioprotetor dos ácidos graxos essenciais ω-3tem sido demonstrado particularmente na prevenção secundá-ria e primária. Dados sugerem que o EPA e o DHA possuemdiferentes ações hemodinâmicas e propriedades antiaterogê-nicas. O ácido docosahexanoico tem um efeito mais favorávelno controle pressórico, na redução da frequência cardíaca e namelhora da função vascular. Sociedades nacionais e internaci-onais têm recomendado o consumo de peixes, óleos e outrosnutrientes visando ao aumento da oferta de ácidos graxos es-senciais. Eles podem auxiliar ou até ser suficientes para o con-trole da pressão arterial.

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Marcus Vinícius Bolívar MalachiasDoutor em Medicina pela FMUSP,Diretor Clínico do Instituto deHipertensão de Minas Gerais,Presidente Futuro do Departamento deHipertensão Arterial da SBC

Palavras-chave: antagonistas do receptor da angiotensinaII, controle da pressão arterial, proteção cardíaca, funçãoendotelial, hipertrofia ventricular esquerda, resistência àinsulina, lesão de órgão-alvo, proteção vascular,monitorização ambulatorial da pressão arterial durante24 horas (MAPA).Key words: angiotensin II receptor antagonists, bloodpressure control, cardiac protection, endothelial function,left ventricular hypertrophy, insulin resistance, target organdamage, vascular protection 24-hour, ambulatory bloodpressure monitoring.

REVISÃOEfeitos cardioprotetores detelmisartana na hipertensãonão-complicada e complicadaCardioprotective effects of telmisartan in uncomplicated andcomplicated hypertension

Comentários:

Endereço para correspondência:Instituto de HipertensãoAv. do Contorno, 3.915 – Bairro São Lucas30110-021 – Belo Horizonte – MGTel.: (31) 3281-1514E-mail: [email protected]

Recebido em 02/05/2009. Aceito em 02/06/2009.

Resumo

O desenvolvimento de antagonistas da angiotensina II(ARBs) como uma nova classe de medicamentos para o trata-mento da hipertensão arterial despertou a atenção de muitosclínicos no mundo todo com o objetivo de melhorar o controleda pressão arterial (PA) e também a proteção cardiovascular.Entre os ARBs, a telmisartana caracteriza-se por mostrareficácia anti-hipertensiva plena e bom controle total dosníveis pressóricos nas 24 horas do dia, o que permite mini-mizar os efeitos adversos decorrentes de aumento da PA noinício da manhã e suas implicações no risco cardiovascular.Outros efeitos específicos da droga são representados por seuperfil metabólico favorável (particularmente em relação à sen-sibilidade à insulina) e efeitos neutros na função cardiovas-cular simpática.

Tais propriedades estão associadas aos efeitos cardio-protetores de telmisartana, documentados pelas evidências deque:

1) é eficaz em favorecer a regressão de lesões cardíacase vasculares;

2) reduz a rigidez arterial e melhora a distensibilidadevascular;

3) reverte a disfunção endotelial típica do estado hiper-tensivo, particularmente quando complicada por in-suficiência renal, diabetes, obesidade ou síndrome me-tabólica.

Várias dessas propriedades podem ser responsáveis pe-los resultados do estudo ONTARGET (ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial), documentando os efeitos benéficos de telmisartana namorbidade e mortalidade cardiovasculares.

Diversos estudos clínicos e experimentais têm documen-tado que o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)exerce papel essencial na fisiopatologia de várias doenças car-diovasculares: infarto agudo do miocárdio, acidente vascu-lar cerebral e insuficiência cardíaca congestiva, entre outros.

