050609 propilen glikol
TRANSCRIPT
![Page 1: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/1.jpg)
Propilen glikolPropilen glikol
ProfProf. . ddr. Mirjana Djukićr. Mirjana Djukić
Institut za toksikoloInstitut za toksikologijugiju
Farmaceutski fakulte u BeograduFarmaceutski fakulte u Beogradu
[email protected]@pharmacy.b.ac.yu
![Page 2: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/2.jpg)
Fizičko-hemijske Fizičko-hemijske osobine PGosobine PG Viskozna tečnostViskozna tečnost Bez bojeBez boje Bez mirisaBez mirisa HigroskopnaHigroskopna Nizak napon pareNizak napon pare C3H8O2
![Page 3: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/3.jpg)
Proizvodnja i primena Proizvodnja i primena PGPG
1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 1999 god u USA: 500,000 tona se proizvelo PG (oko 400,000 tona se koristi)tona se koristi)
Antifriz (kao i etilen glikol) Antifriz (kao i etilen glikol) U sredstvima za odleđivanje (kao i etilen glikol) U sredstvima za odleđivanje (kao i etilen glikol) Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima i na sceni uopšte) i Za pravljenje veštačke magle (u pozorištima i na sceni uopšte) i
u vatrogasnoj službiu vatrogasnoj službi sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaža...sastojak je boja (na bazi vode), tkanina, ambalaža... Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak:Kao rastvarač, lubrikans, inertni sastojak:
– U hrani U hrani – U cigaretamaU cigaretama– U lekovima (kao rastvarač aktivnih principa u I.V. rastvorima)U lekovima (kao rastvarač aktivnih principa u I.V. rastvorima) – U kozmetičkim preparatima (preko nekoliko stotina U kozmetičkim preparatima (preko nekoliko stotina
preparata, dug spisak)preparata, dug spisak)
![Page 4: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/4.jpg)
Toksikološki značajToksikološki značaj
1.1. Opšta populacija je izložena riziku od Opšta populacija je izložena riziku od trovanja PGtrovanja PG
2.2. Industrijska-profsionalna trovanja Industrijska-profsionalna trovanja (proizvodnja, servisiranje motora, ....)(proizvodnja, servisiranje motora, ....)
Dosadašnja istraživanja osporavaju Dosadašnja istraživanja osporavaju pripisanu reproduktivnu i razvojnu pripisanu reproduktivnu i razvojnu toksičnost PGtoksičnost PG, veoma , veoma je je niske opniske opšte šte toksičnosti !!!toksičnosti !!!
![Page 5: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/5.jpg)
Put unošenja u Put unošenja u organizamorganizam
Preko kože (kozmetički preparati)Preko kože (kozmetički preparati) Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...)Oralnim putem (hrana, antifriz,lekovi...)
– Humana ekspozicija samo hranom: Humana ekspozicija samo hranom: USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg) USA - 34.28 mg/kg tt/dan (odrasla osoba - 70 kg) Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan Japan (1982) 43 mg/60 kg = 0.71 mg/kg tt/dan
i.v. putem (preko infuzija nekih lekova)i.v. putem (preko infuzija nekih lekova) Inhalaciojom (zagrevanjem – pare, kao Inhalaciojom (zagrevanjem – pare, kao
sprej – aerosol)sprej – aerosol)
![Page 6: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/6.jpg)
Oralna ekspozicijaOralna ekspozicija
Kod bolesne dece dešavali su se letalni Kod bolesne dece dešavali su se letalni ishodi: posle ponovljene medikacije PG; ishodi: posle ponovljene medikacije PG; CNS depresija i napadiCNS depresija i napadi
Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 Prihvatljivi dnevni unos PG hranom: 25 mg/kgmg/kg
![Page 7: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/7.jpg)
Dermalna ekspozicija PGDermalna ekspozicija PG
Kozmetički preparati: kontaktni dermatitis Kozmetički preparati: kontaktni dermatitis (eritemi na mestu aplikacije)(eritemi na mestu aplikacije)
I kada se ingestijom unese kod osetljivih I kada se ingestijom unese kod osetljivih individua mogućindividua moguć je je dermatitis dermatitis
Iritacioni potencijal je povećan pri dužoj Iritacioni potencijal je povećan pri dužoj upotrebi i u kombinaciji sa upotrebi i u kombinaciji sa trietanolamin-stearatom, kozmetički trietanolamin-stearatom, kozmetički emulgator emulgator
![Page 8: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/8.jpg)
Inhalaciona ekspozicija Inhalaciona ekspozicija PGPG
Komponenta scenske magle (pozorište, Komponenta scenske magle (pozorište, koncerti), koncerti), ((<2.1 mg/m3<2.1 mg/m3):): b beezz klini klinički čki značajnih neželjenih efekata na značajnih neželjenih efekata na funkciju pluća. funkciju pluća.
