005.farmacologia e farmacoterapia - asma

5/10/2018 005.Farmacologia e Farmacoterapia - Asma - slidepdf.com

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Iniziamo qundi a trattare il Sistema respiratorio partendo con:

L’ASMA:

Una delle ragioni per cui si può manifestare sono le allergie..Cmq..Che cos’è??

È un’iperreattività bronchiale, con una componente infiammatoria. L’perreattività bronchiale è una condizione Acuta (momentanea) l’infiammazione è una condizioneCronica.

I sintomi sono un senso di costrizione toracica, un respiro sibilante, che può trasformarsi in vera e propria

mancanza di respiro e tosse.

In alcuni casi l’ostruzione delle vie respiratorie che causa dispnea non è reversibile, e può risultare fatale.

Per fortuna le forme severe colpiscono solo il 2% della popolazione; mentre le forme lievi circa il 10%.

La classificazione si basa sulla frequenza

dei sintomi…

Un’asma persistente grave causa sintomicostanti che limitano l’attività normaledella vita, i sintomi notturni sono frequenti

limitando così la possibilità di riposo..

Una persistente moderata provoca sintomi

qutidiani con possibilità di peggioramenti

e le manifestazioni notturne sono limitatea 1 alla settimana circa..

La Persistente leggera causa più di 2 sintomi a settimana mentre i sintomi notturni sono più di 2 al mese

L’intermittente leggera provoca meno di 2 manifestazioni a settimana, mentre i sintomi notturni sono rari

(meno di 2 al mese).. Il 10% della popolazione è affetta da questa tipologia.

Anche per questa patologia, la terapia è a gradini.

i FATTORI SCATENANTI:

possono essere:

- Fattori Esterni: Come il fumo.. il passagio dal caldo al freddo (vasocostrizione), l’esercizio fisico

(dopo uan corsa), odori forti, emozioni, pubertà (squilibri ormonali)

- Fattori che interessano le vie respiratorie: come Rinite, infezioni o sinusite cronica

- Farmaci: come β-bloccanti (se blocco i β-2 impedisco il rilasciamento), FANS, o i Solfiti (conservanti

contenuti spesso nei vini.. Meglio evitare spumante e vino novello xD… I solfiti possono anchecausare rash e rossore nei soggetti predisposti).



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Come si può intervenire??

In questo schema si ha un’idea generale dellaregolazione della funzione respiratoria..

Come si può vedere sono in netta maggioranza i

meccanismi che favoriscono la costrizione.

SNV sta per Sistema Nervoso Vegetativo.

Curiosità: Sembra che i pazienti asmatici espongano un

maggior numero di recettori α rispetto agli individui

normali…

AAHAHAHHA!! SFIGATIII!!! xDxDxD

Hihi.. guardiamo ora il grafico qui sotto.. rappresenta un esperimento…

A 2 gruppi di malcapitati volontari è stato fatta respirare una polvere inerte, o una polvere di polline di

erbe. Al gruppo dei fortunanti (polvere inerte) non capita un bel niente… Gli asmatici (doppiamentesfortunati xP) hanno presentato un grafico dei

sintomi che puù essere

diviso essenzialmente in

2 fasi… La faseprecoce (immediata) e

la fase tardiva (late

phase).

Nella fase immediata si ha

ovviamente l’interazione

dell’organismo con un agente stimolante e poil’attivazione dei mastociti, che rilasciano il lorocontenuto (spasmogeni) che determinano

broncospasmo… Ma non solo.. rilasciano anchechemotassine e chemochine..

Queste reclutano i linfociti del tipo TH2 (entriamo

nella fase tardiva). Questi attivano le cellule

infiammatorie che mettono in atto meccanismi e

rilasciano sostanze proinfiammatorie.

La fase Lenta la possiamo inibire con agonisti β2,

inibitori dell’ACh, teofillina (metlixantine) eantiistaminici.

La fase Tardiva invece

la possiamo bloccare

con i glucocorticoidi o

con gli inbitori dei

leucotrieni .. insomma.. si tratta di bloccare l’infiamazione.

Entrambe le fasi possono essere bloccate “alla base” attraverso cromoglicati (vedremo fra un pochetto..)

Dunque.. Qual è l’obiettivo della terapia dell’asma?? (ma veramente lo chiede all’esame!??!)

Devo bloccare gli attacchi acuti, controllare quelli ricorrenti.. e per farlo devo ridurre l’infiammazione e

l’iperreattività bronchiale..



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Prima di tutto dovrei evitare le cause scatenanti… Ma a quanto pare i pazienti sono spesso imbecilli.. Se saiche i solfiti ti fanno male.. evita no??? No… preferiscono bersi il loro vino del cazzo…Alternativamente si usano quindi

- Farmaci Antiinfiammatori e

- Farmaci Broncodilatatori..

Su cosa si basa la scelta dei farmaci??

La terapia si basa sulla possibile somministrazione del farmaco per via inalatoria (posso giocare

sulle dimensioni delle particelle del farmaco per evitare l’assorbimento e ridurre gli effetti a livello

sistemico..