Grassi G, Quarti-Trevano F, Mancia GJournal of the Renin-Angiotensine-Aldosterone System,2008; 9: 66–74doi:10.3317/jraas2008.017

Autores:

09 - CT Efeitos cardioprotetores de telmisartana.pm6 16/06/09, 09:0975

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TABELA 1PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DE UM AGENTE

ANTI-HIPERTENSIVO IDEAL

• Maiores efeitos hipotensores• Melhor controle da pressão arterial• Ação equilibrada durante 24 horas• Maior proteção cardiovascular (cérebro, coração e rins)• Eficácia em uma grande faixa de indivíduos• Perfil de tolerabilidade pelo menos comparável ao dos agentes

existentes• Propriedades que aumentam a adesão do paciente ao

tratamento• Propriedades moduladoras da atividade do sistema nervoso

simpático e propriedades cardioprotetoras• Efeitos metabólicos neutros ou (se possível) favoráveis• Evidências de benefícios a longo prazo• Possível utilidade na série de tratamento cardiovascular

Há também evidências de que o SRAA desempenha papel cen-tral no desenvolvimento e progressão da hipertensão arterial eno comprometimento de estados terminais relacionados ao qua-dro hipertensivo. Com a evolução dos conhecimentos sobre osdiferentes tipos de receptores da angiotensina II e seu papelcentral na fisiopatologia da doença cardiovascular, as aborda-gens farmacológicas para atuar no eixo renina passaram a serfocadas no bloqueio dos receptores da angiotensina I (AT1). Osantagonistas do receptor de angiotensina II proporcionam blo-queio seletivo dos receptores AT1, ao mesmo tempo em quepermitem que a angiotensina II circulante atue nos sítios ativosdo receptor tipo 2, sem que ocorra qualquer oposição. Dessamaneira, acaba proporcionando proteção adicional ao órgãofinal.

A partir dos resultados de pesquisas clínicas já realiza-das (algumas delas de grande escala), constata-se que a telmi-sartana demonstra ser uma droga com eficácia anti-hiperten-siva bem documentada durante as 24 horas de intervalo entreas doses e tem efeitos cardiovasculares de proteção em paci-entes com hipertensão não-complicada ou mesmo com com-plicações relevantes.

O presente trabalho procura revisar o perfil cardioprote-tor da telmisartana, além de analisar os principais requisitosda droga anti-hipertensiva “ideal”, segundo as propostas ci-tadas nas Diretrizes sobre Hipertensão da Sociedade Europeiade Hipertensão 2007/Sociedade Europeia de Cardiologia (ESH/ESC – European Society of Hypertension/European Societyof Cardiology).

As Diretrizes ESC/ESH 2007 assinalam que os princi-pais benefícios do tratamento anti-hipertensivo estão relacio-nados à redução dos valores da pressão arterial “por si só”.Entretanto, também enfatizam o conceito de que os efei-tos cardioprotetores de uma intervenção redutora da PAseriam baseados na capacidade da droga em reduzir a PA, etambém na presença de propriedades complementares. Ouseja, nos efeitos benéficos do fármaco anti-hipertensivo es-colhido em eventuais distúrbios metabólicos, nos riscos car-diovasculares associados ou em lesões de órgãos-alvo fre-quentemente encontrados em quadros hipertensivos (tabe-la 1).

Os dados coletados de estudos terapêuticos de grandeescala mostram claramente que não mais do que 25% –30%dos hipertensos tratados apresentam valores de PA inferioresa 140 x 90 mmHg. Esses valores são ainda piores em hiper-tensos com diabetes ou nefropatia, nos quais os valores da PAdevem ser inferiores a 130 x 80 mmHg.

A eficácia anti-hipertensiva da telmisartana foi bem do-cumentada em estudos multicêntricos randomizados, comduração de 4 a 42 semanas. A porcentagem de respondedores(isto é, pacientes com PAD ≤ 90 mmHg ou redução ≥ 10 mmHgdessa variável durante o tratamento) se eleva com o aumentoda dose para até 40 a 80 mg/dia. A porcentagem de pacientesque alcança o nível de meta de PAD ≤ 90 mmHg na posiçãosentada também aumenta com a dose. Com 80 mg/dia, porexemplo, chega a cerca de 64%–84%.