Sadržaj PG u sc.magli ne sme biti veći Sadržaj PG u sc.magli ne sme biti veći od 40 mg/mod 40 mg/m33..
Simptomi su: respiratorSimptomi su: respiratorna iritacija na iritacija (uporne kijavice i curenje sekreta iz (uporne kijavice i curenje sekreta iz nosa).nosa).
![Page 9: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/9.jpg)
ApsorbcijaApsorbcija
Oralna ekspozicija: serum tOralna ekspozicija: serum t1/21/2 : 1 do 4 h; : 1 do 4 h; max do 1 h max do 1 h
Rektalna apsorpbcija: serum tRektalna apsorpbcija: serum t1/21/2 : : 2.8 ± 0.7 h (odrasli) 2.8 ± 0.7 h (odrasli) 2.6 ± 0.3 h (deca, 5–12 god) 2.6 ± 0.3 h (deca, 5–12 god) 10.8–30.5 h (ispod 5 god) 10.8–30.5 h (ispod 5 god)
ADH ima 10 puta manje kod ove dece serum tADH ima 10 puta manje kod ove dece serum t1/21/2
![Page 10: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/10.jpg)
DistribucijaDistribucija
Vd: Vd: 0.52 L/kg kod ingestije0.52 L/kg kod ingestije 0.77–0.79 L/kg rektalna administracija 0.77–0.79 L/kg rektalna administracija 0.55–0.94 L/kg i.v. administracija0.55–0.94 L/kg i.v. administracija
Zaključak: distribuira se u kompartmentima koji Zaključak: distribuira se u kompartmentima koji imaju visok sadržaj vode (placenta i fetus).imaju visok sadržaj vode (placenta i fetus).
Usled slabe konverzije do laktata Usled slabe konverzije do laktata (insuficijentan ALD) deca su delimično (insuficijentan ALD) deca su delimično zaštićena od met-acidoze.zaštićena od met-acidoze.
![Page 11: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/11.jpg)
D i L stereoizomeri PGD i L stereoizomeri PG
Sinteza PG rezultira dobijenjem dve Sinteza PG rezultira dobijenjem dve hiralne molekule (odnos je 1:1), D i L hiralne molekule (odnos je 1:1), D i L stereoizomera, metabolišu se do D i L stereoizomera, metabolišu se do D i L mlečne kiseline (različito tmlečne kiseline (različito t1/21/2).).
D mlečnD mlečnaa kiselin kiselina ispoljava toksia ispoljava toksičnčni efekat i efekat (metaboli(metaboliččka acidoza), jer se za raliku od ka acidoza), jer se za raliku od L-laktata ne konvertuje u glukozu!L-laktata ne konvertuje u glukozu!
Postoje nedovoljni podaci o Postoje nedovoljni podaci o stereospecifičnosti enzima u PG stereospecifičnosti enzima u PG metaboličkim putevima.metaboličkim putevima.
![Page 12: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/12.jpg)
Glavni metabolički putGlavni metabolički putPG PG se oksidiše (alkohol dehidrogenaza) do se oksidiše (alkohol dehidrogenaza) do
laktaldehida, a zatim do laktata (mlečna kiselina) laktaldehida, a zatim do laktata (mlečna kiselina) posredstvom aldehid dehidrogenaze. posredstvom aldehid dehidrogenaze.