E’ importante la farmacocinetica, ed è importante valutare gli effetti collaterali.. (ma va?? Questa mi

era nuova .. =_=”)

Per l’asma intermittente lieve non serve molto preoccuparsi degli effetti collaterali, ma nle caso sia

quela più grave e cronica, in cui i farmaci vanno costantemente assunti, gli effetti collaterali sono

una componente rilevante…

Per la Fase Immediata, posso usare:

- Β-Agonisti, Anticolinergici, Metilxantine e.. antiistaminici…(Possono essere utili all’inizio.. ma nonsono fenomenali nella terapia dell’asma..)

Per la Fase Tardiva posso utilizzare:

- Farmaci steroidei.. come il crtisone e gli inibtori dei Leucotrieni (in uqesto modo prevengo il

processo infiammatorio).. Volendo potri usare anche il Cromoglicato Che previene l’intero processodell’asma…

Coem agisce il cromoglicato??

Impedisce la degranulazione dei Mastociti.

Vediamo ora i singoli farmaci… (sono stancooo.. basta.. ora vado a farmi le lampade…)

FASE IMMEDIATA:

β-Agonisti:

Stimolano i recettori β2 provocando rilasciamento..

Come fanno?

I recettori β2 sono associati a proteine Gs.. che

attive, stimolano l’attività dell’adenilato ciclasi.. si haaumento del cAMP l’attivazione della PKa che

fosforila e attiva la PMCA (atpasi di membrana che fa

uscire il Ca++ citoplasmatico)quindi ESTRUSIONE di

calcio riduzione del calcio disponibile per la

contrazione Rilasciamento!!

I β2 agonisti li possiamo dividere in 2 categorie dalpunto di vista farmacocinetico…“A breve durata” e “Alunga durata”.

Quelli a Breve Durata vanno somministrati al primo sintomo di broncocostrizione, agiscono in 30 min e

durano 4-6 ore. Es: SALBUTAMOLO Ventolin © e TERBUTALINA. Vanno usati al bisogno, e dovrebbero

possederli tutti i pazienti asmatici.



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Quelli a Lunga Durata, sono usati in particolare per ridurre le manifestazioni notturne. Durano 8-12 ore.

Sono FORMOTEROLO e SALMETEROLO.

Possono però dare effetti collaterali:

- Tremori

- Tachicardia (per vasodilatazione?)- Ipokaliemia

- Tolleranza

Anticolinergici:

Altrimenti chiamati: Parasimpaticolitici, in quanto inibiscono i recettori nicotinici e

Muscarinici. Di soncesguenza inibiscono la stimolazione vagale. Il sistema

Parasimpatico provoca contrazione a livello bronchiale, quindi l’inibizione provocaRILASCIAMENTO.

Sono molto efficaci per l’asma provocata da stimoli irritanti. Si possono anche usareper la malattia BPCO (broncopatia cronica ostruttiva), e danno sinergismo in

associazione con β2-Agonisti (target differenti ma effetto simile).

Farmaci:

IPRATROPIO BROMURO: è un composto poco assorbibile, quindi agisce dove somministrato… pur inibendo tutti irecettori muscarinici, non ha gli stessi effetti collaterali dell’atropina. Agisce in 30 min e dura 3-5 ore...

L’unico effetto collaterale è la secchezza delle fauci. (in ogni caso, non è un farmaco molto usato.. e allora che cazzo lo studio a fare!??!)

In tutta la patogenesi dell’asma è coinvolta l’istamina. Dal punto di vista teorico gli Antistaminici dovrebberoquindi essere efficaci.. maaaa.. SORPRESA! NO…non servono a niente…

Il farmaco più usato è la LORATADINA … è un farmaco di ultima generazione è ha pochissimi effetti collaterali rispettoa quelli di prima generazione

Metilxantine:

Un altro approccio per la cura dell’asma sono le Metilxantine (struttura della Teofillina e della Caffeina).

Generalmente come farmaci si usano la TEOFILLINA e l’AMINOFILLINA .

Inizialmente si pensava che il meccanismo d’azione fosse quello di inibitori delle Fosfodiesterasi (quindi si aveva unaumento del cAMP e cGMP PKa Attiva PMCA uscita calcio rilasciamento)… In realtà si è visto che aconcentrazioni fisioologiche questo meccanismo NON avviene…

In realtà funzionano come Antagonisti Adenosinici: L’adenosina promuove la contrazione della muscolatura liscia e ilrilascio di Istamina…

Alla fin fine la teofillina provoca solo una leggera broncodilatazione, quindi non è un farmaco di prima scelta nella

terapia cronica.

La somministrazione può essere orale o via endovenosa. Viene metabolizzata a livello epatico dal Citocromo P450. Ci

possono essere problemi di interazioni se si somministrano inibitori del citP450 in quanto il farmaco agisce PIU’ a

lungo (rischio di sovradosaggio).