Estudos realizados com o uso de MAPA de 24 horasdocumentaram, em casos de hipertensão não-complicada e

complicada (disfunção renal, insuficiência renal, diabetesmelito, obesidade e síndrome metabólica), que telmisartana:

• reduz eficazmente os valores da PA durante o inter-valo médio de 24 horas;

• com seu efeito anti-hipertensivo acompanha o ritmocircadiano da PA, proporcionando proteção do siste-ma cardiovascular contra o aumento da PA no inícioda manhã;

• protege também contra os efeitos adversos da hiper-tensão no coração e em órgãos vitais.

Em subestudo da pesquisa ONTARGET foi demonstra-do que os efeitos favoráveis de telmisartana no controle da PApodem incluir também controle eficaz da variabilidade da PA.Afinal, essa variável hemodinâmica, que reflete as oscilaçõesespontâneas da PA a cada batimento cardíaco caracterizandoo perfil de 24 horas, demonstra estar intimamente correla-cionada com lesão dos órgãos-alvo, independentemente da car-ga de PA absoluta, incidência de eventos cardiovasculares e,em maior âmbito, com seu impacto na mortalidade cardiovas-cular.

Telmisartana na função simpática

Os efeitos favoráveis de telmisartana no equilíbrio sim-pático/parassimpático também podem ser responsáveis, pelomenos parcialmente, pela melhora do perfil metabólico gli-cêmico frequentemente documentado durante a adminis-tração dessa droga a longo prazo. É provável que os efeitosmoduladores simpáticos exercidos pela telmisartana (jun-tamente com, e somando-se à, estimulação do receptor γγγγγativado por proliferadores de peroxissomos) participem damelhora da resistência à insulina em níveis sistêmico e teci-dual, em função das íntimas interrelações observadas emvários estudos sobre esses dois sistemas humorais.


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Comentários

As V Diretrizes Brasileiras para o Controle da Hiperten-são Arterial1, a exemplo de outros consensos internacionais,enumeram cinco classes de fármacos para o tratamento inicial:diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, antagonista dos canaisde cálcio, inibidores da enzima de conversão e bloqueadoresdo receptor AT1 da angiotensina II. Os bloqueadores dos re-ceptores AT1 da angiotensina II (BRAs) destacam-se entre asdemais classes de anti-hipertensivos como aqueles que reú-nem a melhor relação efetividade/tolerabilidade. Estudos comoo ONTARGET2 demonstraram que os BRAs, no caso a telmi-sartana, são tão efetivos em promover a proteção cardio-vásculo-renal quanto os inibidores da enzima de conversão da angioten-sina (IECA), clássicos medicamentos que há décadas têm de-monstrado redução de desfechos cardiovasculares, porém commenor incidência de efeitos adversos que esses últimos, propi-ciando maior adesão ao tratamento. Uma recente metanálise3

comprovou que esses fármacos são tão efetivos quanto osIECAs na proteção contra o desenvolvimento do infarto domiocárdio e mais, pois demonstrou superioridade dos BRAssobre os IECAs na prevenção do acidente vascular cerebral.

Sabemos que o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona representa uma das maiores conquistas para a pro-teção cardiovascular. Atualmente dispõe-se de quatro níveisde inibição do sistema: o bloqueio direto da renina, o da enzi-ma de conversão da angiotensina, o do receptor AT1 da angio-tensina II e finalmente o bloqueio dos receptores da aldoste-rona. Os BRAs promovem uma efetiva inibição das ações daangiotensina II4, seja ela formada pela via clássica envolven-do a enzima de conversão, promotora da transformação de an-giotensina I em II, seja por outras vias, como a das quimases.Há ainda evidências de que o bloqueio AT1 possibilita umamaior ativação de outros receptores, como AT2 e AT4, além deum possível estímulo da enzima ECA 2, responsável pela pro-dução de angiotensina 1-7, propiciando efeitos favoráveis adi-cionais como vasodilatação, melhora da função endotelial e

proteção cardiovascular. Essas propriedades possivelmenteestão envolvidas em outros benefícios mais recentementedemonstrados com os BRAs, como a redução da rigidezarterial, melhoria da distensibilidade vascular, reversão dadisfunção endotelial típica do estado hipertensivo, redução demarcadores inflamatórios e até a atenuação da sensibilidade àinsulina com consequente proteção em relação ao desenvolvi-mento de diabetes.