Laktat se dalje metaboliše do piruvata, COLaktat se dalje metaboliše do piruvata, CO22 i H i H22O. O. Laktat takođe doprinosi stvaranju glukoze preko Laktat takođe doprinosi stvaranju glukoze preko
glukoneogenskog putaglukoneogenskog puta. . Laktat se preko fosfoenol piruvata, može prevesti u Laktat se preko fosfoenol piruvata, može prevesti u
glukozu (detoksikacija) i deponovati kao glikogen.glukozu (detoksikacija) i deponovati kao glikogen.Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira Povećana produkcija mlečne kiseline rezultira
metaboličkom acidozommetaboličkom acidozom (metabolički anjonski (metabolički anjonski gap): gap):
[anjonski gap = (Na+) – (Cl- + ukupni CO[anjonski gap = (Na+) – (Cl- + ukupni CO22)] )]
Serumski nivo mlečne kiseline od >180 mg/L Serumski nivo mlečne kiseline od >180 mg/L odgovara an.gapu od [2.37mM], odgovara an.gapu od [2.37mM],
što rezultira toksičnošćušto rezultira toksičnošću..
![Page 13: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/13.jpg)
Drugi, alternativni Drugi, alternativni metabolički putmetabolički put
Konverzija laktaldehida u metilglioksal Konverzija laktaldehida u metilglioksal (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom ADH) pa dalje do D-laktata (posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra (posredstvom glioksalaze i GSH) se smatra alternativnim putem metabolizmaalternativnim putem metabolizma
D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i D-laktat je slab supstrat za glukoneogenezu i akumulira se u organizmu više od L-laktata akumulira se u organizmu više od L-laktata (pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo (pogotovu u mozgu, gde je nizak nivo katabolišućih enzima).katabolišućih enzima).
U uslovima povećanog nivoa ketona u U uslovima povećanog nivoa ketona u urganizmu (diabetes ili glad) sinteza urganizmu (diabetes ili glad) sinteza metilglioksala je povišena i nastaje više D-metilglioksala je povišena i nastaje više D-laktata laktata
![Page 14: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/14.jpg)
Da li se ostvari L- ili D-laktatemija, toksikološki je bez značaja, isto je.
![Page 15: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/15.jpg)
Treći, mogući metabolički Treći, mogući metabolički put PGput PG
PG može biti fosforilisan....PG može biti fosforilisan....
![Page 16: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/16.jpg)
Zaključak o Zaključak o metabolizmumetabolizmu
Akutne toksične doze PG vode ka laktat Akutne toksične doze PG vode ka laktat acidoziacidozi. .
Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje Visoke doze L-laktata: efikasno se konvertuje (detoksikacija) do glukoze. (detoksikacija) do glukoze.
D-laktat uglavnom ne podleže D-laktat uglavnom ne podleže glukoneogenskom metaboličkom putu (kao L-glukoneogenskom metaboličkom putu (kao L-laktat), te se akumulira nakon laktat), te se akumulira nakon subakutnog/hroničnog doziranja, kada nastaje subakutnog/hroničnog doziranja, kada nastaje D-laktat acidoza. D-laktat acidoza.
Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima Očigledno je da laktat dehidrogenaza ima mnogo veći afinitet za L-laktat nego za D-mnogo veći afinitet za L-laktat nego za D-laktat (hiralnost, kao faktor ove supstratne laktat (hiralnost, kao faktor ove supstratne specifičnosti)specifičnosti)
![Page 17: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/17.jpg)
Terapija trovanjaTerapija trovanja
Tradicionalna terapija:Tradicionalna terapija: etanoletanol korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v. korekcija acido-bazne ravnoteze (i.v.
NaHCONaHCO33))
Specificna terapija:Specificna terapija: Inhibicija ADH (4-metil pirazol) Inhibicija ADH (4-metil pirazol)
![Page 18: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/18.jpg)
Opšta toksičnostOpšta toksičnost
PG ispoljava vrlo nisku opštu PG ispoljava vrlo nisku opštu toksičnosttoksičnost. .