Per la cura del BPCO (broncopatia cronica ostruttiva) si sta pensando di utilizzare farmaci inibitori SELETTIVI delle

PDE-4 presenti sulle cellule infiamamtorie.. Farmaco: ROFLUMILAST

Perché non sono farmaci di prima scelta?? Perché hanno azione Cronotropa e Inotropa (+) .. quindi provocano Aritmia

(¿e Tachicardia?) . Possono avere spiacevoli effetti gastrointestinali (cagarella e bruciori di stomaco). Possono avere

effetti stimolanti sul SNC (convulsioni). La finestra terapeutica è ristretta (30-110 µmoli/L). Già a 110 si hanno rischi di

tossicità.



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CROMOGLICATI.. chiamati anche CROMONI:

Non agiscono come broncodilatatori, e in effetti il meccanismo d’azione è ancora un mistero. In Vitro inibiscono ladegranulazione dei Mastociti (No rilascio di Istamina); alterano i canali lenti del cloro (inibiscono le cellule pro-

infiammatorie).

In generale sono efficaci a scopo profilattico, inibendo la risposta allergica e all’esercizio. Utili per la prevenzione delleallergie stagionali.

Forma farmaceutica: Spray nasale, inalatore. Hanno pochi effetti collaterali.

Passiamo ora alla parte Infiamamtoria FASE TARDIVA

Un agente proinfammatorio provoca l’attivazione di una MAP-

kinasi, che attiva la Fosfolipasi A2 (PLA2). Questa converte un

fosfolipide di membrana in acido arachidonico.. Precursore per

molti mediatori chimici.

Viene trasformato dalle COX-1 e dalle COX-2 + altri enzimi, in

svariate prostaglandine e troboxani.. (mediatori dell’infiammazioneecc).. I FANS inibiscono questa via.. ma lasciano però aperta quella

vicina… che porta alla formazione dei Leucotrieni…

Quest’ultima via viene inibita dai Corticosteroidi…

CORTICOSTEROIDI:

Come abbiamo già detto, agiscono sulla componente tardiva

dell’asma. Per il trattamento dell’asma, non si usano tutti icorticosteroidi, ma solo quelli che possono essere usati per via

Inalatoria; NON devono essere assorbiti a livello sistemico.

I più usati sono:

BECLOMETASONE FLUTICASONE BUDESONIDE

Influenzano la trascrizione genica:

- in senso negativo per le citochine, lipossigenasi, endotelina, ciclossigenasi (?)

- in senso positivo per la Lipocortina 1 e i recettori β

La lipocortina 1 è una molecola antiinfiammatoria che inibisce la PLA2.. necessità però

di grandi concentrazionei di calcio e della fosforilazione da parte delle MAP-K.

L’aumento dell’espressione dei recettori β è utile contro la Down-Regulation di questi.

I Corticosteroidi sono ormoni naturali prodotti nella corteccia surrenale. Devono

essere somministrati preferibilmente per via inalatoria e devono avere un

assorbimento limitato per non subire l’effetto del primo passaggio. L’uso sitemico èriservato ai casi molto gravi.

A livello sistemico e nelle terapie prolungate, i corticosteroidi hanno numerosi effetti

collaterali descrivibili con la Sindrome di Cushing: Gambe e braccia molto sottili a

causa dell’uso delle proteine a scopo energetico, ridistribuzione del grasso corporeo

nell’addome e sulle spalle (gobba di bufalo), tendenza all’osteoporosi,

immunodeficienza, scarsa cicatrizzazione delle ferite, echimosi, cateratte,

assottigliamento della pelle, faccia tonda con guance rossastre. Si pensa che possaportare a un ritardo della crescita nei bambini.



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INIBITORI DEI LEUCOTRIENI:

Inibiscono l’azione o la sintesi dei leucotrieni.. riducendo ovviamente l’infiammazione…LTB4 è il fattore chemotattico per i neutrofili (attira i neutrofili nel sito dell’infiammazione.. i neutrofili a loro

volta possono rilasciare altre molecole proinfiammatorie).

LTC4 e LTD4 provocano broncocostrizione, aumentano la reattività bronchiale, favoriscono edema el’ipersecrezione mucosa.

LTE4 ha azione simile ai 2 precedenti.

La ZILUTELINA inibisce le 5-lipossigenasi.

MONTELUKAST ZAFIRLUKAST e PRANLUKAST sono antagonisti dei recettori dei Luecotrieni.

Con l’inibizione del recettore per ileucotrieni nella via aerea non si ha

contrazione della muscolatura liscia,

migrazione degli eosinofili (leucociti

coinvolti nella risp infiamamtoria) o

Edema.

Effetti:

prevengono l’asma da aspirina,hanno un effetto effetto

broncodilatatore, possono essere

somministrati a bambini sopra i 12

mes, hanno pochi effetti collaterali.

Possono dare interazioni con

teofillina, warfarin e terfenadina.

(per legame a proteine

plasmatiche e competizione con

CitP450??)

La terapia dell’asma è graduale…

Per l’asma intermittente, il trattamento è occasionale con broncodilatatori a breve durata.

Per quella presistente leggera, si usano antiinfiammatori o anti-leucotrieni

Nella Persistente Moderata generalmente si usano anti-infiammatori e broncodilatatori a lunga durata

Per la forma persistente grave si usano corticosteroidi ad alte dosi e broncodilatatori ad azione prolungata.

Spero vivamente che sta

roba non vada studiata…

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