A adesão ao tratamento – entendida hoje como a com-preensão, a concordância, o comportamento e a persistênciado indivíduo diante das orientações médicas sobre o uso demedicamentos e adequações do estilo de vida – representa umdos maiores desafios da medicina atual para o alcance da ne-cessária redução da morbidade e da mortalidade associadas àhipertensão. Não há dúvida de que a escolha do medicamen-to, com maior efetividade e melhor tolerabilidade, representaum dos mais importantes elementos dessa complexa equação.A possibilidade do emprego dos medicamentos em dose úni-ca diária e ação por 24 horas, com especial efeito de atenua-ção da exacerbação pressórica matinal, com mínima possibi-lidade de efeitos adversos e ainda com comprovados benefíci-os sobre a função vascular, efetiva proteção de órgãos-alvo(coração, cérebro, rins), potencial metabólico favorável e açãoanti-inflamatória, faz dos BRAs os fármacos anti-hipertensi-vos mais próximos do conceito de medicamento “ideal”. Essatem sido, aliás, a tendência natural de escolha de fármacosanti-hipertensivos na prática clínica. Na atualidade, o maiorcrescimento de prescrições médicas para o tratamento da hi-pertensão ocorre na classe dos BRAs.

A telmisartana5 destaca-se entre os fármacos de sua clas-se devido ao grande número de estudos experimentais e clíni-cos comprobatórios de suas favoráveis propriedades farmaco-lógicas e da redução de desfechos intermediários e clínicos.Entre tantos ensaios destaca-se o ONTARGET, que demons-trou que, em pacientes hipertensos e até em normotensos dealto risco, a administração de telmisartana proporciona efeti-va redução dos eventos cardiovasculares fatais e não-fatais,com um excelente perfil de tolerabilidade.

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Capítulo de LivroDAVIDSON, J. M. The psychobiology of sexual experiense. In:DAVIDSON, J. M.; DAVIDSON, R. J. (Ed). The psychobiology ofconsciousness. New York: Plenum Press, 1980. p. 271–332.Obs: Mais de três autores: citar o primeiro, seguido da expressãoet al. (e outros) ou citar todos os autores.Ex.: AGMO, A et al.

Revista (Artigos de Periódicos)AGMO, A. Cholinergic mechanisms and sexual behavior in malerabbits. Psychopharmacology, v.1, p.43–45, 1976.AGMO, A.; PAREDES, R.; FERNÁNDEZ, H. Differential effects ofGABA transaminase inhibitors on sexual behavior, locomotor activity,and motor execution in the male rat. Pharmacol. Biochem. Behav.,v.28, n. 5, p.47-52, 1987.

In press ou no PreloTIAN, D; ARAKI, H; STAHL, E; BERGELSON, J; KREITMAN,M. Signature of balancing selections in Arabidopsis. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2002. In press.

Obs:1) Abreviar título de revista com mais de uma palavra e colocar

ponto nas abreviações. Ex. Pharmacol. Biochem. Behav.2) Não abreviar título de uma palavra. Ex.. Psychopharmacology3) Colocar um espaço após a pontuação dos elementos da referência.

Dissertação (Mestrado) / Tese (Doutorado)GOULART, F. C. Efeitos da administração pré-natal de uma an-tagonista GABA A: avaliação comportamental, bioquímica e mor-fológica da prole de ratos. 180 f. Dissertação (Mestrado em Farma-cologia) – Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de SãoPaulo, São Paulo, 1999.Nota: Usar Ph. D. Thesis para Tese estrangeira, e Mater Thesis para

Dissertação de Mestrado.