CNS, hematološki, hiperosmotski i KV CNS, hematološki, hiperosmotski i KV efekti se javljaju kod životinja i ljudi efekti se javljaju kod životinja i ljudi pri visokim dozama PG.pri visokim dozama PG.
Životinje trovane PG uginjavaju od Životinje trovane PG uginjavaju od CNS depresije, narkoze i respiratornog CNS depresije, narkoze i respiratornog prekida.prekida.
Za ljude je procenjeno da je Za ljude je procenjeno da je letalna oralna doza >15 g/kgletalna oralna doza >15 g/kg
![Page 19: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/19.jpg)
PG Oralna toksičnostPG Oralna toksičnost
VrsteVrste LD50 (g/kg)LD50 (g/kg)
PacovPacov 8–468–46
MišMiš 25–3225–32
ZecZec 18–2018–20
PasPas 1919
ZamorciZamorci 18–2018–20
LjudiLjudi >15 (preračunato)>15 (preračunato)
![Page 20: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/20.jpg)
Mutagenost PGMutagenost PG
Nema podataka da je mutagenNema podataka da je mutagen
PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni: PG, EG, kao ni diEG nisu mutageni:
(modifkovan Ames test sa histidin-(modifkovan Ames test sa histidin-zavisnim zavisnim Salmonella typhimurium Salmonella typhimurium sojevima: TA98, TA100, TA1535, and sojevima: TA98, TA100, TA1535, and TA1537).TA1537).
![Page 21: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/21.jpg)
Karcinogenost PGKarcinogenost PG
Nema podataka da je Nema podataka da je karcinogenkarcinogen
(studije na Swiss miševima i pacovima: (studije na Swiss miševima i pacovima: rezultati dobijeni nakon dugotrajnog, rezultati dobijeni nakon dugotrajnog, hroničnog tretmana PG – nema znaka hroničnog tretmana PG – nema znaka pojave i rasta tumora, životni vek pojave i rasta tumora, životni vek takođe nije smanjen)takođe nije smanjen)
![Page 22: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/22.jpg)
Opšti zaključak o toksičnosti Opšti zaključak o toksičnosti PGPG
Dosadašnj rezultati Dosadašnj rezultati u u hhumanumanimim studijama studijama nene potvrpotvrđuju reproduktivnu i đuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG.razvojnu toksičnost PG.
Iako je t ½ kod beba i dece veća nego kod odraslih, briga o postanatalnoj razvojnoj toksičnosti je umanjena jer deca ispod 5 godina starosti imaju niske nivoe alkoholne dehidrogenaze.
Takođe, bebe od 15 meseci i mlađe, na intezivnoj nezi, koje su primale infuziju nisu pokazale simptome akutnog trovanja PG.
Humani metabolizam se 8–10 puta pre zasiti PG, nego kod životinja (brojne studije), što takođe ide u prilog neprimerene brige o reproduktivnoj i razvojnoj toksičnosti PG.
![Page 23: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/23.jpg)
Rezultati eksperimenata na Rezultati eksperimenata na životinjama takođeživotinjama takođe nene potvr potvrđuju đuju reproduktivnu i razvojnu toksičnost reproduktivnu i razvojnu toksičnost PG.PG.
– Oralne doze (najviše testirane doze) :– NOAEL > 10 g/kg/d u miševa, – NOAEL >1.6 g/kg/d u pacova, – NOAEL > 1.55 g/kg/d u zamorca, – NOAEL > 1.23 g/kg/d u zečeva
Ne postoji značajna razlika o opštoj toksičnosti između ljudi i životinja (izuzev kod mačaka).
Toksičnost se ispoljava pri veoma visokim dozama:
LD50 8–46 g/kg u pacova, što odgovara >15 g/kg kod ljudi.
![Page 24: 050609 Propilen glikol](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051416/55cf9a94550346d033a26f67/html5/thumbnails/24.jpg)
Analitika PGAnalitika PG
Gasna hromatografija - metoda Gasna hromatografija - metoda izboraizbora
Hemijska metoda - (KHemijska metoda - (K22CrCr22OO77)) Enzimska metodaEnzimska metoda