EventoTrabalho apresentado em eventoTIMENETSKY, J. Rods and cocci adherence on mycoplasma colonies.In: GENERAL MEETING OF THE AMERICAN SOCIETY FORMICROBIOLOGY, 97., 1997, Miami Beach. Abstracts… Washing-ton: American Society for Microbiology, 1997. p.284, res. G-31.Trabalho de evento publicado em periódicoAMARANTE, J. M. B. Marcadores sorológicos do vírus b da hepati-te em pacientes com aids. Rev. Soc. Bras. Med., v. 20, p. 41, 1987.Suplemento. Apresentado no Congresso da Sociedade Brasileira deMedicina Tropical, 23., 1987, Curitiba.

10 - Normas para publicação.pm6 16/06/09, 09:1078

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2009

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n 29/10 a 1/10CONGRESSO MUNDIAL DE HIPERTENSÃO11TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON HYPERTENSION AND RELATED DISEASESLocal: Beijing International Convention Center –Pequim, ChinaPresdente: Dra. Lisheng LiuTel.: (86 21) 61333078 / Fax: (86 21) 52980210Site: www.worldhypertension2009.com – E-mail: [email protected]

5 a 8 de Agosto de 2009 – EXPOMINAS - Belo Horizonte, MGPresidente: Dr. Robson A.S. Santos

Informações: TInformações: TInformações: TInformações: TInformações: Tel el el el el (31) 3273-1121 / F(31) 3273-1121 / F(31) 3273-1121 / F(31) 3273-1121 / F(31) 3273-1121 / Fax: (31) 3225-9606ax: (31) 3225-9606ax: (31) 3225-9606ax: (31) 3225-9606ax: (31) 3225-9606 – E – E – E – E – E-mail: [email protected]: [email protected]: [email protected]: [email protected]: [email protected]

CONFERÊNCIAS MACONFERÊNCIAS MACONFERÊNCIAS MACONFERÊNCIAS MACONFERÊNCIAS MAGNASGNASGNASGNASGNAS

• Current Controversies in Hypertension - How Recent Clinical TrialsMay Change the Way We Practice (Suzanne Oparil)

• Hypertension and Obesity (John Hall)• What do the Signs from the Arteris Tell Us? (Ian Wilkinson)

• Role of α2 Adrenergic Receptors in Hypertension and CongestiveCardiac Failure (Haralambros Gravas)

• The Current View of the RAS (Carlos M. Ferrario)• CV Risk and Nephropathy Progression in Patients with Diabetes

(George Bakris)

TÓPICOS DE RELEVÂNCIATÓPICOS DE RELEVÂNCIATÓPICOS DE RELEVÂNCIATÓPICOS DE RELEVÂNCIATÓPICOS DE RELEVÂNCIA

• Estilo de vida e Hipertensão• Doença Renal• Sistema Nervoso• Hipertrofia e disfunção cardíaca• Disfunção e remodelamento vascular• Aldosterona e adrenal• Alterações genéticas e hipertensão

arterial• Adesão ao tratamento• Efeitos adversos• Dimorfismo sexual• Exercício físico e função endotelial• Sistema renina-angiotensina

• Controvérsias em hipertensão• Idade e hipertensão• Diabetes• Risco cardiovascular global• Fatores de risco• Fatores Neuro-humorais• Patogênese• Discussão de casos clínicos• Pesquisa e inovação em doenças

cardiovasculares• Lesão de órgãos alvo• Métodos de mensuração da PA• AVC

• Hipertensão refratária• Aspectos psicológicos da síndrome

metabólicas e HAS• Obesidade• Aterosclerose• Patofisiologia• Novas abordagens terapêuticas• Gravidez• Enfermagem: medida correta da PA• Fatores humorais• Controvérsias na medida da PA• Aspectos epidemiológicos da hipertensão

P RO G R A M A Ç Ã O C I E N T Í F I C A P R E L I M I N A R

11 - Agenda.pm6 16/06/09, 11:0379

00 - capa 02-2009 - sbh.org.brsbh.org.br/revistas/2009/revista_hipertensao_02_2009.pdf · capes...

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